《免疫檢查點抑制劑風濕性毒副反應診治建議》（2019）要點匯總

1、免疫檢查點抑制劑風濕性毒副反應診治建議（2019）要點     免疫檢查點抑制劑（ICIs）為近年來腫瘤治療的亮點之一，通過阻斷對T細胞的負性共刺激作用，可誘導T細胞的活化，從而增強其抗腫瘤作用，并改善了一些腫瘤患者的生存狀況。目前研究已發(fā)現(xiàn)有多種免疫檢查點抑制劑作用通路，但已在臨床中應用的ICIs其主要作用的通路為程序性細胞凋亡蛋白-1 （PD-1）通路，主要包括PD-1抑制劑和PD-1配體1（PD-L1）抑制劑，以及抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4 （CTLA-4）通路（CTLA-4抑制劑）。然而，從另一個角度來看，這類 治療可以影響人體正常組織的免疫耐受，從而

2、導致免疫相 關的副反應（irAEs）。目前的研究發(fā)現(xiàn)，irAEs幾乎可影響到人體的各個器官，而關于irAEs的研究也吸引了除了腫瘤科醫(yī)生之外的其他各?？漆t(yī)生。對于大部分風濕性疾病而言，其主要的發(fā)病機制為免疫系統(tǒng)的異常激活導致自身抗體的產(chǎn)生或機體炎癥反應的增強。從目前各方面的研究結果來看，風濕方面的irAEs主要可分為兩大類，第一類為患者使用ICIs之后出現(xiàn)新發(fā)的骨關節(jié)肌肉癥狀或者結締組織病，第二類則為已有風濕性疾病或結締組織病的患者在使用ICIs之后出現(xiàn)原有疾病的再發(fā)或加重。研究發(fā)現(xiàn)風濕方面irAEs最常見的癥狀仍是關節(jié)痛和肌痛，由于這些癥狀有時相對較輕，在臨床工作或研究中有可能會被忽視，因此

3、需要提醒臨床醫(yī)生們重視風濕方面的irAEs。1  PMR/巨細胞動脈炎（GCA）對于使用ICIs后所導致的PMR，目前文獻報道從使用ICIs到發(fā)病的時間為10d-1年不等，其臨床及影像學表現(xiàn)與傳統(tǒng)的風濕性多肌痛相同，但不同的是這部分患者的炎癥指標可能是正常的，且有部分患者對小劑量激素的反應不佳。少數(shù)患者在使用ICIs之后還有可能出現(xiàn)GCA，臨床癥狀包括頭痛、顳動脈觸痛、下頜間歇性跛行、視力下降等，其病理表現(xiàn)與傳統(tǒng)的GCA所示一致。2  炎性關節(jié)炎（IA）IA也是腫瘤患者應用ICIs之后常出現(xiàn)的風濕方面irAEs之一，在多項研究中均有報道，從應用ICIs到

4、出現(xiàn)IA 的時間為2個月24個月不等，其嚴重程度也不一致，輕者應用非甾類抗炎藥（NSAIDs）或小劑量激素后即能得到緩解，重者則有可能需要應用腫瘤壞死因子（TNF）抑制物或者白介素-6（IL-6）受體抗體。3  炎性肌?。↖M）與炎性關節(jié)炎相比，ICIs引起的IM少見。這類情況通常發(fā)生于使用ICIs的前兩個月，常急性起病。患者臨床常表現(xiàn)為肌痛、肌無力，并可有肌酶的升高，部分嚴重患者可出現(xiàn)橫紋肌溶解、呼吸肌受累或心肌受累，并有可能危及生命。對于使用ICIs的患者，在臨床隨訪過程中即使無肌痛、肌無力等癥狀，也應注意監(jiān)測肌酶水平變化。4  其他結締組織病腫瘤患者應用ICIs之后新

5、發(fā)其他結締組織病的報道相對少見。5  基礎風濕病的復發(fā)或加重鑒于在很多ICIs的臨床研究中常不納入既往有風濕病的患者，因此對于既往已有風濕病的患者，在使用ICIs之后出現(xiàn)疾病復發(fā)或加重的相關數(shù)據(jù)并不多。對于既往有風濕性疾病的患者，在使用ICIs之后，需密切監(jiān)測基礎風濕病的活動情況，以警惕病情復發(fā)或加重的可能。此外，在患者出現(xiàn)免疫相關的副反應之后，需進行鑒別診斷，以確定是風濕病的復發(fā)，還是出現(xiàn)了新發(fā)的irAEs。6  免疫檢查點抑制劑相關風濕方面副反應的處理對于風濕科醫(yī)生來說，在處理ICIs風濕方面副反應時，首先應與腫瘤科醫(yī)師團隊合作，以決定ICIs的治療是否可繼續(xù)進行。考慮

6、到目前研究提示對于出現(xiàn)風濕方面ICIs的患者腫瘤方面的治療預后相對要好，因此從整體原則來看，若腫瘤方面治療有效，應盡量繼續(xù)ICIs治療。若出現(xiàn)嚴重副反應，必要時需暫停或永久停用ICIs。對于IA的患者，若癥狀輕微，可先考慮應用NSAIDs治療，若NSAIDs藥物無效，則可考慮予小劑量糖皮質激素（相當于潑尼松每天10mg20mg口服）；若出現(xiàn)中等程度的關節(jié)炎，則可考慮應用潑尼松20mg每天口服，并可考慮聯(lián)合應用改善病情抗風濕藥物（DMARDs）治療；對于嚴重患者，必要時激素劑量可進一步加大，若患者對激素依賴可考慮應用生物制劑例如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的治療。對于ICIs相關的肌肉問題，若患

7、者僅表現(xiàn)為肌痛，則可繼續(xù)免疫檢查點抑制劑治療，并密切監(jiān)測肌酶水平，疼痛方面可予對癥治療。對于出現(xiàn)肌酶輕至中度升高，但臨床并無明顯肌痛、肌無力癥狀的患者，通常在停用免疫治療后患者肌酶水平會逐漸下降。而對于出現(xiàn)中至重度肌炎的患者，則需進一步完善肌電圖、肌肉核磁等檢查，必要時行肌肉活檢，同時建議篩查肌炎相關抗體，以排除常規(guī)的炎性肌病。治療方面，建議加用糖皮質激素治療，根據(jù)患者肌肉受累嚴重程度，糖皮質激素的初始劑量可考慮為潑尼松0.5mg/kg/d1.0 mg/kg/d；而對于出現(xiàn)心肌受累或其他可能危及生命的嚴重狀況患者，必要時可考慮應用糖皮質激素沖擊治療，并可嘗試聯(lián)合應用人免疫球蛋白治療。最后，對于既往已有風濕病的患者，在使用