含異煙肼、利福平間歇化療對常規(guī)化療致肝臟毒性的影響

1、含異煙肼、利福平間歇化療對常規(guī)化療致肝臟毒性的影響            【關(guān)鍵詞】  肺結(jié)核      【摘要】 目的 探討肺結(jié)核化療肝功能損害時不改變化療藥物而延長給藥間隔對避免或減輕肝臟毒性維持強化治療的價值。方法 調(diào)查1998年1月2002年12月確診肺結(jié)核進行抗結(jié)核化療產(chǎn)生肝臟毒性的門診和住院病人，對間歇化療和肝臟毒性的改善作卡方檢驗。結(jié)果47例肺結(jié)核病人中，浸潤性肺結(jié)核16例，結(jié)核性胸膜炎31例，異煙肼、

2、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇每日用藥強化階段均發(fā)生肝臟毒性。HBsAg（+）患者肝損害嚴重，高齡患者肝功能損害時消化道癥狀明顯，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇劑量不變但1周3次間歇給藥，13周肝功能損害恢復正常，消化道癥狀明顯改善或消失。聯(lián)合谷胱甘肽護肝較對照組肝功能損害恢復時間縮短（P<0.01）。結(jié)論 常規(guī)劑量每周3次間歇抗結(jié)核化療，可以避免或緩解常規(guī)化療的嚴重肝臟毒性和消化道癥狀，聯(lián)合谷胱甘肽可縮短肝功能恢復時間。 關(guān)鍵詞 肺結(jié)核 肝臟毒性 間歇化療Effects of intermittent chemotherapy including isoniazid and rifam

3、picin onhepatic impairment due to regular chemotherapyWu Benquan，Zhang Tiantuo，Zhang Kouxing，et al.Department of Internal Medicine，the Third Affiliated Hospital of Sun YatsenUniversity，Guangzhou510630.【Abstract】 Objective To investigate effects of intermittent chemotherapy remaining the dosage of re

4、gular chemotherapy on hepatic impairment due to regularchemotherapy.Methods It was investigated that the inpatients and outpatients with confirmed pulmonary tuberculosis with from January1998to December2002developed hepatotoxicity during regular chemotherapy containing rifampicin and isoniazid.The t

5、herapeutic effect of intermittent chemotherapy was tested by Chi-square.Results All of47patients，16with infiltrative pulmonary tuberculosis and31tuberculous pleuritis，developed hepatotoxicity during reinforcing stage of daily dosing with drugs rifampicin，isoniazid，pyrazinamide and ethambutol.Those p

6、atients with HBsAg positive had more severe hepatic impairment，the aged with hepaticimpairement had obvious symptoms of digestive tract.Hepatic function restored and symptoms of digestive tract were relieved or disappeared within one to three weeks when four drugs above were given three times a week

7、.Intermittent dosing in combination with glutathin can shorten recuperative time of hepatic impairment（P<0.01）.Conclusion Intermittent regiment with regular dosage at three times aweek can relieve or avoid severe hepatotoxicity and alimentary upset and glutathin combined may reduce recovery time

8、of hepatic impairment.Key words tuberculosis hepatotoxicity intermittent chemotherapy 抗結(jié)核藥物均有不同程度的肝臟毒性，尤其利福平對肝毒性最大，異煙肼和利福平是目前抗結(jié)核藥物短程化療所必需的。隨著結(jié)核發(fā)病的日益增多，化療時伴有肝臟疾病的人群也逐漸增加，如老齡和慢性乙肝病人的結(jié)核病，其抗結(jié)核化療的維持均存在巨大的困難，因可供選擇的有效抗結(jié)核藥物不多，往往因嚴重肝功能損害而不能堅持化療，延誤治療，增加結(jié)核病傳染和流行的機會。短程間歇化療病人依從性好，但能否減輕常規(guī)化療對肝臟毒性的作用，筆者進行了調(diào)查對比分析。1

9、對象與方法1.2 對象 1998年1月2002年12月臨床確診肺結(jié)核進行抗結(jié)核化療產(chǎn)生肝臟毒性的門診和住院病人47例，門診病人10例，住院病人37例，男38例，女9例，年齡2182歲，平均年齡（41±16.2）歲;糖尿病合并浸潤性肺結(jié)核9例，慢性阻塞性肺疾病合并浸潤性肺結(jié)核4例，結(jié)核性胸 膜炎7例。1.2 化療方案 強化期2個月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，H0.3g/d;R0.45g/d（<50kg），0.6g/d（>50kg）;Z1.5g/d;E0.75g/d，每周3次;繼續(xù)期4個月異煙肼和利福平（2HRZE/4HR），劑量同強化期。其中18例常規(guī)化療出現(xiàn)肝功能

