藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的準(zhǔn)備

1、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的準(zhǔn)備各位參會(huì)代表，大家上午好！很高興在新年開始之初有機(jī)會(huì)和大家就藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的相關(guān)問題進(jìn)行面對(duì)面的溝通。接下來我想介紹兩個(gè)方面的內(nèi)容：1.藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序2.企業(yè)如何準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)檢查從以下三個(gè)方面來介紹。一、認(rèn)證管理中心如何開展現(xiàn)場(chǎng)檢查藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是藥品注冊(cè)的一項(xiàng)新措施，主要是為了查清藥品注冊(cè)管理辦法第63條規(guī)定的藥品申請(qǐng)人申報(bào)并經(jīng)審評(píng)中心核定的生產(chǎn)處方和工藝批量生產(chǎn)的可行性，并保證藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的活動(dòng)符合GMP及其它相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定。剛才劉主任的講話中已經(jīng)對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，此處就不再贅述了。二、檢查具體要求及企業(yè)如何準(zhǔn)備檢查1、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所

2、涉及活動(dòng)與資料的真實(shí)性真實(shí)性問題是一個(gè)整體的感覺，在檢查過程中會(huì)對(duì)企業(yè)的整體真實(shí)性做出判斷。其真實(shí)與否的判定依據(jù)也就是通過收集證據(jù)來證明的。取證是證明藥品申請(qǐng)人申報(bào)并經(jīng)審評(píng)中心核定的生產(chǎn)處方和工藝在批量生產(chǎn)中可行性的重要手段，同時(shí)也是證明檢查組和認(rèn)證中心的檢查結(jié)論是否正確的重要手段，這在藥品申請(qǐng)人對(duì)檢查結(jié)論有嚴(yán)重意見分歧和藥品上市后出現(xiàn)重大藥害事件，特別是在需要追溯現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)況，需要證明檢查組和認(rèn)證中心的結(jié)論是否正確時(shí)十分必要。因此，我們規(guī)定了有關(guān)的影像取證程序。主要通過對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的具體場(chǎng)所、具體設(shè)備的圖像和錄像資料來比對(duì)檢查時(shí)的情況與出現(xiàn)糾紛或責(zé)任追究時(shí)的現(xiàn)況，用以證明檢查是否存在問題。

3、除拍攝圖像和錄影資料外，還可以采用多種方式、方法結(jié)合來獲得對(duì)檢查品種的真實(shí)性信息。例如：從樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)入手來對(duì)藥品的研制工作的真實(shí)性進(jìn)行復(fù)核。加速試驗(yàn)六個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)一年，進(jìn)行的工作基本是成峰值出現(xiàn)，檢察員可以通過查看涉及穩(wěn)定性試驗(yàn)的人員是否固定，前后時(shí)間是否吻合。來證明工作的真實(shí)性。檢查還可以結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備、儀器的購(gòu)買及安裝時(shí)間來幫助核對(duì)一些信息的真實(shí)性及可靠性。總之，現(xiàn)場(chǎng)檢查是一項(xiàng)十分嚴(yán)肅的工作，我們會(huì)在工作中承擔(dān)起應(yīng)負(fù)的責(zé)任。所以，申請(qǐng)企業(yè)在準(zhǔn)備相關(guān)研究活動(dòng)和資料的真實(shí)性的問題上，一定要配合提供產(chǎn)品在研發(fā)過程中所使用的設(shè)備、儀器，參與的人員信息等詳細(xì)的可追述的記錄，但千萬不要為了應(yīng)付檢

4、查抄寫、補(bǔ)寫假記錄，要實(shí)事求是，切不要弄虛作假、弄巧成拙。2、生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力的匹配性此處我想強(qiáng)調(diào)一下生產(chǎn)批量。生產(chǎn)批量應(yīng)盡可能是一個(gè)或幾個(gè)具體的值，如表述為批量：XX KG或XX瓶或袋?？赡苡腥艘獑?，為什么要這么要求呢？實(shí)際上批量可以說是產(chǎn)品質(zhì)量、可控的核心和根本。沒有固定的批量要求，就沒法從根本上保證質(zhì)量。有些企業(yè)在根據(jù)市場(chǎng)需求來隨意的調(diào)整批量，實(shí)際上這是對(duì)產(chǎn)品不負(fù)責(zé)任的做法。企業(yè)所作的驗(yàn)證等支持工作都應(yīng)是圍繞著固定的且是日常生產(chǎn)所用的批量進(jìn)行的，才能保證生產(chǎn)過程的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，同時(shí)所作的驗(yàn)證等工作才真的有意義。因?yàn)榕坎还潭?，每次的生產(chǎn)過程就不固定，不利于管理。沒有固定的

