臨床定位的原則

1、上市后中成藥再評價臨床定位的原則和方法基于循證醫(yī)學(xué)的理念  【摘要】  針對當(dāng)前名優(yōu)中藥二次開發(fā)過程中普遍存在的臨床定位不清的弊端，剖析了導(dǎo)致 中藥品種臨床定位不清的主要原因，闡明了臨床定位在名優(yōu)中藥品種二次開發(fā)中的必要性。基于循證醫(yī)學(xué)的理念，提出了中成藥上市后再評價臨床定位的確定原則、方法和步驟，為名優(yōu)中成藥二次開發(fā)的順利實(shí)施奠定了理論基礎(chǔ)和方法保證。 【關(guān)鍵詞】中成藥、藥物評價、臨床定位、循證醫(yī)學(xué) 2008年初，國務(wù)院將重大新藥創(chuàng)制列入國家中長期發(fā)展規(guī)劃中16個重大專項，而名優(yōu)中成藥的二次開發(fā)是當(dāng)前開展重大新藥創(chuàng)制的主要途徑之一。其目的是對

2、已上市的中成藥進(jìn)行再研究，提升科技含量，并通過臨床實(shí)踐以消除和改善患者的病癥，提高患者的生存質(zhì)量。每個品種不但應(yīng)有確切功效，而且應(yīng)有明確的適應(yīng)病癥，即臨床定位明確。但在實(shí)際工作中，臨床定位不清已成為影響中藥療效發(fā)揮的常見問題之一，同時是制約名優(yōu)中成藥做大做強(qiáng)的關(guān)鍵問題。1  導(dǎo)致中藥臨床定位不清的主要原因1.1  歷史的原因  現(xiàn)存的一部分上市藥物缺乏系統(tǒng)性臨床研究。在這些品種中，很多并沒有經(jīng)過期嚴(yán)格的臨床試驗，當(dāng)時法規(guī)的不健全導(dǎo)致了中藥品種的先天不足。 1.2  研究者對臨床階段的重視程度不夠 

3、;20世紀(jì)90年代末期，藥物臨床試驗管理規(guī)范的引進(jìn)使上述歷史原因造成的不足得以改善。但是更多的新藥臨床研究僅僅滿足于及格賽，研究者缺少創(chuàng)新型設(shè)計的積極性和熱情，完全照搬中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，臨床各專業(yè)研發(fā)知識薄弱，缺乏尋找中藥優(yōu)勢特點(diǎn)的能力和意識。此外，關(guān)于新藥上市后臨床再評價與臨床資料的進(jìn)一步統(tǒng)計、分析和總結(jié)一直以來都沒有引起足夠重視，生產(chǎn)企業(yè)也往往是跟著感覺走，缺乏用數(shù)據(jù)說話的意識，使得對產(chǎn)品的臨床定位缺乏深入研究。這既成為中藥現(xiàn)代化的瓶頸，又制約了中成藥的二次開發(fā)。  1.3  新藥審評體制存在不足  一段時間以來，國內(nèi)對于中藥的審評

4、程序和方式主要借鑒美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)行的相關(guān)立法，采取與西藥相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，對新藥臨床定位和特點(diǎn)的抽提、凝練缺少制度保障。這個問題一直在中藥界存在較大爭議。新藥審評應(yīng)鼓勵進(jìn)行這類研究，建立相應(yīng)的技術(shù)要求。既然要體現(xiàn)出中藥個性化的臨床特點(diǎn)，其審評標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)與西藥區(qū)分開來，建立一個適合中國國情的標(biāo)準(zhǔn)。令人欣慰的是，國家食品藥品監(jiān)督管理局已就此不足制定了中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定（征求意見稿），并在網(wǎng)上發(fā)布。 2  臨床定位在名優(yōu)中藥品種二次開發(fā)中的必要性  2.1  臨床定位的提出有利于中藥療效的充分發(fā)揮  中藥是否有效

5、的爭論一直存在，到2007年發(fā)展到極點(diǎn)1，2。臨床定位過于寬泛導(dǎo)致臨床應(yīng)用不合理是影響中藥療效的主要原因之一。它不僅影響中藥療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)甚至毒性事件屢屢發(fā)生3。眾所周知的日本小柴胡湯事件，就是臨床定位不清導(dǎo)致誤用的例證，而在我國臨床醫(yī)學(xué)界同樣的例子也很多見。一旦臨床定位準(zhǔn)確，不僅毒副反應(yīng)會減到最低，同時中藥的療效也會得到最大限度的發(fā)揮。  2.2  臨床定位的提出有利于中藥特點(diǎn)的真實(shí)體現(xiàn)  鑒于中醫(yī)治病的主要手段是方劑，因而形成中藥品種組方不同、功效相近的現(xiàn)象，使得臨床上同類品種過多而區(qū)分困難。這就需要強(qiáng)調(diào)每一個品種應(yīng)該體現(xiàn)