10、損害改間歇化療同時加用阿拓莫蘭1.2g靜滴，1次/d。1.3 觀察指標 （1）治療前:檢測體重，體溫，消化道癥狀包括惡心、嘔吐、肝痛、納差、腹脹和黃疸等，血尿常規(guī)，血沉，肝功能，攝X線胸片，2次痰培養(yǎng)及抗酸染色找抗酸桿菌，胸水常規(guī)和生化。（2）治療期:每個月痰鏡檢抗酸菌2次，每個月胸透至2個月攝片，每周測定肝功能指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），1個月后每個月查1次肝功能，肝功能正常后2個月檢測1次肝功能。（3）隨訪期:停藥后1.5年，每3個月胸透，6個月攝X線胸片及肝功能檢查。2 結(jié)果2.1 抗結(jié)核藥對不同基礎(chǔ)病患者的肝功能損害 乙肝病毒標志物陽性11例，肺結(jié)核患

11、者肝功能損害程度（ALT、AST）明顯高于糖尿病、慢阻肺和無基礎(chǔ)疾病患者，但改為間歇給藥后肝功能損害均逐漸恢復正常。HBsAg陽性患者化療較容易發(fā)生肝功能損害，如有活動性肝病則常規(guī)化療要非常審慎，見表1。表1 不同基礎(chǔ)疾病合并結(jié)核時常規(guī)化療肝功能損害情況（U/L，x±s）2.2 間歇和常規(guī)化療對肝損害時消化系統(tǒng)癥狀的影響 見表2。常規(guī)化療消化道癥狀發(fā)生率較高，高齡患者消化道癥狀出現(xiàn)較多;乙肝病毒標志物陽性11例，8例39歲以下，3例45歲以下，僅2例有消化道癥狀;消化道癥狀與高齡關(guān)系密切，高齡患者適于間歇化療，否則因消化道癥狀而化療的依從性降低。癥狀以惡心、納差和腹脹為主，經(jīng)改間歇給

12、藥后緩解至消失。表2 常規(guī)（間歇）化療對不同年齡患者臨床癥狀的影響 2.3 間歇化療和聯(lián)合阿拓莫蘭對肝功能損害恢復時間的影響 常規(guī)化療47例肺結(jié)核患者均出現(xiàn)程度不等的肝功能損害，所有肝損害患者停止原有的化療方案改為間歇化療，13周肝功能損害全部恢復正常，繼續(xù)完成四聯(lián)強化化療，其中間歇化療肝功能損害恢復時間（15.1±5.9）天;聯(lián)合阿拓莫蘭護肝治療，恢復時間平均（8.9±3.5）天，較間歇化療時間縮短（P<0.001）。3 討論 抗結(jié)核藥物可引起多種毒副作用，尤其肝功能損害，乙肝病毒感染者肝功能損害為50%，而陰性者為2.4% 1 ，異煙肼和利福平聯(lián)合導致肝功能損害最

13、高可超過10%，為了提高結(jié)核化療的病人依從性，短程化療較容易被廣大患者所接受，異煙肼和利福平兩個殺菌藥是短程化療的有效保證而應用較為廣泛。同時因鏈霉素的耳毒性和腎毒性，以及給藥途徑不便，使四聯(lián)短程化療中對肝臟也具有毒性的吡嗪酰胺應用增加，從而加劇肝臟毒性的發(fā)生機會，使得乙肝病毒感染者結(jié)核治療具有更大困難。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染者化療時發(fā)生肝功能損害較其他基礎(chǔ)病嚴重，提示乙肝病人抗結(jié)核治療更需要注意肝臟的保護，尤其注意肝臟損害出現(xiàn)時多數(shù)并沒有明顯的臨床癥狀，高齡患者由于耐受性差，除肝功能損害外，與胃腸道局部對藥物化學性刺激敏感性高有關(guān)，發(fā)生消化道癥狀的機會相對增多，主要為惡心、納差和腹脹，顯性黃

14、疸少見，40歲以下由于消化道癥狀少，容易忽略肝功能檢測，因此在化療強化階段應每周監(jiān)測肝功能。為增加病人的依從性，間歇化療治愈率與常規(guī)化療無明顯差異 2 ，被醫(yī)患雙方所重視，往往劑量增加 3 ，這對減少耐藥和提高抗結(jié)核效果是肯定的，但在已經(jīng)發(fā)生肝臟損害的患者完成化療十分困難，為減輕肝功能損害及其消化道癥狀，所有病人予以每周3次間歇給藥，并且不增加單次給藥劑量，除非肝功能損害嚴重需要停藥護肝治療，使部分患者度過利福平超敏期 4，5 ，否則繼續(xù)間歇化療，一般不需要停藥，停藥隨訪1.5年無肺結(jié)核復發(fā)，經(jīng)間歇給藥后肝功能損害13周逐漸恢復正常，消化道癥狀消失，其中18例給予阿拓莫蘭護肝治療后，肝功能恢復時間明顯縮短，因此間歇化療同時阿拓莫蘭護肝具有積極意義。參考文獻2 TE Water Naude JM，Donald PR，Hussey GD，et al.Twice weekly vs.daily chemotherapy for childhood tuber