哮喘小兒皮下免疫治療病因分析

1、哮喘小兒皮下免疫治療病因分析     本文作者：黃婭娜 黃英 代繼宏 楊方方 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心特異性免疫治療，又稱脫敏治療，是確定引發(fā)過敏反應(yīng)的過敏原后，將其制成過敏原提取液并配制成各種不同濃度的制劑，經(jīng)反復(fù)皮下注射或舌下含服，劑量由小到大，濃度由低到高，使病人對(duì)此類過敏原的耐受性增強(qiáng)，當(dāng)再次接觸此類過敏原時(shí)，不再產(chǎn)生或減輕過敏癥狀1。世界衛(wèi)生組織及目前國(guó)內(nèi)哮喘治療的指導(dǎo)性文件均推薦應(yīng)用于過敏性哮喘、過敏性鼻炎等I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療2-3。然而，由于特異性免疫治療尤其是皮下特異性免疫治療(subcutaneousspecific

2、immunotherapy，SCIT)具有療程長(zhǎng)、治療過程較繁瑣、起效較慢等特點(diǎn)，臨床治療的依從性不太高。全面深入分析SCIT依從性的影響因素已成為臨床亟待解決的問題。本研究對(duì)127例哮喘兒童中止SCIT的原因進(jìn)行分析，探討影響哮喘患兒SCIT依從性的因素，以期為提高SCIT依從性提供依據(jù)。1資料與方法11研究對(duì)象(1)符合SCIT入選標(biāo)準(zhǔn)，即:已確診為兒童支氣管哮喘，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治常規(guī)3的診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴或不伴有過敏性鼻炎;標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(3+)或(4+)，伴或不伴有其他變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性;血清IgE值升高;無特異性免疫治療禁忌癥

3、，家長(zhǎng)簽署知情同意書。(2)未完成SCIT的3年治療療程。12皮下特異性免疫治療SCIT采用世界衛(wèi)生組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原提取液(丹麥ALK-ABELLO公司生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨過敏原制劑)。SCIT分為起始治療和維持治療2個(gè)階段，共3年完成。第一年初期121針為起始階段，第一年后期2027針為早期維持階段，第二年期間2833針為中期維持階段，第三年期間3440針為后期維持階段。具體實(shí)施方案見本課題組前期發(fā)表的論文4。13資料收集通過哮喘中心特異性免疫治療管理系統(tǒng)，收集患兒的性別、年齡、注射針數(shù)等資料。14隨訪電話隨訪患兒及其家長(zhǎng)，隨訪內(nèi)容:(1)中止SCIT的主要原因;(2)治療過程中有無不良

4、反應(yīng)，為何種不良反應(yīng);(3)中止治療的時(shí)期;(4)中止SCIT后治療哮喘的措施;(5)目前哮喘控制情況。15統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS180軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果21一般情況2005年6月至2010年10月間在我院哮喘中心診斷兒童哮喘，符合SCIT入選標(biāo)準(zhǔn)并接受SCIT的哮喘患兒共616例。616例中有322例(523%)先后中止SCIT，未完成3年療程。電話隨訪該322例哮喘患兒，配合完成者有127例(394%)，男88例，女39例，年齡50173歲，平均年齡78歲。22中止SCIT原因中止SCIT的原因以患兒家長(zhǎng)認(rèn)為效果差(41

5、7%，53/127)占首位，其次為自覺癥狀緩解(228%，29/127)、價(jià)格貴(94%，12/127)、過程繁瑣(79%，10/127)、不良反應(yīng)(79%，10/127)、路程遠(yuǎn)(71%，9/127)、沒時(shí)間治療(31%，4/127)等客觀條件限制。23中止SCIT時(shí)期與中止原因的相互關(guān)系127例隨訪患兒中，69例(543%)在第一年內(nèi)中止治療，其中起始階段和早期維持階段所占百分比相近。28例(221%)在第二年內(nèi)中止治療，30例(236%)在第三年內(nèi)中止治療。因效果差、客觀條件限制等原因中止治療主要是在第一年內(nèi);因自覺緩解中止治療主要是在第三年內(nèi)。見圖1。24不良反應(yīng)與中止原因的相互關(guān)系1

