中外GMP的主要差異和對策-DH

1、中外中外GMP的主要差距及對策的主要差距及對策江蘇江蘇 無錫無錫 鄧海根鄧海根郵編郵編 214062 E-mail: 內(nèi)內(nèi) 容容1、我國制藥行業(yè)、我國制藥行業(yè)GMP近近10年的回顧年的回顧 - 與國際與國際GMP的主要差異的主要差異 - 滯后滯后GMP標準帶來的標準帶來的遺憾遺憾2、我國、我國GMP的方向及與接軌的思考的方向及與接軌的思考 - 與國際接軌的難點與國際接軌的難點 - GMP標準的修訂方向標準的修訂方向 我國我國GMP與國際間的差距與國際間的差距上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國規(guī)范規(guī)范在管理的各個方面，在管理的各個方面，GMP要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見

2、要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見中外中外GMP篇幅比較（中文字數(shù)）篇幅比較（中文字數(shù)）分類分類通則通則無菌藥品無菌藥品小計小計WHO GMP2.6 1萬萬3.6萬萬EU GMP 2 1萬萬3萬萬FDA CGMP 2 7萬萬9萬萬中國中國GMP0.760.15萬萬1萬萬FDA 無菌藥品無菌藥品GMP指南指南行業(yè)指南行業(yè)指南無菌制造工藝生產(chǎn)無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品的無菌藥品的CGMP5萬字萬字行業(yè)指南行業(yè)指南人用藥廠及獸藥廠上報人用藥廠及獸藥廠上報滅菌工藝驗證指南滅菌工藝驗證指南2萬字萬字歐、美無菌藥品歐、美無菌藥品GMPnCGMP 無菌藥品無菌藥品n7萬字（萬字（5萬萬+2萬）萬）n歐盟無菌

3、藥品歐盟無菌藥品n 1萬字萬字n中國無菌藥品中國無菌藥品n0.15萬字萬字n我國缺乏配套文件我國缺乏配套文件n規(guī)范沒有明確要求，規(guī)范沒有明確要求，肯定會導(dǎo)致藥品生產(chǎn)肯定會導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的不到位企業(yè)管理的不到位歐盟無菌藥品歐盟無菌藥品GMP附錄附錄潔凈區(qū)級別分類對照表潔凈區(qū)級別分類對照表WHO（GMP）美國美國（209E）美國美國（習慣分類）（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DWHO GMP 2002 標準標準新標準分為動態(tài)及靜態(tài)，差一個級別，指標查新

4、標準分為動態(tài)及靜態(tài)，差一個級別，指標查WHO 技術(shù)報告技術(shù)報告902，2002A級沒有要求連續(xù)微粒測試級沒有要求連續(xù)微粒測試級別級別靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定級別級別b空氣樣空氣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時小時c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A33

5、33B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度沉降碟的暴露時間，一般沉降碟的暴露時間，一般4小時，我國為小時，我國為0.5小時，偏短小時，偏短 潔潔 凈凈 級級 別別塵粒數(shù)塵粒數(shù) / 立方米立方米微生物最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù) 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 時時 )100 級級3 50005110 000 級級350 0002 0001003100 000 級級3 500 00020 00050010300 000 級級10 500 00060 000100015我國百級標準采用了國際標準中我國

6、百級標準采用了國際標準中B B級（亂流百級）的限度標準級（亂流百級）的限度標準標準沒有闡明對氣流組織的要求標準沒有闡明對氣流組織的要求規(guī)范規(guī)范-98 滯后的說明滯后的說明98標準不如標準不如92年年GMP要求明確，要求明確，1998年修訂時，年修訂時， 層流、風速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高層流、風速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風險作業(yè)的要求變得不很明確風險作業(yè)的要求變得不很明確層流標準采用了國際上層流標準采用了國際上B級的限度：我國級的限度：我國98版將國版將國際上際上B級的動態(tài)指標，級的動態(tài)指標， 作為靜態(tài)百級的標準，不作為靜態(tài)百級的標準，不考核動態(tài)測試結(jié)果，與考核動態(tài)測試結(jié)果，與

