藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則草案

1、藥品生體可用率及生體相等性試驗(yàn)準(zhǔn)則草案條文說 明第一章總則章名第一條本準(zhǔn)則依藥事法第四十二條第二項(xiàng)規(guī)定訂定之。明定本準(zhǔn)則之訂定依據(jù)。第二條藥品生體可用率與生體相等性及有關(guān)試驗(yàn)之執(zhí)行，應(yīng)符合本準(zhǔn)則之規(guī)定；本準(zhǔn)則未規(guī)定者，依藥品優(yōu)良臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則、藥品查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則及其他有關(guān)法令之規(guī)定。明定本準(zhǔn)則之適用範(fàn)圍及補(bǔ)充規(guī)定。第三條本準(zhǔn)則用詞定義如下：一、生體可用率（Bioavailability）：指藥品有效成分由製劑中吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)或作用部位之速率（rate）與程度（extent）之指標(biāo)。如係不具全身性吸收之藥品，則指以有效成分到達(dá)作用部位之速率與程度作評(píng)估之指標(biāo)。二、藥劑相等品（Pharmac

2、eutical Equivalents）：指具有相同有效成分及相等含量之相同劑型之藥品，其成品檢驗(yàn)規(guī)格符合相同之藥典或其他經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可之品質(zhì)規(guī)定者。三、藥劑替代品（Pharmaceutical Alternatives）：指具有相同有效成分或其前驅(qū)藥物（precursor），惟劑型、含量、鹽基或酯類未必相同之藥品，其成品檢驗(yàn)規(guī)格符合相同之藥典或其他經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可之品質(zhì)規(guī)定者。四、生體相等性（Bioequivalence）：指二個(gè)藥劑相等品或藥劑替代品，於適當(dāng)研究設(shè)計(jì)下，以相同條件、相同莫耳劑量（molar dose）給與人體時(shí)，具有相同之生體可用率。定義本準(zhǔn)則之用詞。第四條執(zhí)

3、行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之前，藥商應(yīng)向中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)申請(qǐng)核定計(jì)畫，其試驗(yàn)計(jì)畫書之內(nèi)容，應(yīng)符合藥品優(yōu)良臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則之規(guī)定。但學(xué)名藥之生體可用率及生體相等性試驗(yàn)計(jì)畫書，得免事先申請(qǐng)。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)，應(yīng)申請(qǐng)核定計(jì)畫及相關(guān)規(guī)定。但學(xué)名藥之生體可用率及生體相等性試驗(yàn)計(jì)畫書，得免事先申請(qǐng)核定。第五條依本準(zhǔn)則申請(qǐng)核定各種試驗(yàn)之計(jì)畫與報(bào)告，應(yīng)繳納費(fèi)用，並填具中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)所定之申請(qǐng)書表，依書表所載事項(xiàng)備齊相關(guān)資料，送交中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)審核。前項(xiàng)所稱之申請(qǐng)書表，包括藥品生體可用率與生體相等性試驗(yàn)計(jì)畫書申請(qǐng)表、藥品生體可用率與生體相等性試驗(yàn)報(bào)告書申請(qǐng)表、溶離率曲線比對(duì)報(bào)告申請(qǐng)表及其他與

4、申請(qǐng)程序有關(guān)之書表格式。明定申請(qǐng)核定試驗(yàn)計(jì)畫與報(bào)告之程序及申請(qǐng)書表格式。第六條試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)依中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)規(guī)定之方式撰寫，並檢附有關(guān)試驗(yàn)之完整內(nèi)容及試驗(yàn)資料提交審核。申請(qǐng)人應(yīng)以書面聲明並確認(rèn)執(zhí)行試驗(yàn)之藥品即為查驗(yàn)登記之藥品。試驗(yàn)數(shù)據(jù)之品質(zhì)與完整性之最終責(zé)任，應(yīng)由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)。明定試驗(yàn)報(bào)告之撰寫方式及應(yīng)遵行事項(xiàng)。第七條非經(jīng)血管內(nèi)給藥且能發(fā)生全身性作用（systemic action）之各種製劑，如有下列情形之一者，應(yīng)執(zhí)行生體可用率或生體相等性試驗(yàn)：一、新藥及藥品查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則規(guī)定應(yīng)執(zhí)行者。但申請(qǐng)人如有提出資料經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)審查認(rèn)可者，得免執(zhí)行生體可用率或生體相等性試驗(yàn)。二、非監(jiān)視藥品經(jīng)中央