6、27例隨訪患兒中，19例(150%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中10例(79%)因不良反應(yīng)中止治療。相關(guān)不良反應(yīng)依次為誘發(fā)或加重鼻炎、誘發(fā)咳嗽和引起全身過敏反應(yīng)。見表1。25中止SCIT后的治療與現(xiàn)狀127例患兒中，現(xiàn)有85例(669%)哮喘已達(dá)控制水平，42例(331%)未達(dá)控制水平。其中規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)組哮喘控制水平優(yōu)于不規(guī)律ICS組(2=1194，P=0001)，規(guī)律ICS組與無ICS組比較，哮喘控制水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)，見表2。3討論臨床循證資料已證實(shí)，SCIT可顯著改善哮喘和鼻炎患兒的癥狀，保證肺通氣功能穩(wěn)定在或接近正常水平5。最新meta分析也證實(shí)SCIT有助于恢復(fù)機(jī)

7、體的正常免疫過程，是一種安全有效的治療方法6-9。然而，隨著SCIT的廣泛應(yīng)用，其依從性已成為影響治療的重要因素。本研究顯示，中止SCIT的首要原因是家長(zhǎng)認(rèn)為療效差(417%)。近年也有類似研究報(bào)道，患兒家長(zhǎng)對(duì)SCIT療效的懷疑為影響SCIT依從性的重要因素8，10。導(dǎo)致患兒家長(zhǎng)認(rèn)為SCIT療效差大致有以下三方面的原因:首先，SCIT是針對(duì)變態(tài)反應(yīng)機(jī)制的治療方法，起效較慢，由于家長(zhǎng)急于看到效果，過早地下了效果差的結(jié)論，從而中止了SCIT，這與SCIT治療的第一年內(nèi)中止例數(shù)最多相符;其次，據(jù)報(bào)道，完成SCIT3年療程的哮喘患兒只有80%左右能達(dá)到控制水平，另外20%不能很好地控制哮喘發(fā)作，可能與

8、其他誘因及遺傳有關(guān)11;最后，大多數(shù)患兒家長(zhǎng)通過單一癥狀來評(píng)價(jià)療效，然而，由于患兒家長(zhǎng)缺乏相關(guān)專業(yè)知識(shí)，哮喘患兒情智發(fā)育尚未完全成熟，臨床表現(xiàn)容易受情緒、家長(zhǎng)行為態(tài)度等因素影響，準(zhǔn)確性較差。GINA指南和哮喘防治指南均提倡采用復(fù)合指標(biāo)評(píng)估哮喘療效，包括日間、夜間癥狀，活動(dòng)是否受限，每周需要使用緩解藥物的次數(shù)，肺功能，有無哮喘急性加重等3，12。因此，指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)采用上述復(fù)合指標(biāo)評(píng)估患兒病情，鼓勵(lì)使用峰速儀、哮喘控制測(cè)試(Asth-maControlTest，ACT)評(píng)分等客觀方法進(jìn)行病情評(píng)估，定期隨訪肺功能和行過敏原檢查，能更客觀準(zhǔn)確地評(píng)估患兒病情變化，對(duì)提高SCIT的依從性有重要意義。SCI

9、T治療過程中，不良反應(yīng)是患兒家長(zhǎng)及醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重要內(nèi)容13，然而，不良反應(yīng)的發(fā)生是否會(huì)影響SCIT的依從性及不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式與SCIT依從性的關(guān)系如何，目前相關(guān)報(bào)道極少。本研究的127例患兒中，79%因不良反應(yīng)中止SCIT，相關(guān)不良反應(yīng)包括注射局部紅腫、感染，誘發(fā)或加重鼻炎，誘發(fā)咳嗽及全身過敏反應(yīng)。由此可見，不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是全身不良反應(yīng)，對(duì)患兒SCIT的依從性有一定影響，因此，對(duì)接受SCIT的哮喘患兒加強(qiáng)不良反應(yīng)的防治十分重要，可在一定程度上提高SCIT的依從性。SCIT療程需35年11，14，治療時(shí)間長(zhǎng)，治療過程較繁瑣，本調(diào)查中，有276%的患兒因價(jià)格貴、過程繁瑣、路程遠(yuǎn)及沒時(shí)間

