侵襲性垂體腺瘤血管生成研究進(jìn)展

1、侵襲性垂體腺瘤血管生成研究進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 垂體腺瘤;侵襲性;血管生成;血管生成抑制劑侵襲性垂體腺瘤單純手術(shù)難以達(dá)到全切除，術(shù)后需要放療或（和）化療，而且總體治療效果不佳，腫瘤復(fù)發(fā)率高。因此有必要進(jìn)一步探討其機(jī)制及治療。實(shí)體腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移與新生血管形成有關(guān)，有效地阻斷腫瘤的血供和抑制腫瘤新生血管形成能抑制腫瘤 生長?，F(xiàn)就侵襲性垂體腺瘤血管生成相關(guān)問題進(jìn)行綜述。1 侵襲性垂體腺瘤血管生成的影響因素 垂體微腺瘤生長不需要很發(fā)達(dá)的微血管網(wǎng)，原發(fā) 部位的微血管可以提供足夠的氧和營養(yǎng)物質(zhì);隨著腫 瘤的進(jìn)一步生長，血管的生成過程也隨之啟動，一旦新生血管形成，則腫瘤生長迅速，其侵襲潛能也隨即出現(xiàn)1。

2、侵襲性垂體腺瘤血管生成有以下相關(guān)因素。1.1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF是較強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)劑和血管生成誘導(dǎo)劑。通過與其受體結(jié)合，可高效特異地 作用于內(nèi)皮細(xì)胞，在垂體瘤轉(zhuǎn)化基因（pituitary adeno-ma transforming gene，PATG）協(xié)同作用下，刺激內(nèi)皮 細(xì)胞分裂、增殖、遷移，還誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物和膠原酶，促使基底膜降解和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)， 從而形成新血管的管腔和新的基膜，并有利于腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血管而轉(zhuǎn)移，或向周圍擴(kuò)散，為腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。同時它還可以改變內(nèi)

3、皮細(xì)胞基因的活化形式，上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator，uPA）等的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子來促進(jìn)血管形成。戴如飛等2發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤侵襲組和非侵襲組VEGF在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，但侵襲組主要在腫瘤血管和血管周圍的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，距血管越遠(yuǎn)，表達(dá)強(qiáng)度越低，非侵襲組則主要在腫瘤細(xì) 胞中表達(dá)，血管表達(dá)較少。1.2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）bFGF在血管生成調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，它在體內(nèi)促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞增生與侵襲可能是通過誘導(dǎo)

4、血管生成來完成的。它可以配體受體復(fù)合物形式進(jìn)入細(xì)胞核，影響RNA聚合酶，加強(qiáng)核蛋白基因轉(zhuǎn)錄，加速細(xì)胞由G0G1，G1S期轉(zhuǎn)換;它還可通過激活腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C產(chǎn)生第二信使，傳遞信號進(jìn)入胞核，調(diào)控基因表達(dá)，引起細(xì)胞增殖、血管生成，是血管生成較為直接的誘導(dǎo)物。侵襲性垂體腺瘤中bFGF和PATG表達(dá)較非侵襲性腺瘤增高，其作用機(jī)制可能與PATG高表達(dá)后上調(diào)促血管生成因子 bFGF和（或）下調(diào)血管生成抑制因子內(nèi)皮抑素的表達(dá)，改變腫瘤血管生成與抑制之間的平衡，從而破壞血管生成平衡3。1.3 轉(zhuǎn)化生長因子（transforming g （侵襲性垂體腺瘤血管生成研究進(jìn)展 rowth fact

5、or， TGF）TGF包括TGF-和TGF-。TGF-是一種強(qiáng)有力的可致細(xì)胞有絲分裂的多肽活性物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長分化，多種腫瘤細(xì)胞系均可產(chǎn)生大量的TGF-4。TGF- 促進(jìn)血管形成的能力依賴于組織型纖溶酶原激活物和成纖維細(xì)胞生長因子等物質(zhì)的釋放。TGF-是一種具有雙相調(diào)節(jié)功能的生長因子，是細(xì)胞增生、分化和免疫應(yīng)答的有效調(diào)節(jié)者5。低濃度的TGF-1促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和活體外的血管生成，高濃度則抑制內(nèi)皮增殖和血管生成6。TGF-通過間接方式刺激血管生成或使內(nèi)皮細(xì)胞分化而促進(jìn)血管生成，可上調(diào)VEGF的表達(dá)，還可 以刺激垂體前葉濾泡星形細(xì)胞自分泌和旁分泌bFGF及VEGF而促進(jìn)腫