6、自身的特點(diǎn)。合理地進(jìn)行臨床定位正是解決這一問題的關(guān)鍵。一方面，中醫(yī)藥未病先防、既病防變的學(xué)術(shù)思想和預(yù)防特點(diǎn)決定了應(yīng)該將其定位在疾病發(fā)展的前期。例如，糖耐量低減和空腹血糖異常統(tǒng)稱為糖尿病前期，臨床上多以糖苷酶抑制劑拜唐蘋和雙胍類藥物二甲雙胍進(jìn)行防治，但病人多出現(xiàn)體質(zhì)量驟降等不良反應(yīng)，同時藥價較高導(dǎo)致患者用藥依從性不佳。針對糖尿病前期這一定位，合理選擇中成藥品種，進(jìn)行防治糖尿病的二次開發(fā)將有較好的市場前景。另一方面，中醫(yī)藥又主張瘥后防復(fù)，使我們認(rèn)識到疾病的恢復(fù)期也應(yīng)該成為中藥品種臨床定位的主戰(zhàn)場。國家科技攻關(guān)計劃項目芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗研究即是一個范例4。針對心肌梗死恢復(fù)期治療

7、方案上的種種不足，將芪參益氣滴丸定位在這一階段，取得了很好的臨床效果。2.3  臨床定位的確定有利于創(chuàng)新藥物的產(chǎn)生臨床定位不清，造成中藥品種低水平重復(fù)，嚴(yán)重制約了創(chuàng)新藥物的產(chǎn)生。中藥產(chǎn)品必須有明確的功能定位，國外產(chǎn)品在這方面做得較好，國內(nèi)中成藥能做到明確定位的不多，做到這一點(diǎn)就基本成功了一半。例如，一個知名的活血化瘀中成藥，起初定位于神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、骨科、眼科和婦科等領(lǐng)域，運(yùn)作一段時間后發(fā)現(xiàn)范圍太廣；后來又根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)集中定位于心腦血管疾病預(yù)防和康復(fù)用藥，主要用于神經(jīng)內(nèi)科和心內(nèi)科；最近又進(jìn)一步明確其臨床應(yīng)用有效靶位是腦卒中的預(yù)防及康復(fù)治療，并已開始按照循證醫(yī)學(xué)的原則開展大

8、規(guī)模的臨床研究。再如，植物雌激素已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界研究的熱點(diǎn)5，6，若將其定位在更年期綜合征和圍絕經(jīng)期等疾病或疾病階段，假以時日，有理由相信會再次發(fā)現(xiàn)類似青蒿素的創(chuàng)新藥物。3  中成藥臨床定位的確定原則  面對中藥國際化的需求，如何賦予中藥一個明確、合理的臨床定位，使之不再毫無理由地擴(kuò)大應(yīng)用范圍，是當(dāng)前的重要任務(wù)之一。1995年，Richardson等學(xué)者7針對研究中臨床問題的構(gòu)建提出臨床的問題和人群干預(yù)措施對照結(jié)局（patient/probleminterventioncomparisonoutcome, PICO） 四步法，即后來的PICO模型。其中

9、，第一點(diǎn)就是臨床的問題和人群，實(shí)際上就是本文提到的臨床定位。  一段時間以來，中醫(yī)藥界對中醫(yī)藥的優(yōu)勢病種和優(yōu)勢階段缺乏系統(tǒng)整理和研究，說法不一。研究中鮮見強(qiáng)調(diào)針對中醫(yī)藥優(yōu)勢病種及優(yōu)勢階段的臨床方案，嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥療效的真實(shí)反映和科學(xué)表達(dá)。循證醫(yī)學(xué)理念和方法在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的傳播和應(yīng)用，為中藥品種的二次開發(fā)帶來了新的契機(jī)。采用循證的理念，把握中藥品種二次開發(fā)的朝向，即根據(jù)現(xiàn)有的基線資料初步判斷某個中藥品種在某種疾病狀態(tài)的干預(yù)中處在主導(dǎo)抑或從屬地位。英國Cochrane中心主任Mike Clarke認(rèn)為不了解過去就不可能開展新的研究，提倡開展新的研究之前，需要了解既往同類研究

10、的結(jié)果和存在的不足，避免重復(fù)研究和相似問題的發(fā)生，明確研究的定位并完善設(shè)計8。然后運(yùn)用循證的方法，系統(tǒng)評價當(dāng)前可獲得的不同級別的證據(jù)，進(jìn)而明確中醫(yī)藥的優(yōu)勢病種，同時確定其優(yōu)勢階段，進(jìn)行針對性設(shè)計和研究，此將成為明確定位和彰顯療效的有效途徑之一。在現(xiàn)階段，中藥品種二次開發(fā)臨床定位的確定原則是與時俱進(jìn)。針對優(yōu)勢病種的優(yōu)勢階段，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，運(yùn)用中藥藥理、循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)和信息學(xué)等多個交叉學(xué)科理論，解決臨床定位問題。轉(zhuǎn)貼于中國論文下載中心 4  中成藥臨床定位的確定方法和步驟  中成藥臨床定位的具體方法和步驟是搜集某中藥品種的臨床研究文獻(xiàn)，采用

