承德石油高?；ぎ厴I(yè)論文

1、承德石油高等專科學(xué)校畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)說 明 書設(shè)計(jì)題目：,-二氟丙酰胺類化合物的合 成與研究 班 級： 生化0701 學(xué)生姓名： 胡志遠(yuǎn) 指導(dǎo)教師： 謝 輝 完成日期：2010年 6 月 8 日畢 業(yè) 設(shè) 計(jì) 評 閱指 導(dǎo) 教 師 評 語成績： 指導(dǎo)教師：2010年 月 日評 閱 人 評 語評閱人2010年 月 日畢 業(yè) 答 辯 成 績畢 業(yè) 答 辯 評 語成績 答辯組組長 2010年 月 日畢業(yè)設(shè)計(jì)總評成績系主任：2010年 月 日 畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 誠信責(zé)任書本人鄭重聲明：本人所呈交的畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)），是在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行研究所完成。畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）中凡引用他人已經(jīng)發(fā)表或未發(fā)表的成果、數(shù)

2、據(jù)、觀點(diǎn)等，均已明確注明出處。特此聲明。論文（設(shè)計(jì)）作者簽名：胡志遠(yuǎn)日期：2101年6月8號(hào)目錄摘要Abstract第一章 緒論1.1、引言1.2、含氟化合物的特性、電子效應(yīng)、類氫模擬效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、脂溶性滲透效應(yīng)1.3、含氟化合物的分類1.4、含氟化合物的合成1.5、國內(nèi)外研究狀況第二章 實(shí)驗(yàn)部分2.1、實(shí)驗(yàn)主要儀器和試劑、主要儀器、主要原料2.13、常規(guī)試劑2.2、主要合成路線的選擇2.3、合成工藝的研究、4-（氯甲基）-吡啶鹽酸鹽（B）的合成、2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成、2,2-二氟-3-(

3、4-吡啶)-乙酸乙酯(C)的合成、2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺(D)的合成2.4、實(shí)驗(yàn)操作、2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)的合成、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-丙酰胺(D)的合成第三章 結(jié)果與討論3.1、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)3.2、實(shí)驗(yàn)總結(jié)參考文獻(xiàn)附錄致謝摘要通過大量文獻(xiàn)的查閱與分析、合成路線的設(shè)計(jì)與優(yōu)化和最終合成路線的確定，本文以4-吡啶甲醛為起始原料，與BrCF2COOEt(一溴二氟乙酸乙酯)在活性鋅粉作用下進(jìn)行Reformatsky反應(yīng)，再與四溴

4、化碳在PPh3(三苯基膦)的作用下進(jìn)行溴代，然后在Pd/C(鈀碳)作用下脫溴,最后用氨氣進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)，獲取最終產(chǎn)物2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺。此外，我們曾以4-吡啶甲醇為原料在SOCl2(氯化亞砜)的作用進(jìn)行氯代反應(yīng)，再與CHF2COOEt(二氟乙酸乙酯)在氫化鈉或LDA(二異丙基氨基鋰)的作用下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，最后用氨氣進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)獲取所需最終產(chǎn)物，但由于在烷基化反應(yīng)中生成的雜質(zhì)較多、而產(chǎn)品收率較低，所以我們未采用此合成路線。另外，在實(shí)驗(yàn)過程中，我們對每一步反應(yīng)都進(jìn)行了條件摸索和條件優(yōu)化,并且使用TLC、LC-MS、HPLC、HNMR等手段對反應(yīng)進(jìn)行了跟蹤和反應(yīng)產(chǎn)物的表征。

5、關(guān)鍵詞：Reformatsky反應(yīng) 2,2-二氟-3-羥基酯類化合物 2,2-二氟丙酰胺類化合物一溴二氟乙酸乙酯AbstractThrough massive literature search and analysis, synthesis route design and optimized and finally process of synthesis determination,This article take 4-pyridylaldehyde as the outset raw material,carries on Reformatsky by（BrCF2COOEt）ethy

6、l bromodifluorocetate in under the active zinc powder function to respond, again carries on the substitution with the carbon tetrabromide（CBr4）in under the triphenyl phosphine（PPh3）function, then in under the Pd/C function the debrominate, finally ammonia transesterification reaction of amine,obtain

7、s the end product 2，2-difluorine - 3- (4- pyridine) propionamide. In addition, we once take pyridin-4-ylmethanol as the raw material, carries on the chlorination in under the protochloride sulphone function, again with ethyl difluorocetate（CHF2COOEt，DFAE）in the presence of sodium hydride（NaH）, or th

8、e role oflithium diisopropylamide（LDA）under alkylation reactions, finally ammonia transesterification reaction of amine receive the end product.However, due to the alkylation reactions generated more impurities, and the reaction product yield is very low. Therefore, we did not use this synthetic rou

9、te. In addition to experimental process, We each step of the reaction conditions optimized for exploration and the use of TLC, HPLC, LC-MS, HNMR means of reaction every step of tracking and characterization of the reaction products. Key words: Reformatsky reaction 2,2-difluoro-3-hydroxyesters 2,2-di

10、fluoro-3-(pyridin-4-yl)propanamide derivatives ethyl bromodifluoroacetate一緒論1.1、引言由于氟元素其獨(dú)特的物理、生化性質(zhì)以及選擇性氟取代物對化合物性質(zhì)和生物活性1的改變，含氟化合物的合成引起了國內(nèi)外化學(xué)科研人員和醫(yī)藥工作者2-5的廣泛關(guān)注，特別是特定結(jié)構(gòu)的含氟化合物的合成開始成為化工界熱門研究領(lǐng)域。近十年來，含氟化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化學(xué)6,7、材料化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)8等各個(gè)不同的科學(xué)領(lǐng)域，如：抗癌藥9、酶抑制劑10-13、橡膠、染料、香料成分14、植物生長調(diào)節(jié)劑15-16等，尤其在醫(yī)藥化學(xué)方面，由于含氟化合物所具有的強(qiáng)穩(wěn)