5、控制參數(shù)，發(fā)生了偏差也無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)。舉個(gè)簡(jiǎn)單例子：生產(chǎn)葡萄糖注射液，批量是2噸和5噸所面對(duì)的問題能完全一樣嗎？首先配料量就不同，配液時(shí)的溶解相關(guān)的參數(shù)，如：加水時(shí)間，攪拌參數(shù)等可能會(huì)有小的差別；在溶液過濾、灌裝階段產(chǎn)品本身所面對(duì)的過程和所需時(shí)間就更不一樣了；到滅菌環(huán)節(jié)，溶液在等待滅菌所花費(fèi)的時(shí)間也不會(huì)一樣。所以本來看似一樣的生產(chǎn)工藝，一樣的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)品批量的變化，產(chǎn)品所面對(duì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是不同的。所以我們的驗(yàn)證等相關(guān)的支持工作，就是要圍繞著實(shí)際生產(chǎn)的批量來進(jìn)行，才能幫我們證明產(chǎn)品的均一性、穩(wěn)定性和安全性。當(dāng)企業(yè)要提供一個(gè)范圍值時(shí)，一定要有合理的解釋和整體分析來闡述原因。檢查會(huì)圍繞范圍值進(jìn)行仔細(xì)的

6、檢查和評(píng)估其可行性和匹配性。同時(shí)企業(yè)的相關(guān)驗(yàn)證工作及設(shè)備的可操作范圍的設(shè)計(jì)也要滿足要求。匹配性，顧名思義就是考察申報(bào)工藝與現(xiàn)有的設(shè)備、人員等實(shí)際情況的相符性。例如：設(shè)定的批量要與配液罐本身的容積及操作范圍相匹配，配液罐的工作范圍是500L-2500L的話，批量就不可能選擇300L-3000L。另一方面如果在設(shè)備確認(rèn)資料中只對(duì)1000L-2500L進(jìn)行了確認(rèn)的話，那么批量的選擇范圍也要與之關(guān)聯(lián)、匹配起來。批量生產(chǎn)的整體連續(xù)生產(chǎn)操作的可行性與匹配程度。例如：易染菌的注射液品種，經(jīng)驗(yàn)證證實(shí)最大的灌裝制程時(shí)間是24小時(shí)，那么如果配液的范圍與灌裝機(jī)的速度與滅菌設(shè)備結(jié)合起來就一定要合理，反之就是不匹配?？?/p>

7、之，對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)來說批量的設(shè)定是一個(gè)十分嚴(yán)肅的問題，批量的改變直接影響到產(chǎn)品的安全性和有效性。故企業(yè)在生產(chǎn)批量的選擇及說明上一定要認(rèn)真地、并從產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)角度進(jìn)行合理的評(píng)估。切不可流于形式隨意切換生產(chǎn)批量。從事藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查批的生產(chǎn)和檢驗(yàn)人員是否都有相應(yīng)的培訓(xùn)和考核與生產(chǎn)或檢驗(yàn)的工作相匹配，可以抽查一些工作人員的培訓(xùn)記錄，并當(dāng)面進(jìn)行部分項(xiàng)目的問答考核來判斷。實(shí)驗(yàn)室要有相適應(yīng)的分析設(shè)備與所監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目相匹配。特別注意：實(shí)驗(yàn)室從事穩(wěn)定性試驗(yàn)或檢查批檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)考核機(jī)制，如果從事分析方法驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室和從事穩(wěn)定性試驗(yàn)工作/日常檢驗(yàn)工作的實(shí)驗(yàn)室不同，則需要檢查分析方法的轉(zhuǎn)移和確認(rèn)工作。從事生產(chǎn)的人員

