Leber遺傳性視神經(jīng)病變

1、 Leber遺傳性視神經(jīng)病變遺傳性視神經(jīng)病變大頭醫(yī)生大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱英文名稱Leber hereditary optic neuropathy縮寫縮寫LHON別名別名萊伯遺傳性視神經(jīng)病類別類別眼科/神經(jīng)眼科學(xué)/視路疾病ICD號號H47.5概述概述Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Lebers hereditary optic neuropathy，LHON)屬母系遺傳(maternal inheritance)或稱線粒體遺傳，由線粒體DNA11778、14484或3460等位點突變引起。它是遺傳性視神經(jīng)病變的常見類型，由德國學(xué)者Leber于1871年首先報道。主要為男性發(fā)病，但未見可直接遺傳

2、其后代者。女性為遺傳基因攜帶和傳遞者而本身發(fā)病較少。母親將其線粒體DNA傳遞給子女，但只有女兒能將此線粒體DNA傳遞給下一代。此病發(fā)病機制一般認(rèn)為是由于線粒體DNA點突變導(dǎo)致NADH脫氫酶活性降低，使線粒體產(chǎn)能下降，因而對需要能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。概述概述Leber遺傳性視神經(jīng)病變的病因一直未能闡明，遺傳方式長期有爭議。既往多認(rèn)為屬伴性隱性遺傳，因為該病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳規(guī)律。由于在受精時精子只有頭部進入卵細(xì)胞，而細(xì)胞質(zhì)不進入卵細(xì)胞；亦有人認(rèn)為與精子進入卵子時其線粒體退化有關(guān)，所以父親體內(nèi)的線粒體不能進入受精卵而傳給下一代，線粒體基因病表現(xiàn)為

3、母系遺傳，母親有病子女可能得病，父親患病與否與子女無關(guān)。至今尚未發(fā)現(xiàn)男性患者可將此病傳遞給后代，均是通過女性垂直傳遞的，提示本病是與母系遺傳有關(guān)的細(xì)胞質(zhì)遺傳，但一直未找到有力的證據(jù)。概述概述直到1988年Wallace等到首先發(fā)現(xiàn)該病是由于線粒體脫氧核糖核酸(mt DNA)第11778核苷酸發(fā)生突變引起的，即鳥嘌呤(G)腺嘌呤(A)，此突變使呼吸鏈上NADH脫氫酶亞單位4中(ND4)基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸。雖然它們均為堿性氨基酸，但這一位置的精氨酸是高度保守的。由于突變可能降低電子流動效率影響酶的活性，從而減少視神經(jīng)細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，細(xì)胞功能逐漸喪失，從而導(dǎo)致患者視力受損

4、。該位點突變已被國外學(xué)者所證實。概述概述該病為人類首先證實為線粒體DNA(mtDNA)缺損的一種遺傳病。線粒體DNA突變引起的疾病，稱線粒體病。然而，單一的mtDNA遺傳模式不能解釋LHOH患者男性占優(yōu)勢，外顯率逐漸減少，女性患者發(fā)病年齡較晚和視神經(jīng)受累等。流行病學(xué)流行病學(xué)發(fā)病多在20歲左右，少數(shù)可發(fā)生于10歲以下或30歲以上，最小可在5歲，最大可在70歲。根據(jù)我們的經(jīng)驗國人發(fā)病有偏低的趨勢，15歲以下約占1/4。根據(jù)文獻統(tǒng)計，男性與女性患者之比為5 19 1，西方患病率男與女比為3 1或9 1，我國男女之比為57% 43%即約為6 4，與日本國相近似，顯示黃種人女性發(fā)病有增多現(xiàn)象。LHON在

5、北歐及東方亞洲人群發(fā)病率高。兩眼同時或先后發(fā)病，可間隔數(shù)天或數(shù)年，也可延長1年雙眼受累，單眼發(fā)病罕見，多呈急性、亞急性發(fā)作，其后呈慢性逐漸發(fā)展。病因病因目前線粒體DNA的位點突變被認(rèn)為是LHON的特異性病征，國外已報道25個位點突變，一般公認(rèn)原發(fā)突變位點有11778(GA)占40%，3460(GA)占6%25%和14484(TC)占10%15%3個，可單獨致病，未在正常人群中發(fā)現(xiàn)。1991年Huoponen等首先在N41基因發(fā)現(xiàn)3460位點突變，次年1992年John等發(fā)現(xiàn)14484位點突變。我國LHON11778位點突變占66%，但罕見?，F(xiàn)認(rèn)為位點突變與LHON密切相關(guān)，亦有少數(shù)4146及1