11、定性、生理活性、脂溶性和疏水性，可以調(diào)節(jié)電子、親脂性等參數(shù)，許多含氟藥物在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，對藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生重大的影響。在制藥領(lǐng)域，各種醫(yī)藥化合物在合成過程中都需要利用含氟有機(jī)中間體17，因此，含氟化合物變得越來越重要，研發(fā)活動(dòng)日益活躍，地位也越來越重要。1.2、含氟化合物的特性氟原子電負(fù)性為410,在已知元素中最大;范德華半徑(1.35Å)較小,與氫原子(1.20Å)接近,這2種特性決定了含氟化合物獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)。在芳香族化合物中引入氟原子后,不僅可顯著改變化合物的物理、化學(xué)性質(zhì),而且還會(huì)使芳香族化合物產(chǎn)生許多新的、

12、特殊的功能18-19。1.2.1、電子效應(yīng)氟原子電負(fù)性最大,具有強(qiáng)烈的吸電子性,當(dāng)有機(jī)化合物中引入氟原子后,化合物分子內(nèi)部的電子云密度分布和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性都會(huì)發(fā)生很大的變化。在芳香族化合物環(huán)上引入氟,一方面氟原子的吸電子性使芳環(huán)上電子向氟原子轉(zhuǎn)移,芳環(huán)電子云變成缺電子狀態(tài);另一方面氟原子p軌道上的孤對電子與芳環(huán)電子云形成共扼大鍵,使氟原子上的電子向芳環(huán)上轉(zhuǎn)移,這兩方面相互抵消的效應(yīng)使單氟原子取代的芳香族化合物的電子效應(yīng)不太顯著(間位除外)。芳環(huán)上的氟原子與其他鹵素原子類似,對芳環(huán)的親電取代活性有微弱地鈍化作用,其取代定位規(guī)律表現(xiàn)為鄰位和對位定位效應(yīng),但以對位取代為主,其相應(yīng)反應(yīng)速度也高于其他

13、鹵素原子。若芳環(huán)上的氟原子取代數(shù)增加,其親電取代的空間位阻相應(yīng)的也會(huì)增加,因而常常發(fā)生親核反應(yīng)失去某些氟原子。芳環(huán)上的三氟甲基基團(tuán)(-CF3)有強(qiáng)烈的吸電子作用,使芳環(huán)鈍化,親電取代活性降低,芳環(huán)上的三氟甲基的取代定位規(guī)律表現(xiàn)為很強(qiáng)的間位效應(yīng)。1.2.2、類氫模擬效應(yīng)氟原子的半徑與氫原子接近,用氟原子取代氫原子接入有機(jī)化合物不會(huì)產(chǎn)生大的空間結(jié)構(gòu)變化。對于芳香族有機(jī)化合物,由于芳環(huán)中電子云的相互作用,氟原子的半徑甚至更小。對許多鹵素取代芳香族化合物而言,氟取代后沸點(diǎn)和熔點(diǎn)變化最小,這也可以說明氟原子取代氫以后對芳香族化合物的空間結(jié)構(gòu)的影響最小。當(dāng)生物體攝入含氟的底物時(shí),由于氟取代后底物分子的結(jié)構(gòu)

14、變化較小,生物體對其難以識(shí)別,而誤以為氫化合物攝入組織參與代謝過程,含氟化合物的這種作用稱為類氫模擬效應(yīng)。1.2.3、阻礙效應(yīng)氟原子與碳原子形成的C-F 鍵的鍵能達(dá)485kJ /mol,比C-H的鍵能410kJ /mol大75kJ /mol,因此C-F鍵的穩(wěn)定性非常高。當(dāng)含有氟原子的底物分子被生物體吸收后,由于C-F鍵非常穩(wěn)定,生物體自身很難將其分解、降解,這樣就使生物體的代謝過程受到了阻隔,病菌、害蟲、雜草等有害生物的生長速度減慢,最終導(dǎo)致吸食含氟化合物的有害生物體死亡。1.2.4、脂溶性滲透效應(yīng)芳香族含氟化合物具有很高的脂溶性,對生物體的多種相態(tài)、細(xì)胞膜、細(xì)胞壁和細(xì)胞組織等具有很高的滲透性

15、能。含氟化合物的這種強(qiáng)脂溶滲透效應(yīng),應(yīng)該與氟取代基的疏水親油性質(zhì)有關(guān)。單氟原子取代基表現(xiàn)為弱的疏水性,而碳原子上有2個(gè)氟原子取代時(shí),由于加合作用,則呈現(xiàn)出強(qiáng)的疏水性,其作用機(jī)制與通常的親油性有本質(zhì)的差別。這是由于結(jié)合狀態(tài)的氟原子外層電子云構(gòu)成是元素中最緊密的,難以影響外界場,以一種超然態(tài)形式存在18,對其他分子的接近引起的誘導(dǎo)效應(yīng)也最小。不管同種分子還是異種分子相互接近,都難產(chǎn)生引力作用,其主要的物理性質(zhì)表現(xiàn)為由排斥力作用所引發(fā)的離散效應(yīng),即揮發(fā)性、擴(kuò)散性、相溶性及表面活性等。含氟化合物的這種對外界場超然的特性還表現(xiàn)于難以吸收光能,摩爾折光率低等物理特性,且隨著氟原子取代基數(shù)量的增加表現(xiàn)得更加

