制藥工藝學(xué)整理(化學(xué)制藥)

1、第一章 緒論1.化學(xué)合成制藥：全合成制藥，半合成制藥，手性制藥 p5第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1.化學(xué)制藥工藝路線的基本內(nèi)容：針對(duì)已經(jīng)上市的藥物或臨床研究申請(qǐng)的藥物，研究如何應(yīng)用有機(jī)化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝路線。 意義：滿(mǎn)足需要，占住先機(jī)，改進(jìn)革新。 p21 藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法：類(lèi)型反應(yīng)法，分子對(duì)稱(chēng)法，追溯求源法，模擬類(lèi)推法，光學(xué)異構(gòu)拆分法 p222.追溯求源法：益康唑先拆分C-O鍵（a），后拆分C-N鍵（b） p253.工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)捷；2）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數(shù)量的供應(yīng)；3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，多步

2、反應(yīng)連續(xù)操作；4）反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，安全無(wú)毒；5）設(shè)備條件要求不苛刻；6）三廢少且易于治理；7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離提純易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）效率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好 p264.化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型的選擇：工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”反應(yīng)5.合成步驟：直線方式，匯聚方式第三章 化學(xué)制藥的工藝研究1.合成工藝研究的主要內(nèi)容：配料比，溶劑，溫度和壓力，催化劑，反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控，后處理，產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) p292.化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子核官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等。 化學(xué)反應(yīng)的外因： 配料比，反應(yīng)物的濃度與純度、加料次

3、序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)重點(diǎn)控制，產(chǎn)物分離精制，質(zhì)量控制等。 p293.雙分子反應(yīng)：反應(yīng)速率和反應(yīng)物濃度成正比 p314.可逆反應(yīng)：正反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時(shí)間而發(fā)生變化。 5.反應(yīng)物濃度和配料比的確定 p321）可逆反應(yīng)：增加反應(yīng)物之一的濃度，或除去生成物之一 2）生成物取決于某一反應(yīng)物：增加該反應(yīng)物濃度 3）一反應(yīng)物不穩(wěn)定：增加該反應(yīng)物濃度，保證足夠量的反應(yīng)物參與主反應(yīng) 4）主副反應(yīng)物不同: 增加主反應(yīng)用量，抑制副反應(yīng) 5）存在連續(xù)反應(yīng)或副反應(yīng)：反應(yīng)的配料比小于理論配比，反應(yīng)

4、到一定程度后停止反應(yīng) 6.催化劑活性：催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小影響因素：溫度，助催化劑，載體，催化毒物 p387.三氯化鋁，三氟化硼（Lewis酸催化劑） p398.相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)影響因素：催化劑，攪拌速度，溶劑，含水量 p41第四章 手性制藥技術(shù)1.化學(xué)法制備手性藥物：化學(xué)拆分，化學(xué)合成 p492.生成非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體后的拆分方法：柱色譜法，結(jié)晶法 p50第五章 氯霉素生產(chǎn)工藝1.氯霉素結(jié)構(gòu)式2.結(jié)構(gòu)性質(zhì)：2個(gè)相連的手性中心，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，D-蘇型有效 p583.合成路線：苯甲基為起始原料：苯甲醛，對(duì)硝基苯甲醛 苯乙基為起始原料：苯乙酮，對(duì)硝基苯乙酮，苯乙烯，對(duì)硝基苯乙烯4.對(duì)

5、硝基苯乙酮制備：對(duì)硝基乙苯在催化劑硬脂酸鈷和乙酸錳作用下與氧化劑進(jìn)行的游離基反應(yīng)。開(kāi)始反應(yīng)階段（游離基階段），連鎖反應(yīng)階段，連鎖反應(yīng)中斷 p64 反應(yīng)條件影響因素：催化劑的作用（乙酸錳溫和，硬脂酸鈷安全生產(chǎn)收率提高，現(xiàn)采用硬脂酸鈷與乙酸錳碳酸鈣混合催化劑）；抑制物（苯胺，酚類(lèi)，鐵鹽對(duì)硝基乙苯催化氧化強(qiáng)烈抑制）；反應(yīng)溫度（溫和）；反應(yīng)壓力（0.49MPa空氣氧化法）；對(duì)硝基乙苯質(zhì)量影響 p655.對(duì)硝基-溴代苯乙酮制備：對(duì)硝基苯乙酮與溴生成對(duì)硝基-溴代苯乙酮是離子型反應(yīng)，溴代反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化催化劑，存在誘導(dǎo)期 反應(yīng)條件影響因素：注意水分控制（誘導(dǎo)期延長(zhǎng)甚至不反應(yīng)）；避免與金屬接觸（金屬離