10、治療等客觀因素中止治療，這部分患兒難以通過宣教、指導(dǎo)或管理等措施提高依從性。然而，如果在患兒接受SCIT前，對(duì)其詳細(xì)介紹SCIT的治療過程、治療特點(diǎn)、治療費(fèi)用及堅(jiān)持3年療程的重要性，讓其認(rèn)真考慮，避免草率決定，對(duì)保護(hù)醫(yī)療資源及節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用有重要意義。SCIT是針對(duì)變態(tài)反應(yīng)機(jī)制的治療方式，起效較慢，療程較長(zhǎng)，目前世界衛(wèi)生組織推薦的特異性免疫治療的療程35年11，14，但最佳持續(xù)治療時(shí)間仍存在爭(zhēng)議。本研究中543%在第一年內(nèi)中止治療，且第一年里因效果差中止例數(shù)最多?？梢姡诮邮躍CIT的第一年里加強(qiáng)對(duì)患兒及其家長(zhǎng)的宣教、指導(dǎo)和管理，讓其知曉SCIT起效較慢的特點(diǎn)，鼓勵(lì)其堅(jiān)持治療，有助于更好地提高S

11、CIT的依從性。目前，該127例患兒中，85例(669%)哮喘患兒已達(dá)控制水平，中止SCIT后規(guī)律ICS與不規(guī)律ICS對(duì)哮喘的控制有著顯著差異，說明即使中止了SCIT，哮喘患兒對(duì)ICS的依從性是影響預(yù)后的重要因素。因此，即使患兒中止了SCIT，醫(yī)務(wù)工作者需要更加認(rèn)真負(fù)責(zé)的指導(dǎo)患者及其家長(zhǎng)，促其規(guī)范用藥，定本文作者：張慧芳 潘家華 李倩 周浩泉 倪陳 單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科慢性咳嗽是兒科常見的就診原因，其病因復(fù)雜多樣，且各年齡組患兒病因不一樣，診斷較困難1-2。一個(gè)針對(duì)711歲兒童的多中心研究表明，9%的兒童有慢性咳嗽的癥狀3。長(zhǎng)期咳嗽會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此對(duì)慢

12、性咳嗽病因的明確診斷以及治療至關(guān)重要。現(xiàn)將我院門診132例慢性咳嗽患兒的病因及臨床特點(diǎn)進(jìn)行描述性總結(jié)，報(bào)告如下。1資料與方法11研究對(duì)象收集自2010年8月至2011年9月在我院兒科門診就診的慢性咳嗽患兒共132例，其中男73例，女59例。年齡為014歲，其中1歲7例，1歲46例，3歲50例，614歲29例。所有入選的患兒咳嗽時(shí)間均4周。12方法詳細(xì)詢問病史，包括咳嗽的誘因、特征、伴隨癥狀、過敏史、居住環(huán)境及異物吸入史等。全面體格檢查，注意精神狀況、營(yíng)養(yǎng)發(fā)育，對(duì)鼻咽部、胸廓外形及心肺腹部仔細(xì)檢查。行血常規(guī)、肺炎支原體、肺功能檢測(cè)，選擇性進(jìn)行胸片或肺部CT檢查、過敏原測(cè)試、PPD試驗(yàn)以及纖維支氣

13、管鏡等檢查。各種病因具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參見兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)(以下簡(jiǎn)稱指南)4。13統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS160軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組間百分比或率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果21慢性咳嗽病因分布咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見的病因(56例次)，其次為上氣道咳嗽綜合征(50例次)、感染/感染后咳嗽(25例次)、變應(yīng)性咳嗽(9例次)、胃食管反流性咳嗽(6例次)，支氣管異物(2例次)，肺含鐵血黃素沉積癥(1例次)。22不同年齡、性別、病程患兒病因分布在嬰兒組中(1歲)，慢性咳嗽的主要病因是感染/感染后咳嗽，所占比例為50%，其次為胃食管反流性咳嗽(25%)。在幼