7、WHO GMP相差很大相差很大不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低 對小容量注射劑，不要求層流保護對小容量注射劑，不要求層流保護不要求浮游菌測試，不要求分離鑒別不要求浮游菌測試，不要求分離鑒別沉降碟沉降碟0.5小時，遠低于國際標準小時，遠低于國際標準滯后滯后GMP標準帶來的標準帶來的遺憾遺憾滯后的標準帶來三大滯后的標準帶來三大遺憾：遺憾：n無菌（尤其是無菌制造工藝）藥品安全的風險無菌（尤其是無菌制造工藝）藥品安全的風險n資源的浪費：總體上過大、過復(fù)雜的更衣系統(tǒng)資源的浪費：總體上過大、過復(fù)雜的更衣系統(tǒng)n委托加工難出國門委托加工難出國門n業(yè)內(nèi)大公司的老總

8、甚至抱怨，滯后的標準不可能改善我們業(yè)內(nèi)大公司的老總甚至抱怨，滯后的標準不可能改善我們大而不強的局面，我們的花了大量投資，卻沒有得到與國大而不強的局面，我們的花了大量投資，卻沒有得到與國際接軌的水平和際接軌的水平和GMP優(yōu)勢的回報。優(yōu)勢的回報。n業(yè)內(nèi)人士認為：低標準在一定程度上為新一輪的低水平重業(yè)內(nèi)人士認為：低標準在一定程度上為新一輪的低水平重復(fù)建設(shè)開了綠燈復(fù)建設(shè)開了綠燈n當然，這些提法并不全面，因為當然，這些提法并不全面，因為GMP改造中，諸多社會力改造中，諸多社會力量投資制藥行業(yè)，他們期望的是利潤，卻忽視了對量投資制藥行業(yè)，他們期望的是利潤，卻忽視了對GMP要要求的關(guān)注和研究。求的關(guān)注和研究

9、。齊二藥管理環(huán)節(jié)的啟示齊二藥管理環(huán)節(jié)的啟示n齊二藥，輔料鑒別？齊二藥，輔料鑒別？n檢驗環(huán)節(jié)失控，檢驗人員違檢驗環(huán)節(jié)失控，檢驗人員違反反GMP有關(guān)規(guī)定有關(guān)規(guī)定n將將“二甘醇二甘醇”判為判為“丙二醇丙二醇”投料生產(chǎn)；投料生產(chǎn)；n涉及品種：亮菌甲素注射液，涉及品種：亮菌甲素注射液，小兒對乙酰氨基酚灌腸液、小兒對乙酰氨基酚灌腸液、葛根素注射液、鹽酸萘福泮葛根素注射液、鹽酸萘福泮注射液、倍他米松磷酸鈉注注射液、倍他米松磷酸鈉注射液射液n二甘醇在病人體內(nèi)氧化成草二甘醇在病人體內(nèi)氧化成草酸，導(dǎo)致腎功能急性衰竭酸，導(dǎo)致腎功能急性衰竭n美國美國68年前，發(fā)生類似事件年前，發(fā)生類似事件齊二藥法人代表向東齊二藥法人

10、代表向東后果及社會影響后果及社會影響n對齊二藥影響對齊二藥影響-市場丟失、公司跨臺市場丟失、公司跨臺n5個品種、個品種、12批產(chǎn)品被認定為假藥批產(chǎn)品被認定為假藥n品種包括：品種包括：n亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液n小兒對乙酰氨基酚灌腸液小兒對乙酰氨基酚灌腸液n葛根素注射液葛根素注射液n鹽酸萘福泮注射液鹽酸萘福泮注射液n倍他米松磷酸鈉注射液（舒其松）。倍他米松磷酸鈉注射液（舒其松）。n死亡人數(shù)及受傷害的人數(shù)很難統(tǒng)計正確死亡人數(shù)及受傷害的人數(shù)很難統(tǒng)計正確n處理情況還沒有正式公布處理情況還沒有正式公布The FDA, BUSINESS, AND ONE HUNDRED YEARS OF REGULA

11、TIONn1937年，美國田納西州出年，美國田納西州出售磺胺醑劑售磺胺醑劑240加侖，生產(chǎn)加侖，生產(chǎn)公司為公司為Massengilln采用二甘醇（采用二甘醇（diethylene glycol）作為溶劑，二甘醇）作為溶劑，二甘醇稍有甜味，當時出發(fā)點是稍有甜味，當時出發(fā)點是改善口味，擴大市場改善口味，擴大市場n1937-09-04起，發(fā)現(xiàn)腎功能起，發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病例衰竭的病例358名，名，11月底月底死亡人數(shù)達死亡人數(shù)達107人，大部為人，大部為兒童。兒童。nFDA全國有全國有239調(diào)查員，調(diào)查員，4周內(nèi)召回了市場投放數(shù)的周內(nèi)召回了市場投放數(shù)的90%n保護公眾健康保護公眾健康-美國食品藥美國食