16、顯著19。由于其特殊的電子效應(yīng)、類氫模擬效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、脂溶滲透效應(yīng),芳香族含氟化合物被廣泛地應(yīng)用在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料等化工領(lǐng)域。在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域,含氟化合物特殊的生物模擬效應(yīng)、以脂溶性為主的滲透效應(yīng)、以及由穩(wěn)定的C-F鍵引起的阻隔效應(yīng),使得許多有機(jī)含氟化合物的生物活性高、抗藥性強(qiáng)、用量少,對害蟲、雜草和細(xì)菌等靶物非常有效,且具有廣譜效果,但對非靶物(如人、動(dòng)物等)的毒性小,對環(huán)境的污染小。在材料領(lǐng)域,由于C-F鍵的鍵能比較大,芳香族含氟聚合物材料有耐高溫、阻燃防火、耐氧化、抗老化等優(yōu)點(diǎn)。在染料上,由于碳氟鍵的鍵能大、鍵長短、折光率小、難以吸收光能等,使得含氟染料具有色澤鮮艷、耐日曬煙熏、抗老化

17、、不易褪色等特點(diǎn)。盡管芳香族含氟化合物的種類非常多,用途也非常廣泛,但含氟化合物的合成方法還是比較少,合成手段相對來說比較落后。近年來芳香族含氟化合物的合成方法的研究開發(fā)引起學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注20。1.3、含氟化合物的分類含氟化合物通常分為以下幾類：含氟烷烴。以氟利昂為代表。氟利昂主要是氟化的甲烷和乙烷，也可以含氯或溴。這類化合物多數(shù)為氣體或低沸點(diǎn)液體，不燃，化學(xué)穩(wěn)定，耐熱，低毒，主要用作制冷劑、噴霧劑等，最常用的是氟利昂-11(CFCl3)和氟利昂-12(CF2Cl2)。這類化合物也是重要的含氟化工原料或溶劑。如二氟氯甲烷用于合成四氟乙烯；1，1，2-三氟三氯乙烷用于合成三氟氯乙烯，也

18、是優(yōu)良的溶劑。含氟碘代烷如三氟碘甲烷等為重要的合成中間體。一些低分子含氟烷烴和含氟醚具有麻醉作用，并有不燃、低毒的優(yōu)點(diǎn)，可用作吸入麻醉劑，例如1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷(俗稱氟烷)已廣泛用于臨床。含氟烯烴。以四氟乙烯、偏氟乙烯和三氟氯乙烯等為代表。四氟乙烯為最主要的含氟單體，可以聚合成聚四氟乙烯，或與其他單體共聚合成多種含氟高分子。偏氟乙烯CF2CH2在空氣中的濃度在5.820.3之間時(shí)，遇火可爆炸，主要用于與其他單體共聚合制取含氟彈性體。三氟氯乙烯主要作為單體，用于合成均聚物或共聚物。含氟芳烴。苯分子中的氫可以通過間接方法部分或全部用氟取代。氟苯為含氟芳烴的代表。多氟苯或全氟苯易與

19、親核試劑發(fā)生取代反應(yīng)。含氟羧酸。含氟羧酸可以進(jìn)行一般羧酸的各種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，例如，還原為醛、伯醇，生成酰鹵、酸酐、酯、鹽、酰胺等。全氟羧酸為強(qiáng)有機(jī)酸，長鏈的全氟羧酸及其鹽類均為優(yōu)良的表面活性劑21。1.4、含氟化合物的合成有機(jī)化合物的氟化有以下幾種方法：選擇性氟化。用堿金屬的氟化物或銻、汞、銀的氟化物，可將鹵代烷或磺酸酯轉(zhuǎn)化為氟代烷，反應(yīng)一般在無水極性介質(zhì)中進(jìn)行；也可用五氯化銻等作催化劑，在無水氟化氫中進(jìn)行氟化。四氟化硫可作為將羥基、羰基和羧基分別轉(zhuǎn)化為一氟代烷基、二氟次甲基和三氟甲基的專一性試劑，必要時(shí)可添加氟化氫、三氟化硼等催化劑。全氟化。元素氟可將有機(jī)化合物中的多重鍵用氟飽和并將碳-氫鍵全部

20、轉(zhuǎn)化為碳-氟鍵。由于反應(yīng)大量放熱，常伴隨各種斷鍵和一些偶合、聚合反應(yīng)，產(chǎn)物極為復(fù)雜。高價(jià)金屬氟化物如三氟化鈷為較元素氟溫和的氟化劑，可從萘和四氫萘的混合物制取全氟萘烷。其他類似的氟化劑為二氟化銀、三氟化錳等。電化氟化。將有機(jī)化合物溶于無水氟化氫中，必要時(shí)添加少量導(dǎo)電體，于低壓下進(jìn)行電化反應(yīng) ，在陰極放出氫 ，化合物中的碳-氫鍵在陽極轉(zhuǎn)化為碳-氟鍵，多重鍵被氟飽和，并發(fā)生一些降解反應(yīng)22。1.5、國內(nèi)外研究狀況通過大量文獻(xiàn)的查閱與整理，我們發(fā)現(xiàn)我們所需合成的2,2-二氟酰胺類化合物在國內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道較少，對于合成2,2-二氟酰胺類化合物所需中間體2,2-二氟-3-羥基酯類化合物23,34-36、