6、瘤的血管新生7。在垂體腺瘤中TGF-1表達(dá)水平較低，且侵襲性垂體腺瘤中表達(dá)水平 明顯低于非侵襲性腺瘤8。 1.4 表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）EGF是一種多肽生長因子，存在于人類多種組織中，對血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等具有促有絲分裂作用，可促進(jìn)多種組織、器官的發(fā)育，也是促血管生成因子和趨化因子。它可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞的遷移和有絲分裂。垂體有EGF表達(dá)，EGF影響垂體激素的分泌和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖9。血EGF和表皮生長因子受體（EG-FR）水平與垂體瘤的大小和增殖活性有關(guān)，在侵襲性和非侵襲性垂體瘤中的水平則 因腫瘤類型

7、不同而有差異10。1.5 整合素（integrin）整合素是一組跨膜糖蛋白，屬于細(xì)胞表面的黏附分子類。它通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì) 間的識別和結(jié)合而影響細(xì)胞的基因表達(dá)和各種生物學(xué)行為，可促進(jìn)腫瘤形成、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡和腫瘤血管生成11。整合素信號可以直接激活生長因子受體，細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)在沒有生長因子刺激的情況下就可以引起血小板衍生生長因子受體（platelet- derived growth factor receptor，PDGFR）、EGF受體（EGFR）、VEGF受體（VEGFR）、bFGF和HGF受體 （HGFR）發(fā)生磷酸化激活12。整合素 1與垂體腺瘤的侵襲性密

8、切相關(guān)，腫瘤的侵襲程度越高，其表達(dá)水平也越高13。1.6 其他血管生成影響因素基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）能降解細(xì)胞外基質(zhì)，有利于腫瘤血管生成，許多文獻(xiàn)已反復(fù)詳述。血小板衍生生長因子（PDGF）可直接和間接促進(jìn)血管生成進(jìn)程;腫瘤細(xì)胞釋放PDGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞遷移，并刺激這些細(xì)胞的增殖，這是PDGF在血管生成中的直接作用;通過內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的 -PDGFR誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄和分泌，這是PDGF誘導(dǎo)血管生成的間接作用。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）在調(diào)節(jié)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成中起著重要作用14。

9、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是炎癥區(qū)巨噬細(xì)胞分泌 的一種腫瘤細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，它對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有抑制增殖和對抗bFGF引起的有絲分裂效應(yīng)，也能抑制培養(yǎng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，但它不能抑制皮膚和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的發(fā)生，這些差異可能是由于所使用的細(xì)胞因子的濃度不同?；蛘卟煌课粌?nèi)皮細(xì)胞敏感性不同;體內(nèi)外研究均證實(shí)，TNF-低劑量刺激血管生成，而高劑量抑制血管生成;在活體內(nèi)，TNF- 在組織的濃度低，因此它的總效應(yīng)是刺激血管生成6 。它們在侵襲性垂體瘤中的表達(dá)罕見報道。其他血管生成影響因素還包括angioge- nin，白介素-8（IL-8），血管

10、生成素 本文侵襲性垂體腺瘤血管生成研究進(jìn)展(2)- （angiopoietin）等。2 抗血管生成治療 2.1 直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物該類抑制劑直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和（或）促進(jìn)其凋亡。TNP-470可抑制多種血 管內(nèi)皮細(xì)胞，對正常體細(xì)胞沒有影響，并因其高效低毒頗受人們關(guān)注。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明它可完全抑制bFGF誘導(dǎo)的血管生成。血管抑素（angiostatin）具有特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 的ATP合酶 / 亞單位結(jié)合，抑制其活性，從而抑制血管生成15。內(nèi)皮抑素（endostatin）可直接特異性作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管生成因子，而且是目前公認(rèn)最

