胰腺癌藥物治療進展_化療方案的選擇

1、*綜述*癌癥進展2011年3月第9卷第2期ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2145化療方案的選擇胰腺癌藥物治療進展馬力文北京大學第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京100191關(guān)鍵詞胰腺癌化療方案R735.9/R730.53文獻標識碼A1的化療方案有以下幾種:GEM單藥、GEM+5-35Fu/CAPE2，、GEM+DDP/OXA4，、GEM+CPT-中圖分類號我國胰腺癌發(fā)病率逐年升高，由于早期診斷困難，手術(shù)率僅15%20%，術(shù)后5年生存率7%25%，中位生存期1519個月，手術(shù)切除的胰腺癌患者在2年內(nèi)有80%95%出現(xiàn)復發(fā)，包括局部和遠處轉(zhuǎn)移，其中局部復發(fā)率高達90%

2、，肝臟及其他部位遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率約65%，進展期胰腺癌患者的生存期6個月，5年生存率1%。因此，胰腺癌的治療仍是一大難題，如何提高療效，防治復發(fā)轉(zhuǎn)移，減輕痛苦，提高生活質(zhì)量是亟待解決的問題。為此，我們對近年胰腺癌的藥物治療臨床研究的結(jié)果做一綜述，以便按照循證醫(yī)學的證據(jù)選擇最佳治療方案。目前胰腺癌的治療原則仍是以手術(shù)為主，術(shù)后給于輔助化療或放化療。但是大約80%的患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期無法切除，需行術(shù)前化療或姑息放化療，對于生活質(zhì)量差的，給予對癥支持治療。116、GEM+分子靶向藥物。Fu縱觀晚期胰腺癌化療的近年歷史，最早5-的單藥治療逐漸被新藥吉西他濱所取代，1997年Anderson等報告7一項關(guān)

3、于單藥GEM與5-Fu隨機對照臨床試驗的研究，1年生存率單藥GEM比5-Fu提高了9倍，GEM組臨床收益率(CBR)為23.8%，而5-Fu僅4.8%;2003年Fung等報告了8一項10個臨床試驗，共2112例晚期胰腺癌生存獲益的薈萃分析結(jié)果見表1，也顯示了GEM明顯優(yōu)于其他藥物，由此奠定了GEM在胰腺癌化療的5地位。2005年Louvet等曾報告GEM+OXA與GEM的對比臨床試驗，結(jié)果提示GEM+OXA方案優(yōu)于單藥GEM方案。2007年Heiremann在ASCO年會上報告了9一Fu與GEM及項GEM+DDP與GEM、GEM+5-GEM+其他藥物與GEM的16個臨床隨機試驗薈萃分析，He

4、iremann等分析了吉西他濱/順鉑和吉西他1晚期胰腺癌的一線化療經(jīng)過十幾年的臨床實踐驗證，晚期胰腺癌常用試驗數(shù)127化療方案5-FuGEM其他新藥GEMGEM含GEM的聯(lián)合方案病例數(shù)6363241242758745危險比(95%可信限)0.56(0.390.82)0.61(0.500.74)0.92(0.821.03)0.150.0001P值0.005146癌癥進展2011年3月第9卷第2期濱單藥治療晚期胰腺癌的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KPS評分較好(90%100%)的患者能從含GEM的聯(lián)合方案(GP)中受益，評分較差(70%80%)的患者，GEM單藥的生存優(yōu)勢未被超越。因此得出結(jié)論，生活質(zhì)量好的患者

5、可以選擇GEM和鉑或氟尿嘧啶的聯(lián)合化療，差的患者應接受單藥GEM的治療。2009年的一項最新研究10GEM+CapvsGEM治療進展期胰腺癌的期隨機試驗，研究時間為20022005年，入組533例患者，生活質(zhì)量均為ECOG2，結(jié)果顯示GEM+Cap組明顯優(yōu)于GEM組，GEM+Cap方案可考慮作為局部進展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標準一線治療方案。2晚期胰腺癌的二線化療匯集20042009年國際上主要的單藥二線治33.1療晚期胰腺癌的文獻11晚期胰腺癌的靶向治療GEM聯(lián)合貝伐單抗2007年ASCO年會報告了13關(guān)于GEM+Bev，療效大約為015%，無進展生存時間(PFS)為22.5個，總生存時間(OS

6、)為3.17.6個月(表2)。從這些臨床試驗可以看出，單藥二線化療的有效率及生存期均較短，可以推薦的藥物為卡培他1。為進一步提高有效率及生存濱、培美曲塞、S-期，近幾年國內(nèi)外進行了大量的聯(lián)合化療的臨床試驗，其主要研究11隨機雙盲安慰劑對照期臨床試驗，治療手術(shù)不能切除的晚期胰腺癌，共入組590例，可評價病例502例，方案為A組GEM1000mg/m2，d1、8、15，貝伐單抗10mg/kg，d1、15;B組GEM1000mg/m2，d1、8、15，安慰劑d1、15。結(jié)果兩組RR分別為11%、10%;PFS、OS和1年生存率分別為匯集于表3。從中可以看出二線化療總的有效率為029%，治療方案Rub