6、4459位點突變被認(rèn)為是與LHON相關(guān)的主要致病性突變。發(fā)病機制發(fā)病機制LHON繼發(fā)位點近年來有增多的趨勢，已達22個，雖然它們在LHON患者中發(fā)生率比對照組中高，但在對照家系中也存在，一般認(rèn)為可能為多態(tài)性，母親發(fā)現(xiàn)有異質(zhì)性，且單獨存在時不患病。有人認(rèn)為繼發(fā)位點不能改變該病的表現(xiàn)，但也有人認(rèn)為可增強表型表達的可能性，可起媒介作用或有低危險性。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)該病遺傳共性為母系遺傳和傾向于男性發(fā)病，臨床上一般可分臨床前期、急性期和亞急性期、慢性萎縮期。其特征呈無痛性視神經(jīng)病變，急性期視力可急劇下降至僅見指數(shù)。視力雖不同程度減退，大多數(shù)(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。自發(fā)視力恢復(fù)可存在，特

7、別是見于兒童期發(fā)病，更與不同位點突變有關(guān)。視盤充血，盤周有毛細(xì)血管擴張及神經(jīng)纖維腫脹，視網(wǎng)膜動靜脈不同程度迂曲擴張。視野異?？捎懈鞣N類型，以中心暗點和旁中心暗點最多見。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)色覺障礙常見為后天獲得性，病情好轉(zhuǎn)，色覺障礙也隨之好轉(zhuǎn)，常以紅綠色盲多見。對家系中未發(fā)病者，如檢查發(fā)現(xiàn)色覺障礙，視力雖無變化也應(yīng)隨訪。LHON早期是視網(wǎng)膜受累，其后繼發(fā)視神經(jīng)病變，稱為視神經(jīng)網(wǎng)膜病(neuroretinopathy)。VEP檢查有助于了解視功能的狀況，對亞臨床或隱匿性病例更有特殊診斷價值。1.顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮(dominant optic atrophy) 較為少見，是一種視神經(jīng)的生活力缺失(

8、abiotrophy)。多發(fā)生于10歲以前，多數(shù)在46歲開始發(fā)生雙眼中等程度的視力障礙，大約40%的病人視力在0.3以上，僅15%視力損害較重，低于0.1以下。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)據(jù)統(tǒng)計未見有視力降至手動及光覺者。外眼及眼前節(jié)正常。眼底表現(xiàn)為視盤顳側(cè)輕微蒼白，少數(shù)視力障礙嚴(yán)重者，可伴有眼球震顫。視野檢查可查見中心、旁中心或啞鈴型暗點。白色周圍視野正常，但因病人有藍色盲，因此藍色周圍視野反較紅色視野為小。利用圖形及閃光VEP檢查，可查出病人的VEP振幅較低，峰潛時延長。2.隱性遺傳性視神經(jīng)萎縮(recessive optic atrophy) 更為罕見，多在出生后或34歲以前發(fā)病，因此又稱為先天性隱

9、性遺傳性視神經(jīng)萎縮。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)半數(shù)以上的病人父母有血緣關(guān)系。病人視力多有嚴(yán)重?fù)p害或完全失明，并有眼球震顫。如果能查視野，可見視野縮小及旁中心暗點。眼底表現(xiàn)視神經(jīng)全部萎縮、凹陷和視網(wǎng)膜血管變細(xì)。因此，有時易與毯層視網(wǎng)膜變性相混淆，但ERG可作鑒別：本病ERG正常，而毯層視網(wǎng)膜變性者ERG熄滅。LHON家系成員可表現(xiàn)有其他的神經(jīng)異常，如外周神經(jīng)病變、頭痛、偏頭痛、智力障礙、震顫、癲癇、耳聾、脊髓后柱受累、小腦性共濟失調(diào)、運動失調(diào)、肌張力障礙、膀胱無力征等，其他尚可見心臟傳導(dǎo)障礙，多發(fā)生在11778位點突變；3460位點突變者易患預(yù)激綜合征。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)在LHON家系中可見有類似多發(fā)性硬化