6、子能引起芳香環(huán)溴代反應(yīng)）；對(duì)硝基苯乙酮的質(zhì)量要達(dá)標(biāo) p676.DL-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-苯二醇拆分:非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體拆分，誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分7.鄰硝基乙苯利用：氯霉素第一步反應(yīng)副產(chǎn)物，可用于生產(chǎn)除草劑-殺草安 第六章 紫杉醇生產(chǎn)工藝1.紫杉醇結(jié)構(gòu)：三環(huán)二萜類(lèi)化合物，有11個(gè)手性中心2.半合成紫杉醇側(cè)鏈分類(lèi)：非手性側(cè)鏈，手性側(cè)鏈，側(cè)鏈前體物3.巴卡亭的保護(hù)：三乙基氯硅烷作為7-羥基保護(hù)劑 p884. 2-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制備：正丁基鋰作為堿活化7-三乙基硅巴卡亭的13-OH，形成醇鋰，后再與-內(nèi)酰胺形成-氨基酯中間體。 注意事項(xiàng)：嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧操作，正丁基鋰用量關(guān)鍵，近

7、3倍量時(shí)破壞四元環(huán)；溫度控制很關(guān)鍵，低于-45不能反應(yīng)。但亦不能過(guò)高，溫度高于-20時(shí)母環(huán)降解。 思考題6-7第七章 半合成抗生素生產(chǎn)工藝1.頭孢菌素C結(jié)構(gòu)式2.頭孢菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺，氫化噻嗪環(huán) 工藝流程： p95 3.由7-ACA半合成頭孢菌素位點(diǎn)： p971）7-氨基；2）7-氫；3）雜環(huán)中的S；4）3位的取代基4.化學(xué)裂解法制備7-ACA工藝流程：5.頭孢氨芐結(jié)構(gòu)式：6.三氯乙醇作用：青霉素G鉀在吡啶存在下與POCl3及三氯乙醇酯化成青霉烷酸三氯乙酯，保護(hù)C-3處于游離羧基。 p997.對(duì)甲苯磺酸作用：將7-ADCA酯從反應(yīng)體系中分離出來(lái)，向有機(jī)體系中加入對(duì)甲苯磺酸，即形成7-

8、ADCA酯PTS鹽析出。第八章 甾體激素生產(chǎn)工藝1.薯芋皂素為原料合成途徑：薯芋皂素經(jīng) 裂解 氧化 水解 得到雙烯醇醋酸酯 p1062.17 -羥基黃體酮制備：加入少量吡啶，為了防止C4（5）雙鍵和C3酮基的還原。加入醋酸銨：一方面是中和反應(yīng)生成的HBr，另一方面是與醋酸組成緩沖液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH，維持反應(yīng)順利進(jìn)行。 p107思考題8-4第十一章 抗生素發(fā)酵生產(chǎn)工藝1.青霉素性質(zhì)：遇酸，堿和金屬離子不穩(wěn)定2.青霉素生產(chǎn)流程：二級(jí)種子培養(yǎng)，三級(jí)發(fā)酵。生產(chǎn)一般過(guò)程包括：孢子制備，種子制備，發(fā)酵培養(yǎng)，提取和精制 p1733. 青霉素發(fā)酵工藝流程：生產(chǎn)孢子的制備，種子罐培養(yǎng)工藝（一級(jí)種子發(fā)酵為發(fā)芽罐

9、，二級(jí)種子發(fā)酵為繁殖罐），發(fā)酵罐培養(yǎng)工藝（三級(jí)發(fā)酵罐為生產(chǎn)罐）4.發(fā)酵控制原理及關(guān)鍵控制點(diǎn)：1）過(guò)程控制補(bǔ)料分批操作控制基質(zhì)濃度，流加碳源控制，流加氮源控制，鹽離子控制；2）添加青霉素側(cè)鏈前體；3）溫度控制；4）pH控制； 5）溶氧控制；6）菌體濃度思考題11-5第十四章 基因工程制藥工藝1.表達(dá)質(zhì)粒載體基本特征：1）自主復(fù)制性；2）不相容性；3）轉(zhuǎn)移性；4）選擇標(biāo)記；5）多克隆位點(diǎn) p2002.基因工程桿菌構(gòu)建基本過(guò)程：目的基因的獲得，最佳表達(dá)載體的構(gòu)建，工程菌的構(gòu)建三個(gè)主要環(huán)節(jié)。在構(gòu)建過(guò)程中，采用分子生物學(xué)方法進(jìn)行基因的體外重組，如酶切，連接，轉(zhuǎn)化，篩選等 p2053.幾種基因獲得方法的比較：p206方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)PCR擴(kuò)增（酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）簡(jiǎn)便快速，高效，特異性強(qiáng)，長(zhǎng)度可長(zhǎng)達(dá)數(shù)kb，適合于單基因克隆受DNA聚合酶活性和保真性限制，有些酶會(huì)發(fā)生堿基錯(cuò)誤文庫(kù)篩選可獲得很長(zhǎng)片段，五堿基錯(cuò)誤，適用于未知序列基因克隆煩瑣，過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)，昂貴化學(xué)合成完全已知序列，可合成一系列簡(jiǎn)并片段，更多適宜與應(yīng)物的合成受合成儀性能限制，基因長(zhǎng)度很短4.誘導(dǎo)物對(duì)基因工程菌發(fā)酵影響：對(duì)于誘導(dǎo)表達(dá)型基因的基因工程菌，在細(xì)胞生產(chǎn)到一定階段，必須添加誘導(dǎo)物