化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號(hào):【H】G P H6-1化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則二五年三月目 錄一、概述 (1二、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn) (1(一樣品的批次和規(guī)模 (1(二包裝及放置條件 (2(三考察時(shí)間點(diǎn) (2(四考察項(xiàng)目 (2(五分析方法 (3三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法 (3(一影響因素試驗(yàn) (41.1高溫試驗(yàn) (41.2高濕試驗(yàn) (41.3光照試驗(yàn) (5(二加速試驗(yàn) (5(三長(zhǎng)期試驗(yàn) (6(四藥品上市后的穩(wěn)定性研究 (6四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果 (7(一貯存條件的確定 (7(二包裝材料/容器的確定 (7(三有效期的確定 (7五、名詞解釋 (7六、參考文獻(xiàn) (8七、附錄 (9(一國(guó)際氣候帶 (9(二低溫和凍融試

2、驗(yàn) (10(三穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容 (10八、著者 (11化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù),以保障臨床用藥安全有效。穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一,與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn),貫穿藥品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程,一般始于藥品的臨床前研究,在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。本文為一般性原則,具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)

3、應(yīng)遵循具體問(wèn)題具體分析的原則。二、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的要點(diǎn)穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的,結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。(一樣品的批次和規(guī)模一般地,影響因素試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行,加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品,以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致;藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。穩(wěn)定性研究中,原料藥的批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模的要求?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位左右。大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊

4、劑型所需數(shù)量,視具體情況而定。(二包裝及放置條件穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行,這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝,加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝,所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。穩(wěn)定性研究中應(yīng)對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。(三考察時(shí)間點(diǎn)由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律,因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對(duì)藥品性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性趨勢(shì)評(píng)價(jià)的要求而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中,總體考察時(shí)間

5、應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期,中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品,應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。(四考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化,并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目,以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求,盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地,考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考中國(guó)藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化,則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō),原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括:1、性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,及晶型、水

6、分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2、含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、結(jié)晶水發(fā)生變化。一般來(lái)說(shuō),藥物制劑的“顯著變化”包括:1、含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化(特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明;或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)。2、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。(五分析方法評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證,能滿足研究的要求,具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法根據(jù)研究目的不同,穩(wěn)定性

7、研究?jī)?nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)等。(一影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的,目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物,為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù),還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿,攤成5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品,一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確,應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。1.1高溫試驗(yàn)

8、供試品置密封潔凈容器中,在60條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化,則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無(wú)顯著變化,則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。1.2高濕試驗(yàn)供試品置恒濕密閉容器中,于25、RH90%±5%條件下放置10天,在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上,則應(yīng)在25、RH75±5%下同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下,且其他考察項(xiàng)目符合要求,則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求,選擇NaCl飽和溶液(15.5-60,

9、RH75%±1%或KNO3飽和溶液(25,RH92.5%。1.3光照試驗(yàn)供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi),于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天,在第5天和第10天取樣檢測(cè)。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑等,還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。(二加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行的,目的是通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性,對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)

10、行模擬考察,并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行,建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高15的條件下進(jìn)行。一般可選擇40±2、RH75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化,則應(yīng)在中間條件30±2、RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑,如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻

11、液等,加速試驗(yàn)應(yīng)在40±2、RH20%±5%的條件下進(jìn)行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30±2、RH65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8冷藏保存的加速試驗(yàn)可在25±2、RH60%±5%條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。(三長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行,目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性,能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批樣品在25±2、RH60%±

12、10%條件進(jìn)行試驗(yàn),取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次,第二年每6個(gè)月末一次,以后每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6±2條件下進(jìn)行試驗(yàn);對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑,長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在25±2、RH40%±10%的條件下進(jìn)行,取樣時(shí)間同上。(四藥品上市后的穩(wěn)定性研究藥品在注冊(cè)階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究,一般并不是實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性,具有一定的局限性。采用實(shí)際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果,是確認(rèn)上市藥品穩(wěn)定性的最終依據(jù)。在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后,應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果,對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步

13、的確認(rèn)。藥品在獲得上市批準(zhǔn)后,可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)對(duì)制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更,一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究,以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì),并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對(duì)比,以評(píng)價(jià)變更的合理性。四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果通過(guò)對(duì)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)獲得的藥品穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析,確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。(一貯存條件的確定應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果,同時(shí)結(jié)合藥品在流通過(guò)程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語(yǔ)描述。(二包裝材料/容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果,初步確定包裝材料和容器,結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

14、的穩(wěn)定性研究的結(jié)果,進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。(三有效期的確定藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果,進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到,最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期,如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小,提示藥品是很穩(wěn)定的,則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。五、名詞解釋驗(yàn)采用溫度濕度條件為:25±2,60%RH±10%RH,與 ICH 所采用的 條件基本一致. (二低溫和凍融試驗(yàn) 對(duì)于易發(fā)生相分離,黏度減小,沉淀或聚集的藥

15、品需通過(guò)低溫或凍融 試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性,作為影響因素試驗(yàn)的一部分. 具體方法如下: 1低溫試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán),每次循環(huán)應(yīng)在28條件下2天,然后在 40加速條件下考察2天,取樣檢測(cè). 2凍融試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán),每次循環(huán)應(yīng)在-10-20條件下 2 天, 然后在 40加速條件下考察 2 天,取樣檢測(cè). (三穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容 一般地,穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容: 1,供試藥品的品名,規(guī)格,劑型,批號(hào),生產(chǎn)者,原料藥的來(lái)源,生 產(chǎn)日期和試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間.并應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次藥品的批產(chǎn) 量. 2,各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件,如溫度,光照強(qiáng)度,相對(duì)濕度,容器等.應(yīng) 明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀,如包材類型,形狀和顏色等. 3,穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求. 4,在研究起始和試驗(yàn)中