10、的脫髓鞘疾病。臨床上有報道在發(fā)生視神經(jīng)病變的同時可見與多發(fā)性硬化(MS)相符的癥狀和體征。這些患者的腦脊液及磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化的典型表現(xiàn)，人群調(diào)查中未顯示在多發(fā)性硬化患者中mtDNA突變發(fā)生率有所增加，看來該兩病之間并不一定有聯(lián)系，但可合并發(fā)生。MS患者如合并LHON位點突變，其視神經(jīng)炎的預(yù)后會更差。尚可見有些合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的LHON，被稱為Leber綜合征。如視神經(jīng)病變尚有運動失調(diào)、痙攣、精神障礙、骨骼肌異常、急性嬰兒腦病發(fā)作。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)有人認(rèn)為該病原發(fā)于視網(wǎng)膜血管的改變而稱為“毛細(xì)血管擴張性微血管病變”，此種微血管病變在發(fā)病前即可出現(xiàn)，因此對該病家族成員應(yīng)仔細(xì)地追蹤

11、檢查眼底。Smith認(rèn)為早期可有視盤周圍毛細(xì)血管擴張性微動脈血管改變，視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層腫脹和視盤無滲漏三聯(lián)征。慢性期則逐漸視盤色淡甚至蒼白。并發(fā)癥并發(fā)癥多發(fā)展為視神經(jīng)萎縮，也可見急性球后視神經(jīng)炎。實驗室檢查實驗室檢查 1. PCR-SSCP分析 是檢測mtDNA 片段序列變化或突變的一種簡單而靈敏的基因突變的篩選方法，并有不少改良的方法。對病史已明確的LHON進行mtDNA分子遺傳學(xué)檢測較易獲得陽性結(jié)果，Mae識別終點的產(chǎn)生提高了診斷精確度，可避免假陽性或假陰性。2.腦脊液免疫球蛋白及細(xì)胞學(xué)檢查。其他輔助檢查其他輔助檢查 1.眼底熒光血管造影(FFA) 在急性期視盤呈強熒光，血管高度擴

12、張，視盤黃斑束毛細(xì)血管充盈、延緩缺損等，F(xiàn)FA檢查可早期發(fā)現(xiàn)有發(fā)病可能的患者及攜帶者，因此可用于遺傳咨詢，對無癥狀而有輕微血管改變者，有可能在數(shù)年后發(fā)病。2.腦誘發(fā)電位(EPS)以及頭顱CT，MRI檢查 部分病例可發(fā)現(xiàn)與多發(fā)性硬化相符的情況。3.視網(wǎng)膜電圖(ERG)檢查 可用于鑒別診斷。診斷診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及mtDNA實驗室檢查結(jié)果判定診斷。治療治療本病至今尚無有效的治療方法。因為有些病人在病程中視力可以自然恢復(fù)，所以對任何治療效果的評價均應(yīng)慎重。目前此病被作為基因治療的重點研究對象之一。為減少對視神經(jīng)的毒性損害，應(yīng)告誡患者戒煙和戒酒。雖然臨床有使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療，但并無肯定的療

13、效。日本目前對于急性期病例使用血管擴張劑艾地苯醌(idebenone)聯(lián)合維生素B2、維生素C、泛癸利酮（輔酶Q10）和前列腺素類的降眼壓藥異丙烏諾前列酮(Isopropyl unoprostone)，旨在縮短視力恢復(fù)的時間。預(yù)后預(yù)后有些Leber遺傳性視神經(jīng)病變病人，在視力減退數(shù)月甚至數(shù)年以后，視力可以部分甚至全部恢復(fù)。這種視力部分或全部恢復(fù)的病例，據(jù)統(tǒng)計可分別為29%及12%。視力一旦有所恢復(fù)，通常很少會再減退。預(yù)防預(yù)防戒煙、戒酒或許有效，對女性患者如已證實為女性攜帶者，應(yīng)進行產(chǎn)前檢查，以利優(yōu)生。英文別名英文別名LHONMeSH英文主題詞英文主題詞Optic Atrophy, Heredi

14、tary, Leber定義定義Leber遺傳性視神經(jīng)病變是一種以母系遺傳為特征的線粒體遺傳病。臨床表現(xiàn)為雙眼急性或亞急性中心視力下降,主要累及青年男性,90%95%的LHON患者都與3種原發(fā)性線粒體DNA突變(mtDNA11778A、3460A、14484C)有關(guān)。病理解剖病理解剖僅對少數(shù)LHON病例進行過組織病理學(xué)研究，尚缺乏急性期的相關(guān)資料。其中5例在分子水平確診，僅3例用光學(xué)和電子顯微鏡進行了研究，分別是11778/ND4，14484/ND6合并4160/ND1，和3460/ND1突變。主要表現(xiàn)為大量的RGC和NFL損傷。14484/4160病例見一些殘留的RGC中有腫脹的線粒體和含鈣內(nèi)

