歐洲家族性腺瘤性息肉病處理指南

1、解讀歐洲家族性腺瘤性息肉病處理指南解讀晏仲舒（長沙410008）2006年4月和2007年2月,歐洲9國31名臨床和分子遺傳學(xué)家、消化內(nèi)外科和病理專家舉行工作會(huì)議，討論制訂常見遺傳性大腸癌的處理指南和協(xié)作研究。其結(jié)果發(fā)布于2008年1月GUT的網(wǎng)絡(luò)版上，現(xiàn)扼要介紹如下。由于文獻(xiàn)中幾乎沒有隨機(jī)研究報(bào)告，因此，按循證醫(yī)學(xué)原則，本指南的證據(jù)級(jí)別都是III級(jí)或IV級(jí)。家族性腺瘤性息肉?。‵AP）為常染色體顯性遺傳綜合征，占大腸癌不到1 。系由于APC基因突變所致。近年來發(fā)現(xiàn)一種MUTYH基因突變，也可導(dǎo)致較輕的腺瘤性息肉病，屬于隱性遺傳。FAP的發(fā)生率約為出生人口的萬分之一。約15%?20%的患者無家

2、族史，典型的FAP患者大腸內(nèi)在少年期出現(xiàn)100個(gè)以上甚至數(shù)萬的腺瘤性息肉。本病如不進(jìn)行手術(shù)治療，患者無一例外地將死于大腸癌。通常癌變時(shí)間在39歲左右。約8%的患者大腸內(nèi)息肉不到100個(gè)，稱為減弱型FAP（aFAP）。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：130歲以后出現(xiàn)息肉，家族中至少有2人發(fā)病，腺瘤10?99個(gè)；2一個(gè)患者10?99個(gè)息肉，30歲以上發(fā)病，一級(jí)親屬中有人患大腸癌，并有少數(shù)息肉以上家族中均不能有30歲以前發(fā)病、息肉數(shù)目多于100者。典型的FAP患者70以上能檢測到APC基因突變。有家族史的家庭成員應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和突變分析，或從少年期開始行腸鏡檢查。大腸監(jiān)測重要性文獻(xiàn)表明：有癥狀的FAP患者中大腸癌的發(fā)

3、生率為50%?70%,而通過定期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的FAP患者中大腸癌的發(fā)生率僅為3%?10%。由此可見，定期監(jiān)測的重要性。至少有3個(gè)報(bào)告提示進(jìn)行FAP家系登記及監(jiān)測，可以降低大腸癌相關(guān)死亡率。開始時(shí)間及頻度FAP患者在15歲以前發(fā)生癌變的幾率很低（0。2%），16?20歲前也僅為1.3%。應(yīng)注意患者的癥狀，有稀便、便頻、粘液血便、腹痛者宜早期進(jìn)行監(jiān)測，通常在十幾歲時(shí)。已知突變的家族成員應(yīng)監(jiān)測終身，未檢測出突變者可每2年做腸鏡一次，40歲以后可每3?5年檢查一次，監(jiān)測到50歲如仍無息肉，再發(fā)生的可能性極小。由于直腸幾乎全部受累，初檢時(shí)可用乙狀腸鏡，如發(fā)現(xiàn)息肉再行全結(jié)腸鏡檢。一般從發(fā)現(xiàn)息肉到癌變的時(shí)間需1

4、5?20年，首次未發(fā)現(xiàn)息肉可間隔2年檢測，如發(fā)現(xiàn)息肉則每年檢測一次，直至安排預(yù)防性大腸切除為止。aFAP出現(xiàn)腸癌的年齡平均未54歲，較典型FAP患者晚10?15年，據(jù)美國的資料aFAP癌變者無一例早于29歲。因此，對aFAP的監(jiān)測可以延遲到18?20歲開始。由于其息肉較多見于右半結(jié)腸，應(yīng)行全結(jié)腸鏡檢。息肉的處理息肉的腸鏡監(jiān)測應(yīng)根據(jù)息肉多少而定，如息肉多且>5mm應(yīng)半年至1年一次。手術(shù)基本術(shù)式為全結(jié)腸切除回直腸吻合（IRA）和全大腸切除回腸造袋肛門吻合（IPAA）。IRA手術(shù)簡單，并發(fā)癥少，術(shù)后功能好，但不適用于直腸內(nèi)息肉多者。IPAA無直腸癌變危險(xiǎn)，但手術(shù)較復(fù)雜，技術(shù)要求較高。女性術(shù)后生