5、衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)定應(yīng)執(zhí)行生體可用率或生體相等性試驗(yàn)者。申請(qǐng)查驗(yàn)登記之學(xué)名藥，如含有列入新藥監(jiān)視之成分者（含監(jiān)視中及監(jiān)視期滿成分），應(yīng)檢附生體相等性試驗(yàn)資料。但經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可之品項(xiàng)，得免檢附。明定應(yīng)執(zhí)行生體可用率或生體相等性試驗(yàn)之藥品及除外規(guī)定。第八條符合下列情形之一者，得免除生體相等性試驗(yàn)：一、血管內(nèi)給藥注射劑。二、學(xué)名藥口服溶液劑，如其賦形劑不影響主成分吸收者。三、血管外給藥注射劑，如學(xué)名藥注射溶液劑與原開發(fā)廠產(chǎn)品或藥典收載規(guī)格之酸鹼值（pH值）相同，且除防腐劑、緩衝劑外之配方均相同者。四、供吸入之氣體或蒸氣。五、皮膚外用製劑之學(xué)名藥。但不含需皮下及皮內(nèi)吸收之製劑。六、眼用、耳用製劑之

6、學(xué)名藥。七、同一口服固體製劑之高、低劑量產(chǎn)品查驗(yàn)登記、或已執(zhí)行生體相等性試驗(yàn)且經(jīng)核準(zhǔn)上市後之變更登記，經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可得以溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)替代生體相等性試驗(yàn)者。八、其他經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)依申請(qǐng)人檢附之資料核定得免除者。明定得免除生體相等性試驗(yàn)之藥品。第二章生體可用率及生體相等性試驗(yàn)章名第九條執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)前，宜先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，以確定所使用之劑量、抽血或取尿之量、與取樣時(shí)間間隔是否恰當(dāng)、分析方法是否可行，並將所得之?dāng)?shù)據(jù)處理完畢後，始進(jìn)入主試驗(yàn)。執(zhí)行試驗(yàn)之藥品（含受試藥品及對(duì)照藥品），應(yīng)先完成一般成品檢驗(yàn)，並宜執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)。受試藥品與對(duì)照藥品之含量差異，不宜超過百分之五

7、。供試驗(yàn)之藥品生產(chǎn)批量，以最低不得少於一萬個(gè)劑型單位（dosage units）為原則，如有特殊情況，不在此限。但仍不得低於生產(chǎn)批量之十分之一。執(zhí)行試驗(yàn)，應(yīng)聘有藥動(dòng)學(xué)專業(yè)人員、適當(dāng)之分析人員及醫(yī)師（或與教學(xué)醫(yī)院合作），並具備經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)定之適當(dāng)臨床試驗(yàn)及分析處所。前項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)專業(yè)人員，應(yīng)具有藥學(xué)相關(guān)碩士學(xué)位以上，並有藥動(dòng)學(xué)之研究或發(fā)表者。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)，所應(yīng)遵行之基本事項(xiàng)。第十條執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)，其受試者之選擇，應(yīng)符合人體試驗(yàn)倫理規(guī)範(fàn)，除有特殊情況外，原則上以自願(yuàn)健康成年人為對(duì)象，並考慮其性別、年紀(jì)與族群等因素，於計(jì)畫書中應(yīng)詳述納入及排除條件，並以一般實(shí)

8、驗(yàn)室檢查（standard laboratory tests）、疾病史（medical history）及理學(xué)檢查（physical examination）等項(xiàng)目篩選，且應(yīng)就個(gè)別藥品之特性作個(gè)別醫(yī)學(xué)檢查項(xiàng)目之要求（如心電圖等）。受試者之人數(shù)，至少應(yīng)有十二名，且應(yīng)用適當(dāng)之檢定力計(jì)算（appropriate power calculations）以評(píng)估受試者之人數(shù)。試驗(yàn)進(jìn)行前，應(yīng)經(jīng)人體試驗(yàn)委員會(huì)之同意，並取得受試者同意書。受試者同意書之內(nèi)容，應(yīng)依藥品優(yōu)良臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則之規(guī)定，且宜投保。受試者之臨床試驗(yàn)間隔，應(yīng)符合捐血者健康標(biāo)準(zhǔn)之規(guī)定，以保障受試者之權(quán)益。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)時(shí)，受試者