15、容物的雙層膜結(jié)構(gòu)。11778和3460病例見視神經(jīng)中央纖維完全喪失，并伴不同程度的周邊軸突不足及炎癥信號缺失，被活性膠原組織所代替，視盤上見多處凹陷；殘留的篩板后有髓鞘神經(jīng)纖維的超微結(jié)構(gòu)改變相似，均表現(xiàn)為軸漿異常，如線粒體堆積呈斑片狀，細(xì)胞骨架改變，細(xì)胞質(zhì)中見細(xì)胞器碎屑或胞質(zhì)顆粒等。病理解剖病理解剖髓鞘也有很大的變化，其厚度差別十分明顯，有的軸突幾乎裸露，有的表現(xiàn)出類似cuprizone誘導(dǎo)的脫髓鞘變化，一些病例中還見到髓鞘再生。大多數(shù)脫髓鞘纖維存在線粒體堆積，有時甚至完全被線粒體填滿。殘余軸突中線粒體的異常分布，可能是為維持動作電位的傳遞，適應(yīng)軸突的能量需求變化而出現(xiàn)的代償性變化，而線粒體聚

16、集則可能是軸漿運輸障礙的結(jié)果。另外，一些活性星型膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中含大量線粒體和細(xì)胞骨架。軸突損傷區(qū)域還見大量的膠質(zhì)細(xì)胞和少量充滿的巨噬細(xì)胞。病理解剖病理解剖這些患者的死亡年齡在6881歲之間，即所觀察標(biāo)本的取材時間是在發(fā)生視力下降的幾十年之后。這些發(fā)現(xiàn)提示LHON在臨床發(fā)病很久后仍存在一個進行性的低度衰退過程。問診與查體問診與查體家族史：在白種人中超過60%的LHON先證者有家族史。在日本人中有家族史的占45.6%，中國LHON患者40.7%有家族史，比例低于白種人。眼底：概括變化全過程及眼底熒光血管造影（FFA）所見，臨床上大致可分三期(1)臨床前期：視盤充血水腫，視盤上及鄰近區(qū)微血管擴張彎曲

17、明顯，繞盤周神經(jīng)纖維層水腫混濁。FFA見靜脈充盈迅速，動靜脈分流，但無滲漏。(2)急性期：上述體征更明顯，有時可見盤周出血。FFA顯示充盈時間更快，視盤顳上下方為主有豐富的動靜脈分流支，顳側(cè)部分血管壁可出現(xiàn)熒光滯留現(xiàn)象，而盤斑束的血管床減少，充盈遲緩。問診與查體問診與查體(3)萎縮期：視盤顳側(cè)小動脈變細(xì)，毛細(xì)血管減少，神經(jīng)纖維的帶狀或楔形缺失區(qū)逐漸加寬，視盤顳側(cè)變淡白。隨病程進展上述改變范圍更大并累及全視盤及周圍神經(jīng)纖維層。FFA可見動靜脈分流明顯減少并逐漸消失，動靜脈相循環(huán)時間明顯延長。吲哚青綠脈絡(luò)膜血管造影可表現(xiàn)為視盤周圍脈絡(luò)膜充盈遲緩。LHON“眼底三聯(lián)征”包括：視乳頭周圍毛細(xì)血管擴張。

18、視盤周圍神經(jīng)纖維層腫脹。FFA視盤無滲漏。這種眼底改變可見于發(fā)病患者，“癥狀前期”患者及無癥狀母系相關(guān)成員。問診與查體問診與查體但存在視盤周圍視神經(jīng)纖維層異常并不一定出現(xiàn)視力下降。很多LHON患者即使在急性視力下降時也未出現(xiàn)典型的眼底改變。如在患者或母系相關(guān)成員見到“典型的”LHON眼底改變可幫助診斷，但未見這種改變即使是在急性視力下降期間并不能排除LHON。發(fā)病年齡：0-70歲的任何時間均可發(fā)病，但95%在50歲之前，1525歲之間發(fā)病者更集中。即便在同一家系也存在這樣的年齡差異。性別：男性發(fā)病多見。歐美國家報道為9：1，日本報道為6：4。問診與查體問診與查體韋企平統(tǒng)計117家系119例患者

19、，男女比例大約為5.6：1。主訴：發(fā)病初期一般表現(xiàn)為:一眼無明顯誘因的逐漸加重的視物不清，有霧視感，有的患者表現(xiàn)為中心色覺減退或有光幻覺。多數(shù)患者視力下降通常不伴其他癥狀，少數(shù)在視力下降前可有頭痛頭暈等先兆癥狀，部分病人會和其他視神經(jīng)病變患者一樣會出現(xiàn)Uhthoffs征（劇烈運動，熱水浴或飲用熱水后出現(xiàn)視力障礙）。視力：通常在發(fā)病4-6周時達到最低，急劇下降至6/60或更低。問診與查體問診與查體視力最低點為1.0至無光感不等，但多數(shù)患者視力在0.1以下。視力在幾個月后穩(wěn)定在0.1或以下，罕見全盲者。眼別：多數(shù)患者視力障礙是雙側(cè)的，單眼發(fā)病者少見?？蓡窝凼紫劝l(fā)病，對側(cè)眼同時(25%)或先后(75