5、育能力可能下降，男性可能出現(xiàn)性功能障礙。直腸內(nèi)息肉多，>1520個(gè)者宜選擇IPAA。由于IAPP對生育可能造成影響，故未育婦女最好不作IPAA。腹部韌帶瘤發(fā)生后影響腸系膜伸展，如以后要將IRA改為IPAA時(shí)會(huì)有困難。因此，對發(fā)生韌帶瘤的高?；颊撸从许g帶瘤家族史，1444以遠(yuǎn)的突變）宜做IPAA?？傊?，術(shù)式選擇應(yīng)考慮患者年齡、直腸內(nèi)息肉多少、是否要生育小孩、發(fā)生韌帶瘤的危險(xiǎn)性以及基因分析突變位點(diǎn)的信息。.術(shù)前應(yīng)將各種術(shù)式的利弊與患者及家屬進(jìn)行商討。關(guān)于手術(shù)時(shí)機(jī)，一般認(rèn)為如有大量>5mm的息肉，或活檢證明有重度不典型增生時(shí)應(yīng)及時(shí)手術(shù)，通常以15?25歲間為宜?；蛐秃捅硇偷年P(guān)系125

6、0?1454密碼子之間突變，特別是1309突變?yōu)閲?yán)重型FAP。以往認(rèn)為基因型可以作為術(shù)式選擇的指導(dǎo)，但此次會(huì)議并未達(dá)成共識(shí)。因?yàn)橛行﹫?bào)告稱FAP家族成員中有許多變異，可能由于環(huán)境因素影響或基因修飾。更可能存在個(gè)體的未知基因影響著其表型。有待今后前瞻性研究基因信息在手術(shù)治療方式選擇中的應(yīng)用。十二指腸的監(jiān)測FAP患者中50?90可發(fā)生十二指腸腺瘤，其癌變的進(jìn)展很慢，通常鏡檢發(fā)現(xiàn)者多為癌前病變。惡變與年齡密切相關(guān)，57歲時(shí)累積惡變危險(xiǎn)性為4.5。監(jiān)測從25?30歲開始，用側(cè)視鏡以便觀察乳頭部，此處為腺瘤高發(fā)部位。評(píng)估十二指腸息肉采用Spigelman分類（見表），0?1期5年一次，II期每3年一次，

7、山期每1?2年一次，IV期考慮手術(shù)。3分>20>10絨毛狀重十二指腸腺瘤分類標(biāo)準(zhǔn)1分2分息肉數(shù)目1?45?20大小mm1?45?10組織學(xué)管狀管狀絨毛狀不典型增生輕中0期=0分I期=1?4分II期5?6分III期7?8分IV期9?12分十二指腸腺瘤的處理無隨機(jī)研究報(bào)告，總的癌變機(jī)會(huì)為5噥右，但SpigelmanIII、IV期腺瘤癌變率可達(dá)7%?36%應(yīng)密切監(jiān)測并及時(shí)處理，電凝套切、激光凝固、光動(dòng)力治療均可。這些處理方法的并發(fā)癥都較高，如腸穿孔、出血和胰腺炎等。應(yīng)予注意。如腺瘤數(shù)目較少，屬I、II期可以觀察，數(shù)目多且屬山期以上可將較大者電切。廣基腺瘤可在基底部注射生理鹽水后切除。胰十

8、二指腸切除并發(fā)癥發(fā)生率較高，只宜用于惡變時(shí)。根據(jù)具體情況采用十二指腸切開切除息肉、保留胰腺的十二指腸切除。局部切除的復(fù)發(fā)率雖高，但可以重復(fù)施行，可避免對40歲以前的年輕人過早施行大手術(shù)。韌帶瘤的處理10%?15%的FAP患者發(fā)生韌帶瘤，危險(xiǎn)因素為腹部手術(shù)、家族史和突變位點(diǎn)。藥物治療有效。目前主張口服舒林酸(Sulindac)300mg/d,同時(shí)口服三苯氧胺40?120mg/d(或福瑞米芬180mg/d)。如無效再采用化療(DOX+DTIC或MTX+VLB)或放療。腹壁的韌帶瘤可手術(shù)廣泛切除，缺損處用網(wǎng)片轉(zhuǎn)移組織瓣修復(fù)。有人認(rèn)為復(fù)發(fā)率高宜藥物治療。腹腔韌帶瘤累及系膜主要血管，手術(shù)難以根治，切除腫