14、兒組中(1歲)，主要病因依次為咳嗽變異性哮喘(31%)、感染/感染后咳嗽(29%)、上氣道咳嗽綜合征(27%)。在學(xué)齡前兒童(3歲)中，主要病因?yàn)榭人宰儺愋韵?45%)、上氣道咳嗽綜合征(39%)。在學(xué)齡期兒童(614歲)中，主要病因也為咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征，所占比例分別為42%和39%。見表1。在4個(gè)年齡組中，咳嗽變異性哮喘分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3912，P=0271);上氣道咳嗽綜合征的比例有隨著年齡的增長(zhǎng)而增大的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5287，P=0152);變應(yīng)性咳嗽及胃食管反流性咳嗽的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005);感染/感染后咳嗽分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

15、2=18685，P=0001)，其中1歲的嬰兒組感染/感染后咳嗽的比例高于其他3個(gè)年齡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)。男女患兒主要病因依次都是咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染/感染后咳嗽(表1)。男女患兒各病因構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)?；純郝钥人缘牟〕檀蠖嗉性?周至2個(gè)月，其次為3個(gè)月以上(表1)。各病因病程分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005)。23過敏史、外界環(huán)境、家族史在慢性咳嗽患兒病因中分布情況咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征及變應(yīng)性咳嗽患兒均有較高比例的個(gè)人過敏史，不良外界環(huán)境接觸史及家族過敏/哮喘史，其中不良外界環(huán)境接觸史的比例均超過50%，個(gè)人過敏史達(dá)到或接近

16、50%，變應(yīng)性咳嗽患兒家族過敏/哮喘史比例達(dá)到78%，見表2。3討論本次調(diào)查結(jié)果表明，感染/感染后咳嗽是導(dǎo)致嬰兒慢性咳嗽的首要病因，與指南相符4，其次是胃食管反流性咳嗽，其他病因少見，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。幼兒慢性咳嗽的病因依次是咳嗽變異性哮喘、感染/感染后咳嗽、上氣道咳嗽綜合征、變應(yīng)性咳嗽、胃食管反流性咳嗽，前三者所占比例接近，為主要病因，與指南中提及的該年齡段慢性咳嗽的主要病因相符4。在3歲以上的患兒中，咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征具有更高的比例，感染/感染后咳嗽、變應(yīng)性咳嗽和胃食管反流性咳嗽較少見，與指南基本相符4?？梢娔挲g越小，感染/感染后咳嗽所占比例越高，年齡越大，咳嗽變異

17、性哮喘比例越高，與Chung等5研究一致。咳嗽變異性哮喘是由于氣道炎癥長(zhǎng)期存在，氣道上皮表面受損，使迷走神經(jīng)末梢感受器暴露并易被激惹，對(duì)各種刺激敏感性增高而產(chǎn)生咳嗽6。其主要特點(diǎn)為以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，不伴喘息，常在夜間和/或清晨發(fā)作或加重，長(zhǎng)期抗生素治療無效，抗喘藥診斷性治療有效，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，有個(gè)人或家族過敏史等7。本次調(diào)查中咳嗽變異性哮喘為慢性咳嗽的首位病因，雖然在本次調(diào)查中各年齡組咳嗽變異性哮喘的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從表1可以看出1歲以上慢性咳嗽患兒咳嗽變異性哮喘比例均高于1歲組，其中學(xué)齡前兒童組(3歲)更多見(45%)，提示咳嗽變異性哮喘在1歲以上慢性咳嗽患兒中更常見。本