21、2,2-二氟酯類化合物24的報(bào)道相對較多。Reformatisky反應(yīng)被McBeeet al.首次應(yīng)用于合成-二氟-羥基酯類化合物25；1984年，E.AnnHallinan和JosefFried應(yīng)用Reformatisky反應(yīng)合成2,2-二氟-3-羥基酯類化合物24，由于2,2-二氟-3-羥基酯類化合物的合成較難，他們選擇使用價(jià)格較貴的BrCF2COOEt23,24,33,34（常用較便宜的ClCF2COOEt代替33）和過量31的相應(yīng)醛或酮26在活性鋅粉29,30的催化下反應(yīng)，合成了一系列2,2-二氟-3-羥基酯類化合物（如圖一），收率非常好27,28。圖一另外，Oscar Jimenez

22、，Maria Pilar Bosch和Angel Guerrero等人在研究合成昆蟲體內(nèi)信息素代謝抑制劑24，35-38（，-二氟酯類化合物）時(shí)也曾使用BrCF2COOEt來合成2,2-二氟-3-羥基酯類化合物（5），然后用DBU（1，8-二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯）、CS2和MeI作用生成3-O-（S-甲基二硫碳酸鹽）-2,2-二氟-酯類化合物（6），最后用二苯基氧膦（Ph2P(O)H）、二丁基過氧化物（BuOOBu）、二氧雜環(huán)乙烷（dioxane）作用消除碳酸鹽得2,2-二氟酯類化合物，總收率可達(dá)62%-85%（合成路線如圖二）。圖二而MaSao Shiozaki、Hideki Miyaza

23、ki和Masami Arai等人在研究一種特殊的吡喃型葡萄糖34時(shí)，他們使用四溴化碳（CBr4）和三苯基膦（PPh3）在無水苯溶劑中將2,2-二氟-3-羥基酯類化合物的羥基溴代，得2,2-二氟-3-溴酯類化合物，收率可達(dá)75%-90%（合成路線如圖三）。圖三 第二章 實(shí)驗(yàn)部分2.1、實(shí)驗(yàn)主要儀器和試劑2.1.1、主要儀器：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(RE-52CS，上海振捷實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、旋片式真空泵（中國臨海市精工真空設(shè)備廠）、機(jī)械攪拌裝置（JL加熱器，建湖縣蘆溝電熱器廠，D-9型鋁城牌無級調(diào)速攪拌器）、焦熱式恒溫加熱磁力攪拌器（DF-101S，鄭州長城科工貿(mào)有限公司）、恒溫磁力攪拌器（85-2，河南省

24、予華儀器有限公司）、三用紫外分析儀（ZF-1型，江蘇海門市其林貝爾儀器制造有限公司）、超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）、液質(zhì)（LCMS-2010，SHIMADZU）、氣相色譜儀（SP-100，光分天普儀器有限公司）、高效液相色譜儀（LC-20AD，SHIMADZU）、核磁共振譜儀（GY-PNMR12-6，60MHZ，上海市國權(quán)路579號(hào)銀發(fā)樓）、柱層析硅膠（100-200目、300-400目，河南邯鄲市邯山區(qū)南方橡膠制品經(jīng)銷部）、分析天平（TP-044型，鄭州長城科工貿(mào)有限公司）、紅外烘干箱（HW-10型，北京興爭儀器設(shè)備廠）、玻璃儀器氣流烘干器（詩圣牌C型，鄭州杜PU儀器廠）、氮?dú)怃撈?/p>

25、（氨氣鋼瓶）等。2.1.2、主要原料：如表一。藥品名稱化學(xué)式分子量純度購買地址鋅粉Zn65.3890%北京化學(xué)試劑公司三苯基膦PPh3262.29100%北京化學(xué)試劑公司四溴化碳CBr4331.63100%上海煜群化工有限公司 一溴二氟乙酸乙酯BrF2CCOOEt202.98100%洛陽市金費(fèi)氟化工廠4-吡啶甲醛C6H5NO107.11100%（山東）濟(jì)南誠匯雙達(dá)化工有限公司4-吡啶甲醇C6H7NO 109.13100%（江蘇）常州市津偉達(dá)化工有限公司（常州后美化工廠）鈀碳Pd-C10%（陜西省）寶雞市瑞科有色金屬有限責(zé)任公司氨氣NH317.03北京市特種氣體研究所龍灣屯實(shí)驗(yàn)廠二氟乙酸乙酯F2

26、CHCOOEt124.09100%上海品沃化工有限公司二氯亞砜SOCl2118.97100%天津市福晨化學(xué)試劑廠氫化鈉NaH24.0060%天津市北斗星精細(xì)化工有限公司表一2.1.3、常規(guī)試劑甲醇乙醇乙酸乙酯石油醚丙酮二氯甲烷四氫呋喃（重蒸）N,N-二甲基甲酰胺（重蒸）二甲亞砜（重蒸）苯（分析純）甲苯（分析純）無水乙醚濃鹽酸無水碳酸鈉碳酸氫鈉硫酸氫鈉無水硫酸鈉無水氯化鈣等2.2主要合成路線的選擇通過大量文獻(xiàn)的查閱與分析以及指導(dǎo)老師的幫助，本論文最初設(shè)計(jì)了以下兩合成路線，合成路線一（如圖四）是以4-吡啶甲醛為起始原料，與BrCF2COOEt(一溴二氟乙酸乙酯)在活性鋅粉的作用下進(jìn)行Reforma

27、tsky反應(yīng)，再與四溴化碳在PPh3(三苯基膦)的作用下進(jìn)行溴代，然后在Pd/C(鈀碳)作用下脫溴,最后用氨氣進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)，即可得到最終產(chǎn)物2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺。而合成路線二（如圖五）則是以4-吡啶甲醇為原料，在SOCl2(氯化亞砜)的作用進(jìn)行氯代，再與CHF2COOEt(二氟乙酸乙酯)在氫化鈉或LDA(二異丙基氨基鋰)的作用下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，最后用氨氣進(jìn)行酯的胺解反應(yīng)獲得最終產(chǎn)物2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺。從合成路線的長短、產(chǎn)品收率和原料價(jià)格高低等眾多因素考慮，我們首先嘗試了路線一，但在實(shí)驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)用4-（氯甲基）-吡啶鹽酸鹽（B）合成2,2-二氟-3-