9、之選擇、人數(shù)、同意書及相關(guān)規(guī)定。第 十一 條選擇執(zhí)行生體相等性試驗(yàn)之對(duì)照藥品，規(guī)定如下：一、監(jiān)視新藥成分之對(duì)照藥品，應(yīng)選用有資料證明係原開發(fā)廠之產(chǎn)品或中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)核準(zhǔn)上市之第一家產(chǎn)品。二、非監(jiān)視新藥成分之對(duì)照藥品，應(yīng)選用有資料證明係符合下列情形之一者：（一）原開發(fā)廠之產(chǎn)品。（二）已知生體可用率之國內(nèi)市售品。（三）與原開發(fā)廠之產(chǎn)品具生體相等性或證明臨床有效性之產(chǎn)品。三、除前二款規(guī)定之情形外，其他經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可之對(duì)照藥品。明定選擇執(zhí)行生體相等性試驗(yàn)之對(duì)照藥品規(guī)定。第 十二 條選擇執(zhí)行生體可用率試驗(yàn)之對(duì)照藥品，其主成分或具療效成分（therapeutic moiety）應(yīng)符合下列情形之一

10、：一、靜脈注射劑。二、口服溶液劑（solution）或懸液劑（suspension）。三、原開發(fā)廠之產(chǎn)品或已知生體可用率之國內(nèi)市售品。四、除前三款之情形外，具有確實(shí)之科學(xué)根據(jù)且經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可者。明定選擇執(zhí)行生體可用率試驗(yàn)之對(duì)照藥品規(guī)定。第 十三 條執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之評(píng)估標(biāo)的，得以血、尿中之藥品或其代謝物濃度（以下簡稱血中濃度、尿中濃度）、或以適當(dāng)之藥理反應(yīng)及臨床效應(yīng)為對(duì)象。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之評(píng)估標(biāo)的規(guī)定。第 十四 條生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之設(shè)計(jì)，應(yīng)依受試藥品及對(duì)照藥品採用隨機(jī)之雙向或多向交叉設(shè)計(jì)（randomized two or more way

11、crossover designs）或拉丁方格設(shè)計(jì)（Latin Square Designs），以減低因受試者間所造成之差異。如無法執(zhí)行交叉設(shè)計(jì)之試驗(yàn)時(shí)，得採用平行設(shè)計(jì)（Parallel Designs）。但平行設(shè)計(jì)之試驗(yàn)，其各組受試人數(shù)應(yīng)適當(dāng)設(shè)定。健康受試者於參加試驗(yàn)前，應(yīng)禁服任何藥品二週以上。服藥前，應(yīng)禁食十小時(shí)以上；如係執(zhí)行食物影響試驗(yàn)（Food Effect Study）者，在給與食物前，應(yīng)禁食十小時(shí)以上。服藥後，應(yīng)再繼續(xù)禁食四小時(shí)。明定生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之設(shè)計(jì)規(guī)定。第 十五 條執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之採樣與時(shí)間，規(guī)定如下：一、抽血時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)至到達(dá)最高血中濃度（Cm

12、ax）後三倍以上之藥品排除半衰期；取尿時(shí)間應(yīng)為排除半衰期之七倍以上。二、採樣次數(shù)，應(yīng)以足可說明藥品於體內(nèi)之吸收、分布及排除為標(biāo)準(zhǔn)。三、於交叉試驗(yàn)中，其二次處理期間（treatment period）之藥品洗除期間（washout period），原則上至少應(yīng)為該藥品排除半衰期之五倍。但服藥前之血中濃度不得超過最高血中濃度（Cmax）之百分之五。前項(xiàng)第三款所稱二次處理期間（treatment period）之藥品洗除期間（washout period），係指完成第一次使用藥品之最後一次採樣後，迄第二次使用藥品時(shí)止之間隔時(shí)間。多劑量試驗(yàn)之採樣與時(shí)間，得不受前二項(xiàng)規(guī)定之限制。但其採樣時(shí)間，應(yīng)達(dá)到足以

13、測定其穩(wěn)定狀態(tài)（steady state）之血中濃度。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之採樣與時(shí)間規(guī)定。第 十六 條生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之檢體分析，應(yīng)依循非臨床試驗(yàn)優(yōu)良操作規(guī)範(fàn)，並符合下列規(guī)定：一、使用之分析方法，應(yīng)能測得原始試驗(yàn)藥品或其代謝物，並有適當(dāng)之最低可測得濃度。如以其代謝物為分析標(biāo)的者，應(yīng)事先經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可。二、生體含量分析方法確效（Bioanalytical Method Validation），應(yīng)涵蓋精密度（Precision）、準(zhǔn)確度（Accuracy）、選擇性（Selectivity）、基質(zhì)效應(yīng)（Matrix Effect）、檢體之安定性（Stability）