18、次結(jié)果顯示，咳嗽變異性哮喘患兒中，將近一半的患兒有個(gè)人過敏史，絕大部分有接觸不良外界環(huán)境史，其中濕疹是個(gè)人過敏史的主要表現(xiàn)，被動(dòng)吸煙和花草寵物是最常見的外界不良環(huán)境，這與外國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的咳嗽變異性哮喘會(huì)出現(xiàn)過敏現(xiàn)象相符8。這提示在遇到此類慢性咳嗽患兒，尤其是學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童，接近學(xué)齡前期的幼兒也應(yīng)加強(qiáng)注意，若還伴有家族過敏史應(yīng)注意到咳嗽變異性哮喘的可能，應(yīng)選擇相關(guān)檢查明確診斷。上氣道咳嗽綜合征是由上呼吸道炎癥疾病產(chǎn)生的膿性分泌物通過鼻后孔向咽部倒流引起的咳嗽，其主要特點(diǎn)為咳嗽以清晨或體位改變時(shí)為甚，常伴有鼻塞、流涕、咽干并有異物感、反復(fù)清咽、有咽后壁黏液附著感，鼻竇開口處可有黃白色分泌物流出，

19、咽后壁濾泡增生明顯等4，9。本次調(diào)查中上氣道咳嗽綜合征是慢性咳嗽的第二個(gè)主要病因，其比例有隨著年齡的增長(zhǎng)而增大的趨勢(shì)，但可能由于樣本量小等原因，各年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的上氣道咳嗽綜合征是年長(zhǎng)兒慢性咳嗽的常見病因相符10。本研究上氣道咳嗽綜合征患兒中，50%的患兒有個(gè)人過敏史，大部分患兒有不良外界環(huán)境接觸史。與咳嗽變異性哮喘一樣，濕疹是個(gè)人過敏史的主要表現(xiàn)，被動(dòng)吸煙和花草寵物是最常見的外界不良環(huán)境。這提示有個(gè)人和/或家族過敏史或經(jīng)常接觸外界不良環(huán)境的慢性咳嗽患兒就診時(shí)，除了要注意咳嗽變異性哮喘的可能性，還要注意詢問和檢查鼻咽部癥狀，必要時(shí)可請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診，避免漏診上氣道咳嗽

20、綜合征。感染/感染后咳嗽是各種病原微生物(如呼吸道病毒、結(jié)核桿菌、肺炎支原體等)感染導(dǎo)致氣道上皮的完整性受到破壞和/或纖毛柱狀上皮細(xì)胞的鱗狀化生和/或持續(xù)氣道炎癥伴有暫時(shí)的氣道高反應(yīng)性而發(fā)生的咳嗽，有學(xué)者將其發(fā)生歸為以下3個(gè)因素:炎癥因素、上皮損傷以及神經(jīng)受體失衡機(jī)制4，11。本次調(diào)查中共有感染后咳嗽患兒25例次，其中1歲的嬰兒組感染/感染后咳嗽的比例高于其他3個(gè)年齡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示嬰兒組更容易患感染/感染后咳嗽，這主要與嬰兒呼吸系統(tǒng)生理解剖特點(diǎn)及免疫功能低下相關(guān)12。且在嬰兒組中該病因所占比例最高(50%)，提示感染/感染后咳嗽是小嬰兒慢性咳嗽最主要的病因。雖然病程分布差異性不大，但在25例次患兒中有17例次病程為4周至2個(gè)月，占68%，提示病程在4周至2個(gè)月內(nèi)慢性咳嗽的嬰幼兒，首先應(yīng)考慮感染/感染后咳嗽。變應(yīng)性咳嗽主要指對(duì)支氣管舒張劑治療效果不佳，但抗過敏藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效13，而又不能診斷為咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征等，目前對(duì)其的定義尚不明確。其主要特點(diǎn)是以干咳為主，多因接觸某些刺激如冷空氣、花粉、被動(dòng)吸煙等而誘發(fā)，常有過敏物質(zhì)接觸史，過敏原皮試陽(yáng)性多見，肺通氣功能正常，而與咳嗽變異性哮喘的主要區(qū)別是呼吸道高反應(yīng)性檢測(cè)陰性4，其慢性咳嗽的表現(xiàn)是因?yàn)榭人允荏w的敏感性增強(qiáng)，與支