28、(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)時(shí)副產(chǎn)物比較多，而主產(chǎn)品的含量較低且不易分離，故在合成最終產(chǎn)品時(shí)未選擇該路線，而選擇了方案二，雖然在實(shí)驗(yàn)過程中我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品收率沒有文獻(xiàn)報(bào)道的那么理想，但經(jīng)過我們的不斷摸索和條件的優(yōu)化，基本上可以把每步的收率控制在45%-60%，為此，我們按照合成路線二如期完成本次課題。圖四圖五2.3、合成工藝的研究2.3.1、4-（氯甲基）-吡啶鹽酸鹽（B）的合成（圖六）：在油浴控溫（室溫）下圖六于一潔凈的 1000ml三口瓶中加入SOCl2，然后分批加入4-吡啶甲醇，加料完畢升溫回流反應(yīng)1.5h，TLC（EA：PE=1：1）示反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液直接濃縮，用甲苯溶解，過濾

29、，甲苯洗絳濾餅3次，干燥，得黃色固體4-（氯甲基）-吡啶鹽酸鹽（B），其易溶于水、甲醇、乙醇，但不溶于石油醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷，收率為80%-95%。為了擴(kuò)大該反應(yīng)我們做了如下幾組反應(yīng)（如表二）：4-吡啶甲醇(g )SOCl2(ml)加料順序產(chǎn)品（g）收率（%） 10 35 14.5 96.37 10 35 14.8 98.36 50 300 66.8 88.80 50 300 62.4 82.95 180 600 220 81.23表二2.3.2、2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成（圖七）：根據(jù)Russell J.Linderman 和David M.Gr

30、aves研究氟代醇類化合物氧化反應(yīng)、E. Ann Hallinan 和Josef Fried用Reformatisky反應(yīng)合成2,2-二氟-3-羥基酯類化合物以及Robert W. Lang和Bruno Schaub研究含氟有機(jī)試劑的報(bào)道，醛、酮類化合物在鋅粉和THF的作用下與BrF2CCOOEt反應(yīng)生成-羥基，-二氟酯類化合物，該反應(yīng)條件溫和，收率也較高（75%-95%），但其所報(bào)道的醛、酮類化合物大多為脂肪族和芳香族化合物，雜環(huán)類化合物相對較少，為了摸清且優(yōu)化4-吡啶甲醛的反應(yīng)條件,我們首先對Reformatisky反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討，然后通過對溶劑、催化劑、加料順序等因素的改變進(jìn)行了下面

31、一系列反應(yīng)（如表三）：圖七 EBrF2CCOOEt鋅粉THF 加料順序Eq.產(chǎn)品收率5.0g19g6.08g200ml a1:2:20g0%5.0g19g6.08g200ml b1:2:29.8g90.85%5.0g19g6.08g200ml b1:2:29.2g85.28%10.0g38g12.2g300ml b1:2:218.5g85.75%50.0g190g60.8g2000ml b1:2:287.2g80.83%100g380g122g3000ml b1:2:2165g76.48%50.0g285g91.5g2000ml b1:1.5:1.568.5g63.50%50.0g342g11

32、0g2000ml b1:1.8:1.872.3g67.02%100g380g122g3500ml b1:2:2158g73.23%表三*注：（1）加料順序：a、先加入含鋅粉的THF液，然后滴加BrF2CCOOEt與4-吡啶甲醛混合液的THF液，加畢升溫回流反應(yīng)，TLC追蹤，反應(yīng)完全停止反應(yīng)。b：先加入含鋅粉的THF液，然后加入BrF2CCOOEt的THF液，升溫回流30min（到氣泡消失為止），再滴加4-吡啶甲醛的THF液，升溫回流反應(yīng)，TLC追蹤，反應(yīng)完全停止反應(yīng)。（2）鋅粉種類：j：處理過普通鋅粉k：高純鋅粉從上表我們可以看出：（1）、從加料順序?qū)φ諏?shí)驗(yàn)來看，加料順序的不同對反應(yīng)影響非常顯

33、著，在加料順序a的反應(yīng)中沒有一點(diǎn)所需產(chǎn)品生成，且反應(yīng)雜質(zhì)較多，不易處理。而在加料順序b的反應(yīng)中，反應(yīng)情況非常好，產(chǎn)物也容易分離純化，（這可能是因?yàn)檫拎きh(huán)對醛基的影響，導(dǎo)致4-吡啶甲醛不象芳香醛類化合物那么反應(yīng)靈敏，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道加料順序?qū)ζ浞磻?yīng)沒有影響），不過收率沒有報(bào)道的那么理想。（2）、從鋅粉對照實(shí)驗(yàn)來看，用高純鋅粉的反應(yīng)并不象我們想像的那么理想，反而比普通鋅粉的反應(yīng)收率還低，可能是由于高純鋅粉反應(yīng)過于激烈，導(dǎo)致反應(yīng)副產(chǎn)物增多的緣故，所以在后面放大反應(yīng)中我們都選用處理過的普通鋅粉。（3）、為了提高產(chǎn)品收率和反應(yīng)效率，我們試圖通過降低反應(yīng)物當(dāng)量比和增加溶劑量來達(dá)到這一要求，從當(dāng)量比的對照實(shí)驗(yàn)我們