11、強(qiáng)的腫瘤血管生成抑制因子之一，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及新生血管形成。國外研究報道內(nèi)皮抑素與血管抑素聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，效果倍增16。2.2 抑制血管生成因子活化的藥物該類抑制劑通過選擇性地抑制一種或幾種血管生成因子或通過阻斷其受體而發(fā)揮作用。多巴胺激動劑對VEGF信號表達(dá)具有強(qiáng)烈的抑制作用，如溴隱亭已用于泌乳素腺瘤的治療。在絕大部分人垂體腺瘤中，地塞米松能抑制VEGF的分泌，這表明糖皮質(zhì)激素可用于某些垂體腺瘤的治療。貝伐珠單抗（bevacizum-ab）主要通過抑制VEGF發(fā)揮作用，是第一種采用“餓死腫瘤”技術(shù)的抗癌新藥。SU5416是一有效的VEG- FR抑制劑。PTK787/Z

12、K222584可阻斷 VEGFR。厄洛替尼（erlotinib）可抑制表皮生長因子受體的磷酸化。干擾素-（IFN-）通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞的VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子抑制血管生成，現(xiàn)已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。 2.3 抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素和生存信號的藥物該類抑制劑通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性整合素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，破壞新生血管的形成。EDM121974可阻斷在內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的信號傳導(dǎo)，用于治療Kaposi肉瘤和腦腫瘤17。Vitaxin即整 合蛋白v3人源化單克隆抗體，該抗體以 v3為抗原 位點(diǎn)，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，破壞新生血管形成。 反應(yīng)停能減少整合素 亞單位的表達(dá)，還可以上調(diào)一種潛在

13、的血管生成調(diào)節(jié)蛋白 ?；Y(jié)合素前體（vitronectinprecursor）的水平，故其抗血管生成作用與血管整合素通路有關(guān)18。2.4 抑制基底膜降解的藥物該類抑制劑可以與金屬蛋白酶的鋅結(jié)合而抑制其活性，從而防止細(xì)胞外基質(zhì)的降解和基底膜的破壞，抑制腫瘤血管生成。TIMPs是機(jī)體內(nèi)存在的MMPs天然抑制蛋白，它的表達(dá)與腫瘤的侵襲性成負(fù)相關(guān)。它們可與活化的MMPs以11的比例結(jié)合形成復(fù)合物 抑制MMPs，下調(diào)MMPs細(xì)胞外基質(zhì)的降解活性，抑制腫瘤血管生成。在許多動物實(shí)驗(yàn)中，注入外源性TIMPs及活體內(nèi)TIMPs基因過度表達(dá)均抑制腫瘤的生長、侵襲19。目前有天然的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物，如新伐司他（

14、neovastat）;人工合成的MMP抑制物，如馬立馬司他（Marimastat，BB2516），普利司他 （Prinomastat，AG3340），COL-3（metastat），BMS-275291，S -3304，CP-471358等。Marimastat是第一個用于治療腫瘤并已進(jìn)入各期臨床實(shí)驗(yàn)的MMP抑 制藥。2.5 其他非特異性作用機(jī)制的藥物該類抑制劑包括碳氧氨咪唑（CAI）、白介素-12（IL-12）、IM862等。CAI是一種非壓力依賴性鈣介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制藥，在體內(nèi)能抑制血管生成。IL-12作為一種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)物，它對腫瘤有直接對抗作用，同時它也表現(xiàn)出抗血管生成作用。

15、IL-12的抗血管活性是通過誘導(dǎo)INF- ，上調(diào)產(chǎn)生IP-10。IP- 10是一種CXC 化學(xué)因子，在體內(nèi)能有效抑制血管生成，并能介導(dǎo)腫瘤壞死。實(shí)驗(yàn)證明IL-12與TNP-450聯(lián)合? ( 侵襲性垂體腺瘤血管生成研究進(jìn)展(3) ) 昧菩眩?0。 綜上所述，垂體腺瘤的侵襲性與其血管生成密切相關(guān)，找到臨床可用且有效的血管生成抑制劑，有可能為侵襲性垂體腺瘤的治療帶來新的希望。但目前大部分腫瘤血管生成抑制劑還處于臨床試驗(yàn)階段，尚未見侵襲性垂體腺瘤抗血管生成方面的報道，還有待進(jìn)一步研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Folberg R，Hendrix M J，Maniotis A J.Vasculogenic mim

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