7、itecan()Rubitecan()PemetrexedRaltitrexedPaclitaxelEribulinOxaliplatinCapecitablineS-1中位年齡(歲)636463606961616362KPSNA1009421NA73725190RR(%)5640600015注:KPS，卡氏評分;RR，緩解率;DCR，疾病控制率ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2147治療方案Oxa/5-Fu/LVvsBRR(%)NADCR(%)NAPFS/TTP(月)OFF:5.25BSC:2.5病例數(shù)(例)46Oxa/5-Fu/LVvs.5-Fu/LVO

8、xa/5-Fu/LVFOLFOX-4Oxa/5-FuOxa+GemOxa+CapOxa+CPT-11Oxa+pemetrexedOxa+raltitrexedL-Cisplatin+GemDDP+CPT-11+Gem+5-Fu+LVDDP+S-1Cap+Gem+docetaxelMMC+DOC+CPT-11CPT-11+raltitrexedNANAOFF:3.25FF:2.25173515192929016NA6020474.9個月、5.8個月、18%和4.7月、6.1月、20%。結(jié)論:在GEM的基礎上增加VEGF抑制劑貝伐單抗不能改善生存。3.2GEM聯(lián)合西妥昔單抗15共有7個中心參加，入

9、組64例，男性42例，女性22例，中位年齡64歲(3178歲)。方案:西妥22昔單抗第1周400mg/m，然后250mg/m，Q1W，GEM1000mg/m2，d1，OXA100mg/m2，d2，Q2W。結(jié)果:61例可評價病例，完全緩解(CR)2%，部分緩解(PR)31%，穩(wěn)定(SD)31%，進展(PD)36%，TTP118天，中位生存時間(MST)218天。結(jié)論:西妥昔單抗聯(lián)合GEM/OXA一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的安全性尚可，但是有效率和生存期無提高。3.3GEM聯(lián)合索拉非尼2007年ASCO年會報告16的關(guān)于GEM+索拉非尼治療晚期胰腺癌期臨床試驗，治療方案:GEM1000mg/m2，d1、

10、8、15;索拉非尼400mg/m2，Bid，Q4W，共入組17例，結(jié)果RR0%，PFS3.2個月，OS4.0個月，6個月生存率23%。療效較西妥昔單抗聯(lián)合GEM/OXA一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效性和安全性的多中心期研究于2005年1月2007年10月148癌癥進展2011年3月第9卷第2期低，目的未達到，中期分析后即中止。3.4GEM聯(lián)合厄洛替尼總之，靶向藥物對晚期胰腺癌的治療效果尚值得進一步探索，近兩年進行的化療聯(lián)合兩種靶向藥物(GEM+貝伐單抗+西妥昔單抗)的期、期臨床試驗，因其結(jié)果均未改善生存而止步。2009年ESPAC-1、ESPAC-1plus和ESPAC-3的Fu/CF化療綜合分析

11、最新報告了胰腺癌術(shù)后輔助5-與單純手術(shù)比較的薈萃分析結(jié)果224晚期胰腺癌的術(shù)前化療2007年一項隨機臨床研究報告18，對50例潛在可切除的胰腺癌，給于GEM單藥和GEM聯(lián)合化療，結(jié)果1年生存率分別為42%和62%，認為術(shù)前聯(lián)合化療可提高生存率。5胰腺癌術(shù)后輔助化療2010年NCCN指南:術(shù)后CT掃描、CA19-9檢:共458例患Fu/CF組:MST為23.2者，死亡364例，術(shù)后5-個月，單純手術(shù)組:MST為16.8個月，HR0.7，P=0.003。2009年日本胰腺癌輔助治療研究小組的一項隨機對照可切除的胰腺癌術(shù)后單藥GEM與單純手術(shù)相比的期臨床試驗23，兩組共118例，6個體化治療如何通過

12、預測胰腺癌患者生存期來篩選化療可能獲益的人群，也是當前研究的熱點問題。2009年Dong等24報告了關(guān)于S100A2蛋白和MMR基因?qū)ι嫫谟绊懙难芯?，最新研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞缺乏S100A2蛋白提示生存期較長;患者攜帶MMR基因ONCOLOGYPROGRESS，Mar2011，Vol.9，No.2149變異這種不良基因型數(shù)量越多生存期越短。得克薩斯大學MDAnderson癌癥中心研究小組發(fā)現(xiàn)，MMR(錯配修復)基因與胰腺癌生存期相關(guān):將154例患者按照所攜帶的不良基因型數(shù)量分組，攜帶的不良基因型數(shù)量越多，中位生存期越短:攜帶2種不良基因型者其MST為36.2個月，攜帶7種不良基因型者其MST為8

13、.3個月，攜帶01種不良基因型者其35年生存率為80%。參考文Biankin等對601例手術(shù)治療的胰腺癌患者的總生存期和17種腫瘤蛋白的關(guān)系進行了分析，發(fā)現(xiàn)僅有S100A2蛋白與生存期相關(guān):S100A2蛋白高的患者MST8.8個月;而缺乏S100A2蛋白的患者MST為19.4個月，這種現(xiàn)象在淋巴結(jié)及切緣陽性的患者中仍然存在。目前正在對其分子機制做進一步研究，期待能成為一個治療的靶點。獻1BurrisHA，MooreMJ，AndersenJ，etalImprovementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linether-ap

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