34、可以看出，雖然當(dāng)量比的降低對反應(yīng)影響不大，但產(chǎn)品收率還是有所降低，故我們還是采用了1：2：2的當(dāng)量比；而從溶劑量對照實(shí)驗(yàn)我們也可以看出，溶劑量的增加對反應(yīng)基本上沒有影響。2.3.3、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成（圖八）：在研究該化合物的合成時(shí)，我們曾使用PBr3、NBS和PPh3對2,2-二氟-3-羥基酯類化合物上面的羥基進(jìn)行溴代，但結(jié)果都不理想，然后我們按照MaSao Shiozaki、Hideki Miyazaki和Masami Arai等人在研究吡喃型葡萄糖時(shí)所采用的方法，即將2,2-二氟-3-羥基酯類化合物在THF和三苯基膦（PPh3）的作用下用四溴化碳

35、（CBr4）把羥基取代，雖然收率沒有文獻(xiàn)報(bào)道的那么理想，但經(jīng)過我們不斷的摸索和條件優(yōu)化（實(shí)驗(yàn)情況如表三），最終把收率提高到45%-60%。圖八FCBr4PPh3THFEq.產(chǎn)品質(zhì)量收率5g（1）14.35g7.95g150ml1：2.0：1.43.70g58.14%5g（2）14.35g7.95g150ml1：2.0：1.44.03g63.29%16g（2）45.93g25.43g300ml1：2.0：1.411.05g54.27%16g（2）34.44g23.61g300ml1：1.5：1.310.48g51.50%50g（2）107.64g73.79g1500ml1：1.5：1.330.5

36、2g47.98%50g（2）107.64g73.79g1500ml1：1.5：1.328.84g45.33%100g（2）215.28g147.57g3500ml1：1.5：1.354.41g42.76%表四注：加料方法：（1）首先加入THF（重蒸），2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和CBr4，再在冰水浴控溫下分批加入PPh3（控制溫度在5以下），然后升溫到60反應(yīng)，TLC和LC-MS監(jiān)測，停止反應(yīng)。（2）加入THF（重蒸），2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和CBr4，再分批加入PPh3（注意控制溫度在40以下），然后升溫回流反應(yīng)，TLC和LC-

37、MS監(jiān)測，停止反應(yīng)。2.3.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)的合成（圖九）：在合成該化合物之前，我們曾設(shè)計(jì)了多條合成路線，首先在方案一中我們采用4-（氯甲基）-吡啶和F2CHCOOEt分別在甲醇鈉醇液（新制，即Na/MeOH）、乙醇鈉醇液（新制，即Na/EtOH）、氫化鈉的DMF液和氫化鈉的THF液中回流反應(yīng)過夜（LC-MS追蹤），另外還通過改變交換加料順序、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度來優(yōu)化反應(yīng)，但結(jié)果都不太理想，LC-MS示峰雜亂，均僅有少量產(chǎn)品生成，其中在甲醇鈉醇液和乙醇鈉醇液中的主產(chǎn)物分別為4-吡啶甲基醚類化合物，而在氫化鈉的DMF液和氫化鈉的THF液中主要是未反應(yīng)的原料，這也

38、是我們沒有選擇這條合成路線的原因。然后在方案二中我們首先采用了Reformatisky反應(yīng)和溴取代反應(yīng)所合成2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)在RaneyNi的THF液作用下于室溫下通入氫氣反應(yīng)過夜，LC-MS監(jiān)測，停止反應(yīng)，過濾，濃縮得淡黃色固體，收率達(dá)20%-35%，為了進(jìn)一步提高收率，我們又采用2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)在含水Pd/C（鈀碳）的乙醇液中通入氫氣于60下加壓反應(yīng)3.5h，LC-MS監(jiān)測，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液過濾，濃縮得橙紅色固體，收率可達(dá)50%-65%。（如表五、六）圖九G催化劑溶劑反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)品質(zhì)量收率3.0gRaney Ni（

39、1.0g）THF（100ml）20h0.47g21.35%3.0gRaney Ni（3.0g）THF（100ml）20h0.75g34.17%10gRaney Ni（5.0g）THF（300ml）20h1.78g24.34%3.0gPd/Ca（1.0g）EtOH（100ml）3.5h1.41g64.06%3.0gPd/Cb（1.0g）EtOH（100ml）3.5h1.13g51.25%3.0gPd/Ca（3.0g）EtOH（100ml）3.5h1.22g55.52%10gPd/Ca（5.0g）EtOH（300ml）3.5h4.31g58.94%50gPd/Ca（8.0g）EtOH（1500ml

40、）3.5h20.0g54.58%50gPd/Ca（5.0g）EtOH（1500ml）3.5h18.6g50.74%100gPd/Ca（8.0g）EtOH（3000ml）3.5h30.5g41.64%表五*注：a：進(jìn)購鈀碳（10%） b：新制鈀碳（10%） 從上表我們可以看出：無論是使用Raney Ni的THF液還原脫溴還是使用鈀碳還原脫溴，反應(yīng)的放大對產(chǎn)品收率影響都比較嚴(yán)重，不過從收率高低來看，我最終選擇了鈀碳還原脫溴的方法。另外新制鈀碳的使用并不象我們想像的那樣能夠提高反應(yīng)收率，反而比進(jìn)購鈀碳的反應(yīng)收率還低，可能是由于新制鈀碳的活性比較高，從而導(dǎo)致了副產(chǎn)物的增加，故我們在后面的反應(yīng)選擇了進(jìn)購