20、%)受累，間隔時間可為幾周或幾個月，偶見另一眼在很長時間（8年或以上）后才發(fā)病，平均8周。在雙眼同時發(fā)病的報道中可能是真正的雙眼同時發(fā)病，還可能有部分是初期僅單眼受累時未發(fā)現(xiàn)發(fā)病。疼痛：無痛性視力下降。問診與查體問診與查體無痛可作為一個重要特征來區(qū)別LHON和其他視神經(jīng)病變，特別是與該病發(fā)生在同一年齡段的視神經(jīng)炎。色覺：早期即可出現(xiàn)色覺障礙且色覺嚴(yán)重受損。色覺障礙以紅綠色覺為主，偶有夜盲表現(xiàn)。Nikoskelainen等認(rèn)為Farnsworth-Munsell100-huetest是發(fā)病早期最敏感的檢測指標(biāo)。瞳孔：與其他原因的視神經(jīng)病變患者相比瞳孔對光反射相對保持。先發(fā)病眼或雙眼發(fā)病者視力損害

21、嚴(yán)重眼有相對性傳入瞳孔障礙（RAPD）。曾有人認(rèn)為這可能是由于LHON主要損害的是視網(wǎng)膜中的X和Y細(xì)胞，而與瞳孔密切關(guān)聯(lián)的W細(xì)胞不受損或受損很輕。問診與查體問診與查體多系統(tǒng)損害：LHON患者的多系統(tǒng)損害，如周期性頭痛，聽神經(jīng)損害，周圍神經(jīng)病變，姿勢性震顫，非特異性肌病，共濟失調(diào)性截癱、癲癇發(fā)作，心律失常及智力或精神障礙已散見報道15。個別患者有復(fù)發(fā)性腓腸肌抽搐和痛性痙攣。但也有其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)LHON患者的全身情況以心電圖異常居多，且心臟傳導(dǎo)異常多發(fā)生在11778突變家系，而預(yù)激綜合征則多發(fā)生于3460突變家系。這些癥狀是否與其存在必然聯(lián)系尚在爭議中。通過各自獨立的家系調(diào)查證實，一些家系中有很多成

22、員除表現(xiàn)出LHON臨床特征外，還有更嚴(yán)重的神經(jīng)異常，即所謂的“LHON附加”綜合征，這些綜合征包括：問診與查體問診與查體視神經(jīng)病變，運動異常，痙攣狀態(tài)，精神異常，骨骼肌異常，及急性嬰兒腦病發(fā)作。視神經(jīng)病變，張力障礙，及神經(jīng)影像學(xué)見基底節(jié)損傷。視神經(jīng)病變和脊髓病。視神經(jīng)病變和致死性幼兒腦病。很多有“LHONplus”和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的家系，可能與更典型的單純的Lebers視力下降有遺傳學(xué)差異。有視神經(jīng)病變、運動障礙、痙攣狀態(tài)及急性發(fā)作性腦病的一個澳大利亞家系的母系成員除14484原發(fā)LHON突變外還含有mtDNA4160（ND1）位突變。問診與查體問診與查體有視神經(jīng)病變和幼兒腦病的一個美國家系則有11778和14484兩個位點的原發(fā)突變。在一些有視神經(jīng)病變和基底節(jié)損傷的家族中，一些患者僅有一個14459位突變。鑒別診斷鑒別診斷前部缺血性視神經(jīng)病變：發(fā)病年齡大多為50歲以上，通常伴有高血壓、糖尿病、高血脂、動脈硬化等全身疾病。視力下降急劇。視野為與生理盲點相連的象限性缺損，且不以水平或垂直為分界線。熒光血管造影可見視盤充盈時間延遲。視乳頭水腫：大多由于顱內(nèi)壓增高引起，常見原因是顱內(nèi)腫瘤、炎癥、外傷、高血壓等病變引起，患者表現(xiàn)視物模糊或陣發(fā)性眼前發(fā)黑，視力下降不明顯，可出現(xiàn)頭痛、復(fù)視、惡心、嘔吐等全身癥狀，為雙眼視乳頭水