第十六章.大學(xué)藥劑學(xué)文本課件

1、第十六章 制劑新技術(shù)第一節(jié) 固體分散技術(shù) 一、概述1固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中，形成固體分散體的新技術(shù)。2難溶性藥物通常是以分子、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、或難溶性、或腸溶性材料中呈固體分散體。3固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的 速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。4外觀上呈固體塊狀，但并不是一種劑型。根據(jù)給藥要求可進(jìn)一步粉碎成微粒后，加入輔料制成顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑等劑型。5若載體材料為水溶性的 ，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。6若載體材料是難溶性的，可使藥物具有緩釋性。7若載體材料是

2、腸溶性的，可使藥物具有腸溶特性。二、載體材料1載體材料應(yīng)具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化，不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、廉價(jià)易得。2常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。（一）水溶性載體材料1常用高分子聚合物、表面活性劑、有機(jī)酸以及糖類等。1聚乙二醇類 2聚維酮類 3表面活性劑4有機(jī)酸類5糖類與醇類6. 纖維素衍生物1聚乙二醇類a具有良好的水溶性（1213），亦能溶于多種有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。b最常用的PEG4000和PEG6000。它們的熔點(diǎn)低（5565），毒性較小?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)

3、定（但180以上分解），能與多種藥物配伍。c藥物為油類時(shí)，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。2聚維酮類a.聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，熔點(diǎn)較高，對熱穩(wěn)定（150變色）易溶于水和多種有機(jī)溶劑。由于熔點(diǎn)高不宜采用熔融法，而宜采用溶劑法制備固體分散物。b.PVP對許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，用PVP制成固體分散體，其體外溶出度有明顯提高，在體內(nèi)起效快，生物利用度也有顯著改善。3表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。4有機(jī)

4、酸類常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。5糖類與醇類a.糖類常用有殼聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。b.它們的特點(diǎn)是水溶性強(qiáng)，毒性小，因分子中有多個(gè)羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6纖維素衍生物a.如羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）等，它們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等加以改善。（二）難溶性載體材料1乙基纖維素2聚丙烯酸樹脂類3其他類1乙基纖維素類無毒，無藥理活性是理想的不溶性載體材料。能溶于乙醇

5、、苯、丙酮、CCl4等多種有機(jī)溶劑。含有羥基能與藥物形成氫鍵有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。2聚丙烯酸樹脂類此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。（三）腸溶性載體材料1纖維素類 常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP）。2聚丙烯酸樹脂類三、固體分散體的類型（一）簡單低共熔混合物 （二）固態(tài)溶液（三）共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）（一）簡單低共溶混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時(shí)藥物僅

6、以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物。（二）固態(tài)溶液a藥物在固態(tài)載體中以分子狀態(tài)分散時(shí)，稱為固態(tài)溶液。b固體溶液中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，在增溶方面具有較低共熔混合物更好的效果。例如：氯霉素尿素固態(tài)溶液的溶出速率為純氯霉素的3.9倍，灰黃霉素酒石酸固態(tài)溶液的溶出速率為純灰黃霉素的6.9倍?；前粪邕蚺c尿素形成低共熔混合物后的溶出速率為純磺胺噻唑的12倍，而形成固態(tài)溶液后，溶出速率增大700倍。（三）共沉淀物 是由藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例混合，形成共沉淀無定形物，有時(shí)稱玻璃態(tài)固熔體，共沉淀物種藥物以無定形狀態(tài)分散。四、固體分散體的制備方法（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑熔

7、融法（四）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法（五）研磨法（六）雙螺旋擠壓法（一）熔融法將藥物與載體材料混合，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A到在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。（二）溶劑法溶劑法亦稱共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得。（三）溶劑-熔融法將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑冷凍干燥

8、法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物。（四）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。（五）研磨法將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機(jī)溶劑，同時(shí)可用兩種以上的載體材料，制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。（六）雙螺旋擠壓法制備固體分散體的注意問題：適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應(yīng)太高，如占5%20%。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過10%，否則不易固化成堅(jiān)脆物，難

9、以進(jìn)一步粉碎。固體分散體在貯存過程中會逐漸老化。老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質(zhì)有關(guān)。所以目前研究固體分散體的品種不少，但能夠生產(chǎn)的數(shù)量不多。五、固體分散體的速釋和緩釋原理（一）速釋原理1.藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋（1）固體分散體中藥物高度分散，表面積大，有利于藥物溶出與吸收，提高生物利用度和療效。（2）載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出。2. 載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用（1）載體材料可提高藥物的可潤濕性（2）載體材料保證藥物的高度分散性（3）載體材料對藥物有抑晶作用（二）緩釋原理a藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用。b緩釋原理是載體材料

10、形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，故釋放緩慢。六、固體分散體的鑒定 1.溶解度及溶出速率2.熱分析法3.X射線衍射法4.紅外光譜法5.核磁共振譜法蘆丁-PEG6000固體分散體的制備蘆丁-PEG6000固體分散體的制備精密稱取蘆丁適量，加入少量甲醇，加熱溶解后，按照重量比例加入PEG6000，攪拌使完全溶解，置80水浴上蒸除溶劑，迅速低溫冷凍，干燥得淡黃色蘆丁-PEG6000固體分散體。a尼莫地平是一種難溶性藥物，37水中溶解度4.6 g/mL。b溶劑熔融法制備成尼莫地平PEG6000固體分散體固體分散體 片劑固體分散體 片劑第二