9、瘤可導(dǎo)致大出血或短腸綜合征。手術(shù)還可刺激腫瘤生長。息肉的藥物治療長期服用舒林酸可使息肉數(shù)目減少50%以上，但不能預(yù)防息肉的生成。長期應(yīng)用也有胃潰瘍出血、穿孔的危險(xiǎn)，應(yīng)同時(shí)口服H2受體或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防。口服COX-2抑制劑塞萊昔布可減少息肉數(shù)目28%，也可使十二指腸內(nèi)息肉減少。但塞萊昔布長期使用有發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)，特別是長期大劑量使用。目前正在全世界累積資料以評(píng)估其在FAP患者中使用的療效及安全性。NSAID目前主要用于推遲FAP患者預(yù)防性手術(shù)時(shí)間，IRA后減少直腸內(nèi)息肉以及腹腔韌帶瘤的輔助治療。必須注意，從未證明NSAID能夠預(yù)防腸癌的發(fā)生，對使用NSAID的FAP患者，即使息肉有所減少

10、，仍不能放松對腸癌的警惕。MUTYH相關(guān)的FAP(MAP)2002年發(fā)現(xiàn)有缺陷的堿基切割修復(fù)基因(BER)在遺傳性大腸癌的作用，BER兩個(gè)對等基因胚系突變導(dǎo)致隱性遺傳多發(fā)性大腸腺瘤及癌。隨后研究發(fā)現(xiàn)MUTYH兩個(gè)對等基因突變在10?100個(gè)腺瘤患者中占26%?29%,在100?1000個(gè)息肉患者中占7%?29%<10個(gè)息肉及僅有大腸癌的患者中則罕見。MAP的特點(diǎn)為息肉數(shù)目較典型的FAP少，腸外病變少見。與aFAP相似，只有通過遺傳分析才能識(shí)別。監(jiān)測方案與FAP相同。由于息肉數(shù)目少，可以分次電切息肉。如需切除大腸以預(yù)防腸癌，IRA是最佳術(shù)式。展望家系登記及家庭成員監(jiān)測已顯示可顯著降低腸癌死

11、亡。目前FAP患者的預(yù)后和腸外病變，特別是十二指腸癌和韌帶瘤相關(guān)。今后應(yīng)著力于改善對這類腫瘤的治療效果。在SpigelmanIV期十二指腸腺瘤中，惡變幾率也存在很大差異，如何找出其它可靠預(yù)測癌變的危險(xiǎn)因素，從而對高?；颊咝惺改c切除，對低危患者行局部治療，也是今后的努力方向。韌帶瘤的藥物治療研究病例少，而且都是非對照的，因而需要對目前使用的藥物進(jìn)行隨機(jī)對照研究以評(píng)估其效果。一些研究提示結(jié)腸切除手術(shù)創(chuàng)傷可促使韌帶瘤的發(fā)生。應(yīng)研究是否在術(shù)后應(yīng)用舒林酸和三苯氧胺6?12個(gè)月能降低其危險(xiǎn)性，尤其是具有發(fā)生韌帶瘤的高?；颊?。對于其它腸外腫瘤是否也要監(jiān)測，如女性FAP患者終生發(fā)生甲狀腺癌的危險(xiǎn)為2 ?3%，有人建議將甲狀腺檢查和B超列入監(jiān)測內(nèi)容。肝母細(xì)胞瘤發(fā)生率約1%，多在一歲以內(nèi)的男孩。屈氏韌帶一下的小腸癌也有報(bào)告，小腸鏡已用于臨床，是否也可用于監(jiān)測。都有待繼續(xù)研究。塞萊昔布對減少十二指腸腺瘤有特殊