氟損傷甲狀腺機理的研究進展

1、氟損傷甲狀腺機理的研究進展            關(guān)鍵詞： 甲狀腺  氟在自然界中廣泛存在，是人和動物機體維持正常的生理活動所必需的一種微量元素。但攝入過量的氟化物又可對機體造成損害，而且氟的毒性作用是廣泛性的，幾乎對機體所有的組織器官均產(chǎn)生損害作用1。研究最多、最深入的是氟對骨骼、牙齒的影響。近年來，氟對軟組織的損傷作用引起人們的廣泛關(guān)注。甲狀腺是動物機體重要的內(nèi)分泌器官，具有較強的攝氟能力。有資料報道2：氟化物可明顯地影響甲狀腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致甲狀腺腫

2、大。也有研究表明，氟化物能破壞甲狀腺的機能，嚴重地干擾甲狀腺正常功能的發(fā)揮3。氟對甲狀腺產(chǎn)生毒性作用的機理目前還不十分清楚，仍處于推理、假設(shè)階段。為便于了解和掌握氟損傷甲狀腺的毒理學(xué)方面的研究進展情況，綜合近幾十年來國內(nèi)外研究的有關(guān)資料，現(xiàn)將有關(guān)此方面的理論和觀點歸納為以下幾點： 1氟與酪氨酸酚羥基成氫鍵理論 元素氟是強氧化劑，具有高度的破壞性4。氟離子（F）呈強電負性 ，生物學(xué)特性非常活潑，對動物機體可產(chǎn)生多種作用。酪氨酸分子帶有酚羥基，參與構(gòu)成多種重要的蛋白質(zhì)，也是甲狀腺激素（T4）、三碘甲腺原氨酸（CT3）的基本組成單位。酪氨酸在機體內(nèi)充足與否以及是否發(fā)揮正常的生理功能，直接影

3、響著甲狀腺激素的合成與分泌，進而影響甲狀腺的結(jié)構(gòu)和功能。 大量的實驗和理論數(shù)據(jù)均證實了氟與氨基化合物之間能形成異常強的氫鍵，這是氟化物干擾動物機體正常生理功能的一種機制5?，F(xiàn)已證明，氟易與酪氨酸酚羥基以氫鍵的形式發(fā)生專一性的結(jié)合，從而改變了相應(yīng)蛋白質(zhì)的分子構(gòu)像，同時也影響了酪氨酸分子的某些生物學(xué)特性6。酪氨酸是甲狀腺激素生物合成的主要原料，其酚羥基中的氧原子是以SP2雜化軌道參與成鍵的，該氧原子有一對未共享的電子在P軌道方向與苯環(huán)上的軌道平行，形成P-共軛。因此，氧原子上的部分電荷分散到整個共軛體系中，使苯環(huán)上富電子7。氟與酪氨酸酚羥基形成氫鍵后，由于氟的電負性大，吸電子能力強，其產(chǎn)生的效應(yīng)使

4、酪氨酸分子中的酚羥基氧和苯環(huán)上與酚羥基相鄰的兩個碳原子及與酚羥基相連的碳原子上的凈電荷減少，導(dǎo)致碘分子（I2）在與酚羥基相鄰的兩個碳原子上的親電取代反應(yīng)減弱，抑制了甲狀腺攝取和利用碘，并增加了機體對酪氨酸的清除，以至于干擾了T3、T4的合成。氟造成了甲狀腺激素合成障礙，從而引起甲狀腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)和機能的異常改變。 2氟致抗氧化體系及自由基代謝紊亂理論 有資料報道8：氟能引起動物機體抗氧化功能降低，使機體谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶類活性降低，而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物顯著增加。氟還能導(dǎo)致機體產(chǎn)生過量的自由基，對組織器官的膜結(jié)構(gòu)造成損傷；還原型谷胱甘肽（GSH）是存在動物細胞內(nèi)最重要的非蛋白

5、巰基化合物，參與維持細胞的正常完整骨架，也可對細胞內(nèi)自發(fā)或酶促反應(yīng)所生成的活性中間產(chǎn)物進行解毒，清除過量的自由基，在抗脂質(zhì)過氧化過程中發(fā)揮著重要的作用。Jeji等（1985）9通過測定氟病患者與非氟病患者血中GSH水平，探討了氟所致細胞結(jié)構(gòu)的變化。細胞內(nèi)的GSH作為一種氧化還原保護劑使細胞的膜結(jié)構(gòu)維持正常狀態(tài)。氟進入細胞，可被GSH有效結(jié)合而清除，從而維持了脂膜的完整和正常功能。如果氟過多，刺激細胞內(nèi)GSH達到臨界水平，則引起細胞的膜結(jié)構(gòu)破壞和功能紊亂。因為酪氨酸的碘化及耦聯(lián)都是需要甲狀腺過氧化物酶以過氧化氫為底物催化完成的，所以甲狀腺是一個經(jīng)常暴露于自由基損傷下的腺體。氟過量，機體抗氧化能力