8、也要有相應(yīng)的培訓(xùn)和考核，以證明人員能夠從事藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查批的生產(chǎn)工作?，F(xiàn)場(chǎng)檢查還需要核對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄的一致性，特別是規(guī)程和批生產(chǎn)記錄之間的語言、數(shù)字方面的相互轉(zhuǎn)化。在檢查批生產(chǎn)記錄時(shí)應(yīng)該更加關(guān)注的是正在生產(chǎn)批的參數(shù)設(shè)定與已經(jīng)完成生產(chǎn)批的參數(shù)之間的對(duì)比，如果不同，是否有相關(guān)的評(píng)估。否則容易只注重字面意義上的簡(jiǎn)單核對(duì)，忽略了真正重要的信息和問題。關(guān)于人員和批生產(chǎn)記錄的匹配性問題，企業(yè)最好提前把所有的涉及文件找好、理清，以幫助檢查員更順利地開展工作。3、批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程與核定的處方、工藝、原輔料和直接接觸藥品的包裝材料來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性；這里重在考察物料與申報(bào)物料的一致性，眾

9、所周知物料的變化會(huì)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。有的企業(yè)可能會(huì)在等待批準(zhǔn)過程中更換物料供應(yīng)商，這需要企業(yè)作相關(guān)的評(píng)估和驗(yàn)證工作以證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。評(píng)估的關(guān)鍵在于評(píng)估變更后產(chǎn)品和臨床實(shí)驗(yàn)樣品相比的質(zhì)量差異，是否具有生物等效性。這里應(yīng)注意的是關(guān)于物料來源、物料級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化，企業(yè)一定要報(bào)給審評(píng)中心并得到核準(zhǔn)，否則會(huì)影響現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的順利進(jìn)行。4、設(shè)備、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的支持性；這里重在考察使用設(shè)備與申報(bào)設(shè)備的一致性，設(shè)備的變化會(huì)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。有的企業(yè)可能會(huì)在等待批準(zhǔn)過程中更換設(shè)備，這需要企業(yè)作相關(guān)的評(píng)估和驗(yàn)證工作以證明該變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有無不良影響。需要通過企業(yè)自身的變更體系來進(jìn)

10、行。國(guó)外的企業(yè)會(huì)在變更關(guān)鍵設(shè)備時(shí)根據(jù)具體情況來評(píng)估需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作，有的關(guān)鍵變更會(huì)導(dǎo)致重新進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證。在檢查中也需要觀察企業(yè)對(duì)改變的控制的評(píng)估是否全面，產(chǎn)品質(zhì)量是否真的在變更前后有區(qū)別。還需要特別說明的是設(shè)備要適應(yīng)所生產(chǎn)的產(chǎn)品特點(diǎn)，例如：光敏性的產(chǎn)品，要在能避光的容器和操作環(huán)境校進(jìn)行，膠囊灌裝等對(duì)濕度較敏感的操作過程要有相應(yīng)的環(huán)境控制。5、避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗(yàn)證數(shù)據(jù)）；具體的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)域特別是補(bǔ)塵設(shè)備、中間物料存放區(qū)等關(guān)鍵的可能出現(xiàn)交叉污染或混淆區(qū)域的現(xiàn)場(chǎng)狀況。是否有相應(yīng)的軟件和硬件的配套設(shè)施來防止新產(chǎn)品對(duì)已有產(chǎn)品產(chǎn)生的不良影響。重點(diǎn)看企業(yè)是否能夠較科學(xué)的評(píng)估

11、新產(chǎn)品對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的影響。清潔驗(yàn)證這里需要詳細(xì)探討，因?yàn)橐肓诵碌漠a(chǎn)品可能會(huì)帶來新的交叉污染的可能。分以下幾種情況分別討論：1.新產(chǎn)品專用生產(chǎn)線，活性成分的污染可能性較低，需要評(píng)估殘留清潔劑（如果使用的話）、消毒劑及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)；2.新產(chǎn)品與老產(chǎn)品共用生產(chǎn)線，活性成分的殘留量須評(píng)估，要充分考慮其溶解性和毒性及現(xiàn)有產(chǎn)品相關(guān)特性，以評(píng)估出誰是最壞情況。當(dāng)然殘留清潔劑（如果使用的話）、消毒劑及微生物污染也需要評(píng)估；3.新產(chǎn)品新生產(chǎn)線，需要建立完整的清潔驗(yàn)證程序和計(jì)劃?？傊乐菇徊嫖廴臼菓?yīng)該主要考慮的問題。對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)檢查批的清潔驗(yàn)證問題要注意下面幾點(diǎn)：1.清潔驗(yàn)證分析方法的建立，要求企業(yè)建立完整的已