41、鈀碳。2.3.5、2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺(D)的合成（圖十）：由于2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)中的副產(chǎn)物不影響該反應(yīng)的進(jìn)行，所以可將2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)粗品直接投入反應(yīng)，在選擇反應(yīng)條件時(shí)我們曾將2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C）先水解，純化過后再用氨氣進(jìn)行胺化反應(yīng)，但由于原料在水解純化過程中省失較大，收率僅達(dá)30%-35%，然后我們將2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)粗品直接在乙醇液中于室溫下通入氨氣反應(yīng)得黃色固體，收率可達(dá)45%-60%。圖十2.4、實(shí)驗(yàn)操作2.4.1、2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-

42、乙酸乙酯(F)的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)和油浴控溫下于一潔凈的3000ml三口瓶中加入1500mlTHF（重蒸）和60.8gZn粉（0.934mol, 2.00 eq），然后滴加189.5 gBrF2CCOOEt（0.934mmol, 2.00 eq），滴加完畢加熱回流30min（60），再逐滴滴加4-吡啶甲醛（50 g, 0.467mol, 1.00 eq）的THF溶液（500ml），滴加完畢再加熱回流反應(yīng)2.0h，TLC（EA：PE=1：1）追蹤監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，停止加熱攪拌冷卻過夜，將冷卻的反應(yīng)液打入冰水混合液中，在機(jī)械攪拌下用NaHSO4溶液調(diào)節(jié)PH至5-6，再用NaHCO3調(diào)節(jié)至中性（PH=7），

43、然后逐次用500ml乙酸乙酯萃取三次且合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析（EA：PE=1：5），濃縮得黃色固體87.2g，收率為80.83%。1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS內(nèi)標(biāo)) : 8.598.66 (d, 2H, pyridine ),(d,2H, pyridine),(s,H,OH)，5.68（s，H，pyridine-CH），4.12（q，2H，CH2），1.30（t，3H，CH3），EI-MS m/ e :232.2 (100 %) 。、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)和油浴控溫下，于一潔凈的

44、500ml三口瓶中加入300ml THF（重蒸），16g（0.069mol，1eq）2,2-二氟-3-羥基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)和34.44g（0.1mol，1.5eq）CBr4，再分批加入23.61g（0.09mol，1.3eq）PPh3（注意控制溫度在40以下），然后升溫回流反應(yīng)3.5h，停止反應(yīng)，自然冷卻，過濾，將濾液直接濃縮，濾餅用甲醇洗脫，濃縮且與前面的濃縮液合并，硅膠柱層析（EA：PE=1：5），濃縮得棕黃色固體10.48g，收率為51.50%。1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS內(nèi)標(biāo)):8.59-8.60（d，2H，pyridine），7.28

45、-7.38（d，2H，pyridine），5.89（s，H，pyridine-CH），4.12（q，2H，CH2），1.30（t，3H，CH3），EI-MS m/ e :294.9 (100 %) 。2.4.3、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)的合成在室溫條件下，于一潔凈的500ml三口瓶中通入平穩(wěn)的氫氣氣流（除去瓶中空氣），然后加入10.0g（0.034mol，1eq）2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的EtOH液（300ml），5.0gPd/C（濕，10%），密封體系，升溫到40反應(yīng)3.5h，停止反應(yīng)，過濾，濃縮濾液得橙紅色固體4.31g（粗品），LC-M

46、S示2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)含量為85%，收率為50.10%。1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS內(nèi)標(biāo)):8.59-8.60（d，2H，pyridine），7.28-7.38（d，2H，pyridine），3.26（s，2H，pyridine-CH2），1.30（t，3H，CH3），4.12（q，2H，CH2），EI-MS m/ e : 216.2(100 %) 。2.4.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺(D)的合成在室溫條件下，于一潔凈的100ml三口瓶中加入5g（0.02mol，1eq，85%）2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(

47、H)的EtOH液（50ml），然后通入氨氣（NH3），保持室溫反應(yīng)1.0h后停止反應(yīng)，LC-MS示2,2-二氟-3-(4-吡啶)乙酰胺(D)含量為65%，將反應(yīng)液直接濃縮，硅膠柱層析（DCM：MeOH=40：120：1）得黃色固體2.06g，收率為56.02%。1HNMR(delta，CDCl3, 300 MHz，TMS內(nèi)標(biāo)):8.59-8.60（d，2H，pyridine），7.28-7.38（d，2H，pyridine），3.15（q，2H，pyridine-CH2），6.0（s，2H，NH2），EI-MS m/ e :187.2 (100 %) 。第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1、實(shí)驗(yàn)注意事

48、項(xiàng)：、Reformatisky反應(yīng)在Reformatisky反應(yīng)中首先應(yīng)掌握其反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)條件的控制，然后應(yīng)注意對反應(yīng)溶劑的選擇和鋅粉的前處理，最后應(yīng)注意反應(yīng)液的后處理。（1） 反應(yīng)機(jī)理及其常用溶劑和主要副反應(yīng)a、反應(yīng)機(jī)理：首先是-鹵代酸酯和金屬鋅粉反應(yīng)生成中間體有機(jī)鋅試劑，然后有機(jī)鋅試劑與醛或酮的羰基進(jìn)行親核加成，加成物在稀酸中水解，生成-羥基酸酯。具體過程如下：b、該反應(yīng)需無水操作和在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，常用溶劑有：苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃等。c、主要副反應(yīng)有：-鹵代酸酯自身縮合生成-酮酸酯；-鹵代酸酯在鋅作用下發(fā)生伍慈反應(yīng)生成丁二酸酯；羰基化合物發(fā)生羥醛縮合生成，-不飽和醛酮等。（2）鋅