11、循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價方法逐一進(jìn)行分析、評價，為二次開發(fā)提供臨床基線資料，初選該品種的臨床適應(yīng)癥；結(jié)合該中藥品種主要組成藥物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，進(jìn)一步分析、歸納，有根據(jù)地局限該品種的臨床定位。前兩個步驟均是基于前人研究的成果，經(jīng)過分析與評價，汲取對當(dāng)前研究有參考價值的結(jié)果8。最后經(jīng)多學(xué)科專家論證，總結(jié)該品種的臨床特點(diǎn)，明確其主效應(yīng)，兼顧次效應(yīng)，重視負(fù)效應(yīng)，從而確定其臨床定位并重新評價。依據(jù)其方法和步驟命名為文獻(xiàn)評價藥理研究臨床經(jīng)驗（literature evaluationpharmacology researchclinical expertise, L

12、PC）分析法。見圖1。圖1  LPC分析法示意圖  例如，一個具有益氣養(yǎng)陰作用的中藥注射劑，臨床上多用于心力衰竭。根據(jù)LPC分析法仔細(xì)分析，文獻(xiàn)評價結(jié)果表明該品種主要適應(yīng)癥是心功能的改善，而組成藥物更多的是針對心肌受損的臨床狀態(tài)，具有心肌保護(hù)作用，臨床提示常用于腫瘤放化療后的心肌損傷。因此將其定位在放化療后的心肌損傷，然后就此重新設(shè)計、研究與評價，可有助于其臨床療效的發(fā)揮，有極好的國際化前景。又如，在治療艾滋病藥物的評價中，抗病毒應(yīng)該不是中藥的強(qiáng)項，基線資料也表明中藥在調(diào)整免疫和提高生活質(zhì)量等方面可體現(xiàn)出其優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)勢，這也取決于對臨床定位的把握。  LP

13、C分析法的實(shí)施需要多學(xué)科之間的對話、交流和合作，可能會遇到一些固有理念的障礙和方法學(xué)上的問題，但對于中成藥的二次開發(fā)來說無疑獲益強(qiáng)于風(fēng)險。5 結(jié)語藥品研發(fā)的目的是滿足臨床治療的需要，因此從臨床角度確定中藥品種的適應(yīng)癥定位尤為必要。為突出中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢，中藥臨床適應(yīng)癥定位及臨床試驗方案設(shè)計顯得非常重要。中成藥多為復(fù)方，含有多種藥效物質(zhì)，具有效應(yīng)途徑和靶標(biāo)多以及效應(yīng)強(qiáng)度低的作用特點(diǎn)，因此中藥多以整合調(diào)節(jié)的綜合效應(yīng)為優(yōu)勢，反映在臨床療效上，呈現(xiàn)起效慢但作用時間持久以及遠(yuǎn)后效應(yīng)和綜合效應(yīng)較好的特點(diǎn)。正如在晚期腫瘤的治療中，西醫(yī)采用的是世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，若按此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價，則中醫(yī)的

14、治療效果不佳，甚至無效，但加上生存時間、生存質(zhì)量、證候緩解率和腫瘤緩解率等標(biāo)準(zhǔn)后，中醫(yī)的治療優(yōu)勢和特色就得以體現(xiàn)9，10。中成藥的臨床研究與評價應(yīng)注重挖掘和總結(jié)這種優(yōu)勢，更客觀、全面地進(jìn)行療效評價，以突出中藥的整體效應(yīng)，彰顯中藥優(yōu)勢。中醫(yī)藥長于辨證治療，亦可對癥治療，對病治療亦非不可能。中藥臨床試驗治療方案既可采取單獨(dú)治療，更應(yīng)考慮聯(lián)合治療（特別是與西藥聯(lián)合）；既可重在對抗治療，也可強(qiáng)化輔助治療；既可采取序貫治療，也可考慮替代治療（中藥替代西藥）。中醫(yī)藥治療指標(biāo)既要重視有效性，也要重視安全性；既要考察近期效果，更應(yīng)考察遠(yuǎn)期效果。循證醫(yī)學(xué)深入到不同領(lǐng)域，基本原理沒有變，但是針對不同領(lǐng)域，需要研究

15、不同條件下的方法學(xué)，只有方法學(xué)跟進(jìn)，學(xué)科才能發(fā)展。在吸收循證醫(yī)學(xué)及其他學(xué)科新的研究方法和成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥的特點(diǎn)，在研究方法與思路上加以改進(jìn)和創(chuàng)新，按照科學(xué)的方法研究與評價，將促進(jìn)中藥臨床療效的科學(xué)表達(dá)。在未來的研究中，應(yīng)加強(qiáng)中成藥上市后臨床數(shù)據(jù)的收集整理，針對目前西藥尚無有效治療方法的病癥或某一階段（可能是中醫(yī)藥優(yōu)勢病種的優(yōu)勢階段）進(jìn)行科學(xué)的臨床試驗，尋找新的合理的臨床定位?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Zhang BL. Discussion on "say goodbye to traditional

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