11、節(jié) 包合物制備技術(shù)a包合技術(shù)系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。b包合物由主分子和客分子兩種組分組成，具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。一、包合物優(yōu)點(diǎn)a藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?，調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。二、包合材料1、環(huán)糊精a環(huán)糊精是由椅型構(gòu)象的-吡喃葡萄糖通過-（1、4）糖苷鍵連接而成的環(huán)狀寡糖。b常見的環(huán)糊精有-環(huán)糊精、-環(huán)糊精、-環(huán)糊精，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖鏈節(jié)構(gòu)成 。-環(huán)糊精的內(nèi)腔直

12、徑只有47-53（nm），對一般藥物的包合作用不好，而-環(huán)糊精的價(jià)格比較高，也限制了它的應(yīng)用。目前，在藥劑學(xué)中主要應(yīng)用的是-環(huán)糊精及其相關(guān)衍生物 。2. 環(huán)糊精衍射物-環(huán)糊精在水中溶解度不夠大，具有較大的腎毒性 。環(huán)糊精衍生物更有利于容納客分子，并可改善環(huán)糊精的某些性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物（2）疏水性環(huán)糊精衍生物研究熱點(diǎn)有以下幾類衍生物：（1）烷基取代的-CD（2）羥烷基取代的-CD（3）磺烷基取代的-CD（4）支鏈-CD（5）羧基取代的-CD。三、包合過程a環(huán)糊精具有特殊的圓筒狀分子結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精中葡糖糖殘基上具有親水性的羥基基團(tuán)伸向外側(cè)，因此在水中有一定的溶解性；而內(nèi)部則主要是葡萄糖殘

13、基上的H-3和H-5，以及糖單元之間的氧原子，它們構(gòu)成了一個(gè)疏水的空腔，可以攝入其他疏水性分子形成包合物。b對于難溶性藥物分子，通過范德華力、疏水作用、氫鍵等作用，如果該分子的尺寸與環(huán)糊精內(nèi)腔大小適宜就很容易進(jìn)入環(huán)糊精內(nèi)腔形成藥物環(huán)糊精包合結(jié)構(gòu)。 四、包合物的制備方法超聲波法、飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法。1 飽和水溶液法：將-CD配成飽和水溶液，加入藥物，混合30min以上，使藥物與-CD形成包合物后析出。過濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。2 研磨法：取-CD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。3 冷凍干燥法：此法適用于制成

14、包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。4 噴物干燥法：此法適用于難溶于水、疏水性藥物。以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。得到的產(chǎn)品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)判定。五、包合物的驗(yàn)證藥物與環(huán)糊精是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)，采用下述方法進(jìn)行驗(yàn)證，必要時(shí)可同時(shí)用幾種方法。X射線衍色法 圓二色譜法 紅外光譜法 熱分析法核磁共振法 薄層色譜法熒光光度法 紫外分光光度法薄荷油-環(huán)糊精包合物的制備 【處方】 -環(huán)糊精 4g 薄荷油 1mL（28d） 蒸餾水 50mL 【制法】稱取CYD 4g，置100mL具帶塞錐形瓶中

15、，加入蒸餾水50mL，加熱溶解，降溫至50，精密滴加薄荷油1mL，恒溫?cái)嚢?.5小時(shí)。冷藏24小時(shí)，待沉淀完全后過濾。用無水乙醇5mL分三次洗滌沉淀3次，至沉淀表面近無油漬，將包合物置干燥器中干燥，即得。第三節(jié) 納米乳將納米技術(shù)用于藥物研究和開發(fā)，制備或合成新的納米藥物，將對疾病的治療帶來突破性的進(jìn)展，將成為現(xiàn)代藥物研究發(fā)展的一個(gè)重要方向，將推動藥物生產(chǎn)革命。納米藥物優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定性好、對胃腸刺激性小、毒副作用小、生物利用度高、具有靶向性和緩釋功能等。納米乳納米乳是粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之

16、分層，通常屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。納米乳的制備乳化劑的用量普通乳劑中乳化劑的用量一般低于油量的10%，而納米乳中乳化劑用量為20%-30%。加入助乳化劑降低表面張力、增加表面膜流動性、調(diào)節(jié)乳化劑HLB值。選擇合適油相油相分子體積越小，越易形成乳化劑。典型納米乳制劑人造血液碳氟納米乳口服納米乳制劑環(huán)孢素A納米乳口服膠囊、胰島素納米乳注射用納米乳制劑紫杉醇納米乳經(jīng)皮釋藥制劑布洛芬納米乳第四節(jié) 微囊與微球一、概述微型包囊技術(shù)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型的微小球狀實(shí)體則稱微球。藥物微囊化目的掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖短岣咚幬锏姆€(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性使液態(tài)藥物固態(tài)化便于