透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則

1、附件1透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則（征求意見稿）一、前言隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料 產(chǎn)品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并 指導該類產(chǎn)品申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料 的準備，特制訂本指導原則。本指導原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議， 但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行 政審批以及申請者/生產(chǎn)企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工 作。本指導原則系對透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗的 一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對

2、臨床試驗資 料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具 體內(nèi)容是否適用。本指導原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件， 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行， 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的 前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制 定的。隨著透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進步、臨 床醫(yī)學相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標準的不斷更新，本指導原 則還會不斷地進行完善和修訂。二、適用范圍本指導原則適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料（通常需要進

3、行化學交聯(lián)）制成的，最終可被人體完全吸收的面部注射填充材 料。其他成分或具有特殊設計（如添加不可降解成分等）的面部 注射填充材料需參考本指導原則適用的部分，并結(jié)合產(chǎn)品自身特 點另行設計其臨床試驗。在本指導原則中，臨床試驗的設計是以目標適用范圍為糾正 鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品作為范例進行的。對于申報其他目標適用范圍 的產(chǎn)品，臨床試驗需單獨設計，適用的部分需遵循本指導原則。本指導原則適用于為產(chǎn)品申報注冊而按照相關(guān)法規(guī)要求開展 的完整的上市前臨床試驗。若申請人以境外上市時提交給境外醫(yī) 療器械主管部門的臨床試驗資料申報注冊，則相關(guān)境外臨床試驗 原則上不應低于本指導原則的要求，并且需考慮受試人群與境內(nèi) 人群的人

4、種差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響。三、臨床試驗（一）概述本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面，而非 提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內(nèi)進行的臨床試 驗需按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)開展，在申報注冊時按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗 方案、臨床試驗報告等資料。（二）臨床試驗總體設計以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中進行，如按照同一臨床試驗方案在三個以上 （含三個）臨床試驗機構(gòu)實施的臨床試驗將視為多中心臨床試驗。需采用已上市同類產(chǎn)品作為對照器械，優(yōu)先選擇與

5、試驗器械成分、性能相似的對照器械。根據(jù)設計預期的臨床意義及試驗器械的性 能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效 /等效/非劣效）。需考慮采用適當?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一 致性，如受試者隨機分組對照等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設盲 及對第三方評價者設盲。如果可行，還可對注射操作者設盲。（三）產(chǎn)品目標適用范圍本部分僅對于目標適用范圍為糾正鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品進行討 論。在產(chǎn)品的目標適用范圍中還需明確具體的注射層次（如：真 皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）（四）臨床評價標準1 .主要有效性評價指標建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設為主

6、要有效性評價指標。上述“有效率” 一般定義為由獨立于注射操作者的專業(yè)人員評價的， 皺紋嚴重程度的5分制分級（如WSRS較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則（一般取效果較差一側(cè)的數(shù)據(jù)）。表1提供了一個評價鼻唇溝皺紋嚴重程度的量表示例。采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表的應經(jīng)過驗證并建議向臨床機構(gòu)提供各分級相對應的皺紋圖片以方便進行參考判斷分級。表1評價鼻唇溝皺紋嚴重程度參考量表（示例）分級評價特征描述1無沒后可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。2輕度皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細小。3中度比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當伸展

7、 時折紋消失。4重度非常長而深的皺褶； 而B折紋顯著；伸展時有小于2mmi可見折紋。5極度極其深間長的皺褶，嚴重損害面容；伸展時后2-4mnm勺清晰可見的V 形折紋。2 .次要有效性評價指標次要有效性評價指標建議包括除主要有效性評價觀察時間點外其它時間點的皺紋嚴重程度的評價、研究者對全局美容效果的 評價、受試者對全局美容效果的評價等。表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例表2全局美容效果分級參考量表（示例）分級全局美容效果1 改善非常明顯2 改善明顯3 有一定程度改善4 沒有變化5 比以前更糟3 .安全性評價指標安全性評價指標建議包括副反應（如硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅 腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染