12、經(jīng)驗(yàn)證過的清潔驗(yàn)證的分析方法，特別是相關(guān)所涉及表面/材料和不同取樣方法及回收率數(shù)據(jù)。2.清潔程序，企業(yè)應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.生產(chǎn)完現(xiàn)場(chǎng)檢查的批次后如何確認(rèn)殘留的污染？衡量企業(yè)是否有完整的建立好的清潔驗(yàn)證體系，去評(píng)估新產(chǎn)品對(duì)整個(gè)體系的影響。在檢查時(shí)，企業(yè)的清潔驗(yàn)證工作可能正在同步進(jìn)行中，但要保證相關(guān)的分析準(zhǔn)備工作已經(jīng)完成，且共線生產(chǎn)的其他產(chǎn)品不能因此受到影響。6、本品種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性；主要看GMP相應(yīng)的軟件系統(tǒng)是否健全，特別是幾個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)如：HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)的確認(rèn)和日常的環(huán)境、水等重要系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和控制。以及是否存在變更控制、偏差處理、超標(biāo)數(shù)據(jù)（OOS）調(diào)查等工作。企業(yè)在

13、準(zhǔn)備這點(diǎn)時(shí)，應(yīng)該注重新產(chǎn)品與整個(gè)體系的融合，從整體角度來進(jìn)行準(zhǔn)備。7、以上所有方面的證據(jù)資料。驗(yàn)證、確認(rèn)的資料是最重要的一部分。首先是設(shè)備驗(yàn)證資料，這里主要涉及生產(chǎn)設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室儀器已在剛才提到過，這里不再贅述。生產(chǎn)設(shè)備，使指關(guān)鍵的參與產(chǎn)品制造的設(shè)備，也就是重點(diǎn)拍照的設(shè)備。他們關(guān)系到真正的產(chǎn)品質(zhì)量，所以需要提供相關(guān)的驗(yàn)證/確認(rèn)資料。如片劑生產(chǎn)中的制粒、混合、壓片設(shè)備；液體制劑中的混合、灌裝、滅菌設(shè)備；半固體制劑中的混合、乳化、灌裝設(shè)備。檢查中特別需要注意的是關(guān)鍵設(shè)備的使用參數(shù)范圍，是否在驗(yàn)證過程中被驗(yàn)證所包含。例如：溫度、濕度、轉(zhuǎn)速、壓力、時(shí)間等。具體實(shí)例：制粒混合中的終混步驟的混合時(shí)間和轉(zhuǎn)數(shù)都

14、是關(guān)鍵參數(shù)，要注意其參數(shù)設(shè)定的依據(jù)與工藝規(guī)程一致性，還要注意參數(shù)是否落在混合設(shè)備確認(rèn)過的參數(shù)范圍內(nèi)。還需要指出的是，無菌產(chǎn)品的滅菌工藝和無菌灌裝工藝驗(yàn)證工作必需要在現(xiàn)場(chǎng)檢查前完成。對(duì)于最終滅菌的產(chǎn)品，工藝驗(yàn)證要采用商業(yè)用滅菌柜來進(jìn)行的，這樣能夠更科學(xué)地證明其有效性。企業(yè)的驗(yàn)證還應(yīng)包括相關(guān)產(chǎn)品的最壞情況測(cè)試如：滅菌柜最大裝載、最小裝載的驗(yàn)證狀況。若企業(yè)對(duì)F0值或無菌保證水平方面有疑問的話要與審評(píng)中心聯(lián)系?？傊髽I(yè)在配合我們生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，提供的資料越全面，越真實(shí)越有利于現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的進(jìn)行。三、確保生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查不泄密方面我們中心做了哪些工作。為了確保生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的嚴(yán)肅性我中心特設(shè)置了一系列的保密制度，來保證所有與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)的資料不會(huì)外泄.其中包括：所有接觸到藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)資料的人員均必須與認(rèn)證中心簽署保密協(xié)議；藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查資料按國(guó)家規(guī)定的保密級(jí)別管理，主要有：審評(píng)中心轉(zhuǎn)來的紙質(zhì)資料（書面告知材料和技術(shù)資料）和電子資料的運(yùn)轉(zhuǎn)、使用和保存應(yīng)處于受監(jiān)護(hù)狀態(tài)；檢查