49、粉的活化在通風(fēng)櫥內(nèi)于一500ml的燒杯中加入適量鋅粉，然后用10%的HCl溶液（1gHCl/2gH2O）洗絳，過濾，接著用丙酮洗，再用乙醚洗，最后置于一潔凈燒瓶中且注入氮?dú)?，密封保存?zhèn)溆?。c、在反應(yīng)液后處理中，應(yīng)注意PH值的調(diào)節(jié)，用NaHSO4溶液將酸性調(diào)到5-6，注不要調(diào)得過低，而用NaHCO3溶液調(diào)時(shí)只要調(diào)到中性即可。、醇羥基溴置換反應(yīng)在醇羥基溴置換反應(yīng)（即2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯的合成）中，應(yīng)注意三苯基膦（PPh3）的加料方式、重蒸溶劑的選擇和反應(yīng)液的后處理，三苯基膦反應(yīng)很容易放熱，所以必須分批少量加入，以免劇烈放熱產(chǎn)生副產(chǎn)物。溶劑可直接用重蒸甲苯，也可用重蒸甲苯

50、和THF的混合液（1：1），而后處理不能像常規(guī)反應(yīng)液處理那樣，因?yàn)榉磻?yīng)生成的三苯基氧膦黏度比較大，不易倒出反應(yīng)瓶處理，而且這樣容易導(dǎo)致產(chǎn)品的損失，所以只需將反應(yīng)液直接濃縮，并用甲醇洗絳粘性固體三苯基氧膦濃縮，然后合并，柱層析即可。3.1.3、還原脫溴反應(yīng)在還原脫溴反應(yīng)（即2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯的合成）中，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）在加料之前應(yīng)首先應(yīng)通入氮?dú)鈱⒎磻?yīng)體系中的空氣排盡，且在氮?dú)猸h(huán)境中加入反應(yīng)原料，然后密封，通入氫氣，升溫反應(yīng)。（2）在加料過程中應(yīng)注意鈀碳的加料方式，即用潔凈的稱量紙將已稱量好的鈀碳沿瓶壁緩慢加入反應(yīng)液中，注意在加料過程中不要抖動(dòng)，以防鈀碳中含有的氫氣釋放

51、在與空氣接觸時(shí)發(fā)生著火或爆炸（切記鈀碳、氫氣、空氣或氧氣不能同時(shí)存在，否則即會(huì)發(fā)生著火或爆炸），另外在加料完畢時(shí)將準(zhǔn)備好的滴管用溶劑把殘留的鈀碳洗入反應(yīng)液中，然后將稱量紙用水破壞后方可丟入垃圾桶。（3）反應(yīng)液的處理：將反應(yīng)液直接過濾濃縮即可，但應(yīng)注意鈀碳廢液的回收，不要隨便放置和倒入下水道，以免污染環(huán)境。（4）注意在升溫回流過程中溫度不要太高、反應(yīng)時(shí)間不要太長，以免反應(yīng)趨向副反應(yīng)方向進(jìn)行和生成的副產(chǎn)物及雜質(zhì)給下步反應(yīng)帶來不利。3.1.4、 胺解反應(yīng)在胺解反應(yīng)中，首先應(yīng)注意反應(yīng)所用溶劑應(yīng)為重蒸的，在加入原料之前應(yīng)通入氨氣將空氣排盡，然后在加完原料過后緩慢通入氨氣，以免反應(yīng)較快，另外在柱層析過程中

52、應(yīng)注意展開劑極性大小的選擇，因?yàn)?,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺對甲醇的溶解性比較好，所以我們選擇TLC（DCM：MeOH=10：1）、柱層析（DCM：MeOH=40：1）。3.2、實(shí)驗(yàn)總結(jié)在完成畢業(yè)論文的實(shí)驗(yàn)過程中,無論在理論知識(shí)的鞏固與提高,還是在實(shí)驗(yàn)操作的掌握方面,我都學(xué)到了許多受益終身的東西,就本人在完成畢業(yè)論文過程中工作總結(jié)作出以下歸納:(1) 反應(yīng)的投入:在一個(gè)反應(yīng)開始之前,必須要熟悉該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、所需試劑、反應(yīng)當(dāng)量比、所需儀器、反應(yīng)加料順序等。反應(yīng)投入以后,應(yīng)注意反應(yīng)現(xiàn)象的觀察和反應(yīng)情況的追蹤(TLC或LC-MS)以及應(yīng)急事故的處理等。(2) 反應(yīng)的后處理:反應(yīng)

53、的后處理是每一個(gè)反應(yīng)的核心部分,無論一個(gè)反應(yīng)情況再怎么好,如果你后處理得不好的話,那么反應(yīng)的收率也會(huì)很低。所以在反應(yīng)后處理時(shí)一定要選擇好處理的方法,首先要了解反應(yīng)產(chǎn)物的溶解性和反應(yīng)所用溶劑以及如何能夠最大量的分離出產(chǎn)品。(3) 反應(yīng)處理液的濃縮:一般情況下均是根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物的溶劑來選擇濃縮溫度,但是在針對某些低沸點(diǎn)或熱穩(wěn)定性較差的反應(yīng)產(chǎn)物處理液時(shí)就不能按常規(guī)方法濃縮了,應(yīng)該在較低的溫度下用油泵真空作用下旋蒸濃縮,而在針對混合溶劑的產(chǎn)物時(shí)應(yīng)先在將低沸點(diǎn)的溶劑旋蒸出來,然后改用油泵將高沸點(diǎn)溶劑旋蒸出來。(4) 反應(yīng)產(chǎn)物的純化:反應(yīng)產(chǎn)物的純化常用柱層析,這也是反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵部分,如何選擇柱層析方法、洗脫劑種類與比例、監(jiān)測和追蹤的TLC的展開劑比例等都是非常關(guān)鍵的,對此作一個(gè)簡單的介紹:柱色譜有分配色譜和吸附色譜兩種。