8、、局部炎癥反應、形成瘢痕、結(jié)節(jié)、 肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后 主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功 能檢查、腎功能檢查）等。4 .其他功能性評價指標對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它功能性成分的，需在臨床試 驗中設置相應指標對其功能進行評價。（五）臨床試驗持續(xù)時間臨床試驗的注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和 觀察產(chǎn)品安全性所需的時間確定。一般，未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉 產(chǎn)品觀察期需不短于6個月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品觀察期 需不短于1年。如果申請者所宣稱的效果保持時間長于上述時間，則需觀察到所宣稱的效果保持時間。如果申請者所宣稱的效果保 持時

9、間短于上述時間，則超過所宣稱的效果保持時間后主要進行 安全性評價。（六）試驗樣本量樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、 等效）、主要有效性評價指標、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學 要求。止匕外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù) 及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議：1. I類錯誤概率a值不超過雙側(cè)（即單側(cè)）；2. II類錯誤概率B值不超過（即把握度至少達到80% ；3. 若采用有效率作為主要評價指標，當試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設計相似，預期具有相似的有效性時，非劣效界值建

10、議不低于-10%。需要注意的是，以上樣本量的計算是基于糾正鼻唇溝皺紋的 目標適用范圍。若申報產(chǎn)品的目標適用范圍超生以上范圍，則需 另外考慮樣本量的計算。另外，對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它 功能性成分的，需以相應的功能性指標計算樣本量，并與以主要 有效性評價指標計算的樣本量進行比較，取兩者之中較大的樣本 量以保證主要有效性評價指標和功能性指標的臨床試驗數(shù)據(jù)均具 有統(tǒng)計學意義。在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。（七）入選/排除標準臨床試驗方案中需有明確的入選 /排除標準。入選標準需針對 目標適用范圍制訂。試驗組和對照組的入選/排

11、除標準需統(tǒng)一。（八）數(shù)據(jù)的分析和評價1 .基本信息的描述需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析 數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的 受試者是否均納入統(tǒng)計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒 能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落 /失訪的具 體原因。需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、針頭規(guī) 格等信息。若存在補充注射的情況，需在報告中體現(xiàn)相關(guān)受試者 比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。2 .分析數(shù)據(jù)集全分析集（FAS）:需包括所有人組實施了注射并至少進行過 一次有效性評價的受試者,無論其是否違背方案。FA浜對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用最保守的填補

12、方法。不建議采用其他填補方法 （如末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法，LOCF o符合方案集（PP）:需包括所有人組實施了注射、完成主要指標的隨訪并無嚴重違背方案的受試者安全集（SS）:需包括所有人組并至少進行過一次安全性評價的受試者。3 .數(shù)據(jù)處理方法需采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如： SAS SPSS SYSTAT對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。4 .基線的均衡性分析需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存 在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；基線 組間均衡性分析一般在 FASB的基礎上進行?；€數(shù)據(jù)一般包括受 試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。5 .有效性

13、評價需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標分別在FAS®和PPB檢驗預先設立白假設（優(yōu)效 /等效/非劣效）是否成立 進行檢驗。建議通過計算試驗組與對照組差值的雙側(cè)95%M信區(qū)間完成相應的統(tǒng)計比較（例如：對于非劣效檢驗，應將上述可信區(qū) 間的下限與非劣效界值進行比較，而不是僅對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計 學差異性的檢驗）。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描 述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其它功能性成分的，還需對預先 確定的功能性指標進行假設檢驗。對于次要評價指標也需進行相應的統(tǒng)計分析。另外，考慮到 此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點上的皺紋嚴重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。6 .安全性評價對于安全性指標的統(tǒng)計分析需基于 S演,一般采用描述性統(tǒng) 計分析和兩組之間的統(tǒng)計學差異性檢驗。需要對存在統(tǒng)計學顯著 性差異的變量進行討論，無論是使用器械前后的差異，還是實驗 組與對照組之間的差異，均需分析其臨床意義以及與所使用器械 的相關(guān)性。需在臨床試驗報告中報