6、降低，自由基過量生成，細胞內(nèi)GSH代償性清除氟的能力下降，必然對甲狀腺的質(zhì)膜（細胞膜、細胞器膜）結(jié)構(gòu)造成損傷。甲狀腺濾泡上皮具有很強的聚碘能力，但甲狀腺聚碘的基礎(chǔ)是濾泡的膜結(jié)構(gòu)必須保持完整，而過量的氟破壞了濾泡的完整結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致甲狀腺攝碘功能障礙以及甲狀腺激素合成不足。 3氟影響甲狀腺功能酶系統(tǒng)的生物學(xué)活性理論 3.1氟對腺苷酸環(huán)化酶的影響Fassina等（1972）10研究報道，氟進入機體后，可增加或抑制細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，使細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）水平增高或降低，從而影響ATP的形成。cAMP作為甲狀腺激素的第二信使，對甲狀腺激素發(fā)揮正常功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。cAMP升

7、高或降低，直接地影響著甲狀腺的功能。 3.2氟對Na,K-ATP的影響B(tài)allantyne等(1981)11報道，氟能抑制細胞膜上Na，K-ATP酶的活性。碘從血液中轉(zhuǎn)運到甲狀腺上皮基膜，是一個主動轉(zhuǎn)運過程，需消耗大量的能量。在甲狀腺濾泡細胞底部的細胞膜上有依賴于Na,K-ATP酶的碘泵，在碘的轉(zhuǎn)運過程中起著關(guān)鍵性作用：其促進碘進入甲狀腺上皮濾泡內(nèi)，并阻止濾泡內(nèi)碘的流出，增強聚碘作用。氟過量，Na,K-ATP酶受抑制,阻礙了碘的正常轉(zhuǎn)運，從而影響了甲狀腺激素的合成和分泌。另外，甲狀腺激素是通過直接刺激組織細胞膜的鈉泵來完成產(chǎn)熱作用的，此作用的正常發(fā)揮也與Na,K-ATP酶關(guān)系密切。氟抑制了Na

8、，K-ATP酶的活性，導(dǎo)致甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用受抑制。 3.3氟對甲狀腺蛋白水解酶的影響甲狀腺球蛋白（TG）是一種巨大球狀的糖蛋白分子，肩負著雙重作用：一是作為碘化酪氨酸和甲狀腺激素合成的載體；二是貯存碘和合成的甲狀腺激素。合成的TG貯存在濾泡腔內(nèi)，利用時，TG則被重吸收進入濾泡上皮細胞，形成膠質(zhì)小滴，膠質(zhì)此時被蛋白酶消化分解，釋放出T4、T3及二碘酪氨酸（DIT）和一碘酪氨酸（MIT）。Willems(1972)的研究表明，氟可抑制促進TG分解為T3、T4的蛋白酶活性12，13。氟抑制水解TG的蛋白酶活性，致使TG分解減少，結(jié)合在TG上的T3、T4、DIT、MIT不能游離出來，從而影響了甲狀腺激素的釋放以及碘的再利用。 3.4氟對甲狀腺過氧化酶的影響有資料報道，過量的氟能抑制甲狀腺過氧化物酶（TPO）的活性14。TPO是一種含鐵卟啉的血紅蛋白類物質(zhì)，其主要的生物學(xué)作用是使碘活化，酪氨酸碘化和促進碘化酪氨酸的耦聯(lián)，在甲狀腺激素合成過程中起著關(guān)鍵的作用。氟抑制TPO的活性，則甲狀腺激素合成的多個環(huán)節(jié)受抑制,從而引起甲狀腺激素合成障礙。 4氟干擾甲狀腺細胞糖類和脂類代謝理論 Shashi等（1988）用兔的實驗研究表明15，實驗性兔氟中毒時，兔甲狀腺中有大量脂肪蓄積，出現(xiàn)高脂血癥，甲狀腺中脂類，總脂及甘油三酯含量異常增加，而