殘留溶劑測定法藥典

1、殘留溶劑測定法藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。藥品中常見的殘留溶劑及限度見附表1，除另有規(guī)定外，第一，第二，第三類溶劑的殘留限度應(yīng)符合附表1中的規(guī)定；對其他溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點，制定相應(yīng)的限度，使其符合產(chǎn)品規(guī)范，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或其他基本的質(zhì)量要求。本法照氣相色譜法（通則0521）測定。色譜柱1，毛細管柱除另有規(guī)定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互換使用。（1）非極性色譜柱 固定液為100%的二甲基聚硅氧烷的毛細管柱。（2）極性色譜柱 固定液為聚乙二醇（PEG-20M）的毛細管柱。（3）中極性色譜

2、柱 固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛細管柱等。（4）弱極性色譜 柱固定液為（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛細管柱等。2,填充柱以直徑為0.180.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他適宜的填料作為固定相。系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數(shù)一般不低于5000,；填充柱的理論板數(shù)一般不低于1000。

3、（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。（3）以內(nèi)標(biāo)法測定時，對作品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)不大于5%；若以外標(biāo)法測定，所得待測物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%。供試品溶液的制備1，頂空進樣除另有規(guī)定外，精密稱取供試品0.11g;通常以水為溶劑；對于非水溶性藥物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或其他適宜溶劑；根據(jù)供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應(yīng)不干擾待測溶劑的測定。根據(jù)各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應(yīng)滿足系統(tǒng)定量測定的需要。2，溶液直接進樣精密稱取供試品適量，用水或合適的有機溶劑使溶解

4、；根據(jù)各品種項下殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液，其濃度應(yīng)滿足系統(tǒng)定量測定的需要。對照品溶液的制備精密稱取各品種項下規(guī)定檢查的有機溶劑適量，采用與制備供試品溶液相同的方法和溶劑制備對照品溶液；如用水作溶劑，應(yīng)先將待測有機溶劑溶解在50%二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀釋。若為限度檢查，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性，應(yīng)根據(jù)供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液色譜峰面積不宜超過供試品溶液中對應(yīng)的殘留溶劑色譜峰面積的2倍。必要時，應(yīng)重新調(diào)整供試品溶液或?qū)φ掌啡芤旱臐舛取y定法第一法（毛細管柱頂空進樣等

5、溫法）當(dāng)需要檢查有機溶劑的數(shù)量不多，且極性差異較小時，可采用此法。色譜條件 柱溫一般為40100；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.02.0ml;以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為7085，頂空瓶平衡時間為3060分鐘；進樣口溫度為200；如采用火焰離子化檢測器（FID），溫度為250。測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。對色譜圖中未知有機溶劑的鑒別，可參考附表2進行初篩。第二法（毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法）當(dāng)需要檢查的有機溶劑數(shù)量較多，且極性差異較大時，可采用此法。色譜條件 柱溫一般在40維持8分鐘，再以每分鐘8的升溫速率升至120，維持10分鐘；以氮氣

6、為載氣，流速為每分鐘2.0ml;以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為7085，頂空平衡時間為3060分鐘；進樣口溫度為200；如采用FID檢測器，進樣口溫度為250。 具體到某個品種的殘留溶劑檢查時，可根據(jù)該品種項下殘留溶劑的組成調(diào)整升溫程序。 測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣不少于2次，測定待測峰的峰面積。 對色譜圖中未知有機溶劑的鑒別，可參考附表3進行初篩。第三法（溶液直接進樣法）可采用填充柱，亦可采用適宜極性的毛細管柱。測定法 取對照品溶液和供試品溶液，分別連續(xù)進樣23次，測定待測峰的峰面積。計算法 （1）限度檢查 除另有規(guī)定外，按各品種項下規(guī)定的供試品溶液濃度測定。以內(nèi)標(biāo)法測定時

7、，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比不得大于對作品溶液的相應(yīng)比值。以外標(biāo)法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大于對作品溶液的相應(yīng)峰面積。 （2）定量測定 按內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法計算各殘留溶劑的量?！靖阶ⅰ浚?）除另有規(guī)定外，頂空條件的選擇： 應(yīng)根據(jù)供試品中殘留溶劑的沸點選擇頂空平衡溫度。對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應(yīng)兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產(chǎn)生的揮發(fā)性熱分解產(chǎn)物對測定的干擾。頂空平衡時間一般為3045分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導(dǎo)致定量準(zhǔn)確性的降低。

8、對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。（2）定量方法的驗證 當(dāng)采用頂空進樣時，供試品與對照品處于不完全相同的基質(zhì)中，故應(yīng)考慮氣液平衡過程中的基質(zhì)效應(yīng)（供試品溶液與對照品溶液組成差異對頂空氣-液平衡的影響）。由于標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除供試品溶液基質(zhì)與對照品溶液基質(zhì)不同所致的基質(zhì)效應(yīng)的影響，故通常采用標(biāo)準(zhǔn)加入法驗證定量方法的準(zhǔn)確性；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法與其他定量方法的結(jié)果不一致時，應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)加入法的結(jié)果為準(zhǔn)。（3）干擾峰的排除 供試品中的未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物對殘留溶劑的測定產(chǎn)生干擾。干擾作用包括在測定的色譜系統(tǒng)中未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物與待測物的保留值相同(共出峰)；或熱降解產(chǎn)物與待測物的結(jié)構(gòu)相

9、同（如甲氧基熱裂解產(chǎn)生甲醇）。當(dāng)測定的殘留溶劑超出限度，但未能確定供試品中是否有未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物對測定有干擾作用時，應(yīng)通過試驗排除干擾作用的存在。對第一類干擾作用，通常采用在另一種極性不同的色譜柱系統(tǒng)中對系統(tǒng)供試品再進行測定，比較不同色譜系統(tǒng)中測定結(jié)果的方法。如兩者結(jié)果一致，則可以排除測定中有共出峰的干擾；如兩者結(jié)果不一致，則表明測定中有共出峰的干擾。對第二類干擾作用，通常要通過測定已知不含該溶劑的對照樣品來加以判斷。（4）含氮堿性化合物的測定 普通氣相色譜儀中的不銹鋼管路，進樣器的襯管等對有機胺等含氮堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出靈敏度降低，應(yīng)采用惰性的硅鋼材料或鎳鋼材料

10、管路；采用溶液直接進樣法測定時，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免待測物與酸反應(yīng)后不易氣化。通常采用弱極性的色譜柱或其填料預(yù)先經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮堿性化合物，如果采用胺分析專用柱進行分析，效果更好。對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等，可采用其他方法如離子色譜法等測定。（5）檢測器的選擇 對鹵素元素的殘留溶劑如三氯甲烷等，采用電子捕獲檢測器（ECD），易得到高的靈敏度。（6）由于不同的實驗室在測定同一供試品時可能采用了不同的實驗方法，當(dāng)測定結(jié)果處于合格與不合格邊緣時，以采用內(nèi)標(biāo)法或標(biāo)準(zhǔn)加入法為準(zhǔn)。（7）頂空平衡溫度一般應(yīng)低于溶解供試品所用溶劑的沸點10以下，能滿足檢測靈敏度即可；對于沸點過高的溶劑，如甲酰胺，2-甲氧基乙醇，2-乙氧基乙醇，乙二醇，N-甲基吡咯烷酮等，用頂空進