12、品藥品百后監(jiān)管歷程品百后監(jiān)管歷程n1938年年6月月1日，美國總統(tǒng)羅日，美國總統(tǒng)羅斯福簽署斯福簽署食品、藥品和化食品、藥品和化妝品法妝品法（Food, Drug and Cosmetic Act），增加了），增加了“任何藥品上市以前，必須任何藥品上市以前，必須證明其安全性證明其安全性”的條款。的條款。n歐美要求歐美要求：鑒別項目必做：鑒別項目必做安徽華源安徽華源- “欣弗事件欣弗事件”n2006.08.05下午下午4點鐘，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中點鐘，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告，目前共收到使用安徽華源克林霉素磷酸酯葡心報告，目前共收到使用安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報告數(shù)

13、萄糖注射液不良事件報告數(shù)81例，涉及例，涉及10個省份。其個省份。其中三例死亡病例報告。中三例死亡病例報告。n這個品種不耐熱，遇熱降解很厲害，國外只有凍干粉這個品種不耐熱，遇熱降解很厲害，國外只有凍干粉針劑，沒有大輸液和水針。國內(nèi)企業(yè)針劑，沒有大輸液和水針。國內(nèi)企業(yè)100度度10分鐘。分鐘。而且，這個品種本身的毒副作用大，不良反應(yīng)多，國而且，這個品種本身的毒副作用大，不良反應(yīng)多，國外只能作為二線用藥，國內(nèi)大城市的大醫(yī)院也早已不外只能作為二線用藥，國內(nèi)大城市的大醫(yī)院也早已不用這個品種。用這個品種。 n國家食品藥品監(jiān)督管理局派出專家組赴安徽等地進行國家食品藥品監(jiān)督管理局派出專家組赴安徽等地進行指導(dǎo)

14、有關(guān)處置工作。指導(dǎo)有關(guān)處置工作。印度印度Claris 見聞見聞n有有25個州，和中國相似，每個州有藥品管理部門個州，和中國相似，每個州有藥品管理部門n2萬多藥廠，大多為中小企業(yè)，不乏植物藥企業(yè)萬多藥廠，大多為中小企業(yè)，不乏植物藥企業(yè) n與我國相似，實行中央及地方二級管理與我國相似，實行中央及地方二級管理nGMP強制執(zhí)行，沒有通過本國強制執(zhí)行，沒有通過本國GMP的藥品不得進入市的藥品不得進入市場；場；WHO將成為強制執(zhí)行的目標，還在討論將成為強制執(zhí)行的目標，還在討論nGMP同時管理原料藥及制劑廠，有本國的同時管理原料藥及制劑廠，有本國的GMP，潔凈，潔凈區(qū)劃分為區(qū)劃分為4級，和級，和WHO完全一

15、致。完全一致。nGMP認證采用靈活方法，高檔次的按認證采用靈活方法，高檔次的按WHO標準標準n在藥品主管機構(gòu)中，設(shè)在藥品主管機構(gòu)中，設(shè)WHO GMP辦公室，有外國專辦公室，有外國專家，按家，按WHO GMP要求檢查，通過后，發(fā)要求檢查，通過后，發(fā)WHO的的GMP證書證書與國際接軌的思路與國際接軌的思路汲取歐、美及汲取歐、美及WHO的科學管理思想的科學管理思想采用歐洲采用歐洲GMP的模式的模式執(zhí)行執(zhí)行WHO的標準（逐步）的標準（逐步）學習國際規(guī)則，創(chuàng)造條件，加盟學習國際規(guī)則，創(chuàng)造條件，加盟PIC/S從修訂從修訂GMP標準開始，逐步實現(xiàn)接軌標準開始，逐步實現(xiàn)接軌SFDA通過修訂通過修訂GMP，必將更好引導(dǎo)，必將更好引導(dǎo)GMP潮流，為我國制藥業(yè)潮流，為我國制藥業(yè)的國際化創(chuàng)造條件。的國際化創(chuàng)造條件。中中 文文英英 文文備備 注注等同采用等同采用IDT=Ident