慢性腎功能衰竭同型半胱氨酸發(fā)病機(jī)理治療

1、慢性腎功能衰竭同型半胱氨酸發(fā)病機(jī)理治療 【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥已成為心血管疾病高發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，在慢性腎功能衰竭（CRF）患者中發(fā)生率高。Hcy通過內(nèi)皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)等引發(fā)心血管事件。補(bǔ)充大劑量葉酸、B族維生素、采用充分高效透析及腎移植是治療CRF患者伴Hcy血癥的有效措施。在慢性腎功能衰竭患者中，心血管疾?。–VD）的發(fā)生率較普通人群高10-20倍，是常見的并發(fā)癥和主要死因之一1。終末期腎衰(ESRD)患者CVD的高發(fā)原因僅用一些傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如：高血壓、貧血、糖尿病、高膽固醇血癥、

2、吸煙、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等是很難完全解釋，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)還存在另一些非傳統(tǒng)致病因素，如高同型半胱氨酸（Hcy）血癥等。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人的33倍，血漿Hcy每增加1mol/L，血管通路栓塞的危險(xiǎn)增加4.0%，心血管事件（CVE）的危險(xiǎn)性就增加6%。高Hcy血癥已被廣泛認(rèn)為是引起動(dòng)脈粥樣硬化，增加CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-13。1同型半胱氨酸的代謝1.1存在形式Hcy又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能來(lái)源于蛋氨酸的分解代謝。正常人體內(nèi)游離Hcy很少，一般是以蛋白結(jié)合形式存在，前者占20%，后者與清蛋白結(jié)合，占70-80%

3、。1.2代謝過程Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成，有兩種途徑。再甲基化途徑：約有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。這一反應(yīng)中的甲基供體（N-5甲基四氫葉酸）是由N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作用于N-5，10-亞甲基四氫葉酸形成的。轉(zhuǎn)硫途徑：另外約50%的Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆生成半胱氨酸和酮丁酸，此過程需維生素B6依賴的胱硫醚合成酶和甲硫氨酸合成酶參與。2影響Hcy代謝的原因正常人體內(nèi)Hcy含量很少。多種原因可引起Hcy在體內(nèi)的蓄積，主要涉及到遺傳、營(yíng)養(yǎng)、藥物

4、及腎功能等因素。2.1遺傳因素近年來(lái)發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T存在多態(tài)性，且這種多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的降低，影響葉酸的活化，從而導(dǎo)致血Hcy水平的升高。TT型患者的血漿Hcy水平顯著高于CC型患者。研究還發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶的基因發(fā)生突變也可能會(huì)導(dǎo)致高Hcy血癥的發(fā)生。2.2營(yíng)養(yǎng)因素?cái)z入的B6、B12、葉酸等維生素不足會(huì)造成獲得性Hcy代謝障礙。因?yàn)榫S生素B6是胱硫醚合成酶和胱硫醚裂解酶的輔酶，當(dāng)體內(nèi)維生素B6缺乏，會(huì)使這兩種酶的合成發(fā)生障礙，繼而引起Hcy在體內(nèi)的積蓄；維生素B12是N5-CH3-FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內(nèi)甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5

5、-CH3-FH4上的甲基不能轉(zhuǎn)移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時(shí)造成Hcy的蓄積。2.3藥物、疾病因素應(yīng)用某些藥物如抗腫瘤藥物氨甲喋呤及利尿藥等、某些疾病如硬皮病和慢性腎功能不全等均能使血漿Hcy濃度增高。2.4腎功能因素腎臟本身是引起高Hcy血癥的重要原因之一。腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，正常人每天產(chǎn)生約15-20mmol的Hcy，其中大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，只有約1.5mmol的Hcy釋放到血漿中，通過腎臟的攝取和代謝，血漿中70%的Hcy得到清除。另外，Hcy代謝有關(guān)的酶如胱硫醚合成酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、MTHFR等均存在于腎組織內(nèi)。腎功能受損時(shí)，這些酶缺乏或活性喪失均可導(dǎo)致代謝通道受

6、阻，致血中Hcy累積。腎功能是一項(xiàng)決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)，血肌酐值并不能精確的反映腎功能衰竭的真實(shí)程度，但有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映腎功能的程度。Hcy與年齡正相關(guān)，而腎功能與年齡負(fù)相關(guān)。3同型半胱氨酸毒性的可能機(jī)制3.1氧化和亞硝化反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)皮毒素作用研究顯示Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結(jié)構(gòu)或混合性二硫化物，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化發(fā)生；引起蛋白質(zhì)損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，生物活性下降，使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張作用嚴(yán)重受損。內(nèi)

7、皮細(xì)胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結(jié)合位點(diǎn)。改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。3.2刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增生Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。在體外實(shí)驗(yàn)中，Hcy誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進(jìn)氧自由基生成，并通過信號(hào)傳導(dǎo)方式，干擾血管平滑肌細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致動(dòng)脈舒張功能障礙。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的SD乳鼠心肌細(xì)胞經(jīng)Hcy刺激后，細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞蛋白質(zhì)含量均明顯增加，并呈劑量與時(shí)間依賴性。說明Hcy還有促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的作用。心肌細(xì)胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和惡性心律失常，為致死的重要危險(xiǎn)因素。3.3促使心肌細(xì)胞鈣超載心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)定是維持心肌細(xì)

8、胞正常功能和代謝的基礎(chǔ)條件。心肌細(xì)胞鈣超載可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷以及心肌細(xì)胞增殖等病理變化。有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞上觀察到Hcy以劑量依賴方式增加心肌細(xì)胞Ca2+，提示Hcy能促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高。3.4?；磻?yīng)參與血栓、動(dòng)脈粥樣硬化形成Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能發(fā)生分解形成具有環(huán)硫酯結(jié)構(gòu)的Hcythiolactone。該反應(yīng)為Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，這種復(fù)合物易被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積，泡沫細(xì)胞增加，還可改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維

9、結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成。Hcy還促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，使小動(dòng)脈血管易于栓塞。3.5干擾谷胱甘肽合成谷胱甘肽是一種重要的的抗氧化劑，它能防止很多細(xì)胞成分的氧化或其它損害，并能維持維生素E的還原狀態(tài)；另外，谷胱甘肽與一氧化氮相互作用，對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽過氧化酶的活性，抑制活性氧介質(zhì)的清除，對(duì)機(jī)體造成危害。3.6影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)Hcy濃度的升高可導(dǎo)致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄積，從而潛在性地抑制體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)。如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多

10、糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育、分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。研究顯示在高Hcy血癥的慢性腎衰竭患者紅細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)的甲基化水平顯著較正常人群低。4慢性腎功能衰竭合并高Hcy血癥血漿Hcy濃度與腎小球?yàn)V過率（GFR）呈顯著負(fù)相關(guān)，與血漿肌酐濃度呈顯著正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，普通人群平均年齡65y時(shí)，Hcy值大約為血肌酐值的1/5；血肌酐每上升1%，血漿Hcy的含量就增加1%。隨著腎功能損害加重，血漿Hcy水平逐漸升高。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，CRF的早期階段即可出現(xiàn)血漿總Hcy顯著增高，出現(xiàn)高Hcy血癥的機(jī)會(huì)是正常人的33倍，血液透析患者高Hcy血癥發(fā)生率達(dá)86%10。藥代動(dòng)力學(xué)模型顯示：尿毒癥患者的Hcy的清除半衰期從對(duì)照組的3.5小時(shí)延長(zhǎng)至11.0小時(shí)。血漿Hcy水平越高，患者遠(yuǎn)期生存率就越低。血漿