14、及最低定量濃度（Lower Limit of Quantification）等資料，並應(yīng)注意系統(tǒng)適用性（System Suitability）。檢體之安定性，應(yīng)包括冷凍與解凍安定性（Freeze and Thaw Stability）、短期室溫安定性（Short Term Temperature Stability）、長期安定性（Long Term Stability）、貯液安定性（Stock Solution Stability）、分析期間安定性（Post Preparative Stability）。但如有特殊原因，申請(qǐng)人說明理由並檢附相關(guān)文獻(xiàn)及證明資料，經(jīng)中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)認(rèn)可者，不在此限

15、。三、準(zhǔn)確度之測定，其各濃度平均值應(yīng)在理論值之百分之十五範(fàn)圍內(nèi)，且最低定量濃度應(yīng)在理論值之百分之二十範(fàn)圍內(nèi)。精密度之測定，其每個(gè)濃度之變異係數(shù)（Coefficient of Variation）不得超過百分之十五，且最低定量濃度之變異係數(shù)不得超過百分之二十。明定生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之檢體分析規(guī)定。第 十七 條執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之?dāng)?shù)據(jù)，應(yīng)包括各受試者之原始資料及得自不同評(píng)估標(biāo)的所取得之重要生體可用率參數(shù)，並符合下列規(guī)定：一、如以血中藥之濃度為評(píng)估標(biāo)的者，應(yīng)比較下列各參數(shù)，必要時(shí)，得依藥動(dòng)學(xué)原理比較其他有關(guān)參數(shù)：（一）速放劑型（Immediate Release Dosage F

16、orms）之單劑量試驗(yàn)：最高血中濃度（Cmax）、曲線下總面積。對(duì)半衰期長且分布及清除率呈現(xiàn)個(gè)體內(nèi)變異性低之藥品，必要時(shí)，事先提出申請(qǐng)經(jīng)核定者，得使用截平曲線下總面積（Truncated AUC）。（二）速放劑型之多劑量試驗(yàn)：穩(wěn)定狀態(tài)之最高血中濃度（Cmax,ss）及穩(wěn)定狀態(tài)之一個(gè)服藥間隔曲線下總面積（AUC0-,ss，：一個(gè)給藥間隔時(shí)間）。（三）控釋劑型之多劑量試驗(yàn)：穩(wěn)定狀態(tài)之最高血中濃度（Cmax,ss）及穩(wěn)定狀態(tài)之一個(gè)服藥間隔曲線下總面積（AUC0-,ss ，：一個(gè)給藥間隔時(shí)間）。（四）控釋劑型之單劑量試驗(yàn)（應(yīng)併執(zhí)行高脂高卡路里之食物影響試驗(yàn)）：最高血中濃度（Cmax）、曲線下總面積。對(duì)

17、半衰期長且分布及清除率呈現(xiàn)個(gè)體內(nèi)變異性低之藥品，必要時(shí)，事先提出申請(qǐng)經(jīng)核定者，得使用截平曲線下總面積（Truncated AUC）。二、如以尿液為評(píng)估標(biāo)的者，應(yīng)比較藥在尿中各時(shí)段所測得之排出量及由起始時(shí)間至試驗(yàn)終止時(shí)間尿中排出藥之累積量之值。必要時(shí)，得依藥動(dòng)學(xué)原理比較其他有關(guān)參數(shù)。三、如試驗(yàn)係屬觀察藥理效應(yīng)，其藥理反應(yīng)須在與劑量成正比之範(fàn)圍內(nèi)，並應(yīng)比較藥理效應(yīng)強(qiáng)度與發(fā)生時(shí)間之關(guān)係，包括其起點(diǎn)、終點(diǎn)及久暫等。前項(xiàng)第一款第一目及第四目之曲線下總面積，應(yīng)包括採時(shí)間零至無限大之曲線下總面積（AUC0-）及時(shí)間零至最終採血點(diǎn)時(shí)間之曲線下總面積（AUC0-t，t：最終採血點(diǎn)時(shí)間），且時(shí)間零至最終採血點(diǎn)時(shí)間

18、之曲線下總面積（AUC0-t）除以時(shí)間零至無限大之曲線下總面積（AUC0-）之比值不得小於零點(diǎn)八。各有關(guān)數(shù)據(jù)之統(tǒng)計(jì)比較結(jié)果，應(yīng)列圖表說明。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之?dāng)?shù)據(jù)處理規(guī)定。第 十八 條參與統(tǒng)計(jì)分析之生體可用率參數(shù)，應(yīng)取對(duì)數(shù)值先進(jìn)行變異數(shù)分析（ANOVA），其值設(shè)定為零點(diǎn)零五，再計(jì)算藥品效應(yīng)（Treatment Effect）之百分之九十信賴區(qū)間（90% Confidence Interval）。參與統(tǒng)計(jì)分析之生體可用率參數(shù)，全部以對(duì)數(shù)值計(jì)算百分之九十信賴區(qū)間，其取反對(duì)數(shù)值之百分之九十信賴區(qū)間，原則上應(yīng)於零點(diǎn)八至一點(diǎn)二五之間。但經(jīng)事先申請(qǐng)核定，且於認(rèn)可安全性及有效性下並符合國際規(guī)

19、定時(shí)，最高血中濃度（Cmax）得放寬至零點(diǎn)七五至一點(diǎn)三三之間。明定執(zhí)行生體可用率及生體相等性試驗(yàn)之統(tǒng)計(jì)分析及所得參數(shù)之規(guī)定。第 十九 條特殊劑型（如微脂粒、經(jīng)皮吸收、吸入性等製劑）之生體相等性試驗(yàn)及生體可用率試驗(yàn)報(bào)告，由中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)視其品質(zhì)、規(guī)格，依個(gè)案情形審核。明定特殊劑型之生體相等性試驗(yàn)及生體可用率試驗(yàn)報(bào)告之審核方式。第 二十 條二種藥品之生體相等性比較，得以生體可用率試驗(yàn)連同臨床試驗(yàn)替代。但原則上以生體相等性試驗(yàn)為優(yōu)先。如以生體可用率試驗(yàn)連同臨床試驗(yàn)替代者，所執(zhí)行之臨床試驗(yàn)，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)顯著（Statistical Significance）之意義。明定生體相等性比較之替代原則與臨床試

20、驗(yàn)規(guī)定。第三章溶離曲線比對(duì)試驗(yàn) 章名第二十一條執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)，應(yīng)符合下列規(guī)定：一、依執(zhí)行試驗(yàn)之目的，選擇適當(dāng)之對(duì)照藥品。執(zhí)行試驗(yàn)之藥品，應(yīng)有配方、製造及品管資料。二、受試藥品與對(duì)照藥品之溶離曲線比對(duì)，應(yīng)於同一試驗(yàn)條件下進(jìn)行，並應(yīng)具備適當(dāng)之試驗(yàn)條件，如使用網(wǎng)籃裝置（Basket Method）五十至一百轉(zhuǎn)速或攪拌槳裝置（Paddle Method）五十至七十五轉(zhuǎn)速，並於模擬胃腸道酸鹼值（pH值）或至少三個(gè)足以模擬胃腸道（pH值之範(fàn)圍應(yīng)於一點(diǎn)二至六點(diǎn)八之間）之溶媒，於攝氏三十七度進(jìn)行試驗(yàn)。三、如有特殊原因，須於其他試驗(yàn)條件下進(jìn)行者，應(yīng)檢附科學(xué)資料，由中央衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)審定。明定執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)之規(guī)定。第二十二條執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)所用之設(shè)備及分析方法，應(yīng)檢具所用溶離裝置之系統(tǒng)適用性（System Suitability）及定量分析方法確效（Analytical Methods Validation）之資料。明定執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)所用之設(shè)備及分析方法之規(guī)定。第二十三條以溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)替代生體相等性試驗(yàn)時(shí)，執(zhí)行溶離曲線比對(duì)試驗(yàn)所比對(duì)之受試藥品與對(duì)照藥品數(shù)量，應(yīng)各有至少十二個(gè)劑型單位（dosage units），且試驗(yàn)應(yīng)有足夠之採樣點(diǎn)，並有溶離相似性（f2值）或其他適當(dāng)之統(tǒng)計(jì)結(jié)果。前項(xiàng)採樣第一時(shí)間點(diǎn)受試藥品與對(duì)照藥品之變異係數(shù)不得超過百分之二十，其他時(shí)間點(diǎn)之