補(bǔ)充鋅制劑在新型冠狀病毒肺炎治療中的輔助作用及應(yīng)用前景.docx

1、蜘說(shuō)瞰任簸齡幽)踱誠(chéng)唯中圖分類號(hào)：R978.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：16728629(2021)100915-05補(bǔ)充鋅制劑在新型冠狀病毒肺炎治療中的輔助作用及應(yīng)用前景田地，穆雪純，陳志海*(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心，北京100015)摘要：目的探討補(bǔ)充鋅制劑在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)治療中的作用及前景。方法綜述關(guān)于鋅離子抗病毒免疫作用的當(dāng)代研究以及補(bǔ)充鋅制劑對(duì)COVID-19患者潛在的輔助治療作用，總結(jié)應(yīng)用鋅制劑治療COVID-19相關(guān)臨床研究的初步結(jié)果。結(jié)果鋅制劑具有改善免疫，有一定減少感染和炎癥的作用，鋅可抑制多種病毒核糖核酸(RNA)復(fù)制過(guò)程，從而有

2、一定的抗病毒作用。鋅狀態(tài)是影響抗新型冠狀病毒免疫的一個(gè)關(guān)鍵因素。結(jié)論建議增加鋅制劑輔助治療新型COVID-19。關(guān)鍵詞：鋅制劑；新型冠狀病毒；新型冠狀病毒肺炎AdjunctiveRoleandProspectsofZincSupplementationforTreatmentofCOVID-19TIANDi,MUXuechun,CHENZhihai'(CenterofInfectiousDiseases,BeijingDitanHospital.CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)/Xbstract:ObjectiveToexplo

3、retheadjunctiveroleandprospectsofzincsupplementationinthetreatmentofCOVID-19.MethodsCurrentresearchontheroleofzincinantiviralimmunityand(hepotentialroleofzincincombatingCOVID-19wasreviewed,andfindingsoftheongoingclinicaltrialsrelatedtoCOVID-19weresummarized.ResultsZincsupplementationcouldimproveimmu

4、nityandalleviateinfectionandinflammation.ZinccouldinhibitthereplicationprocessofavarietyofviralRNA,soithadsomeantiviraleffect.ZincstatuswasakeyfactorthataffectedtheimmuneresponsetoCOVID-19.ConclusionItisrecommended(hatzincsupplementationbeusedasanadjunctivetreatmentforCOVID-19.Keywords:zinc;SARS-CoV

5、-2;COVID-19由新型冠狀病毒（SARSVoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COV1D-19）大流行在全球范圍內(nèi)肆虐嘰如何控制C0VID-19的流行，仍是全球共同面臨的難題和挑戰(zhàn)，除了嚴(yán)格的物理隔離，人們不斷地尋找有效的疫苗及特效藥物。目前，SARS-CoV-2疫苗的發(fā)展已有了初步進(jìn)展，但SARS-CoV-2疫苗研發(fā)時(shí)間短，應(yīng)用的時(shí)間更短，疫苗的持久性和有效保護(hù)期尚不清楚，還需要繼續(xù)研究和觀察來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)，尤其對(duì)F合并高血壓、糖尿病等慢性病患者，疫苗僅建議藥物控制良好、健康狀況穩(wěn)定的患者進(jìn)行接種也老年人和罹患心腦血管疾病、糖尿病、肥I半等人群感染COVID-19后發(fā)展為重型/危重型的風(fēng)險(xiǎn)

6、更高（3J,對(duì)于切91悟染&US-G.V-2惠者的治療藥將的選擇目時(shí)仍存在爭(zhēng)議.仍需更多的也桐宛婦除傳烷的挑耕。藥物外.nW/RJJHirtB免攻.有一芝M少由姓和炎點(diǎn)的作用4-5可作為COVID-19患者的輔助治療藥物6b本*柯了飽響觀儺tolWWM討論了t鈉COV：【）T9的酒在十際金收WKTAWXiilW,2020YFOJS48300）-作者簡(jiǎn)介：田地，女，碩士，副主任醫(yī)師，感染性疾病。通信作者：陳志海，男，碩士，主任醫(yī)師，感染性疾病。E-mail：chcnzhihai0001用，并總結(jié)正在進(jìn)行的COVID-19臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。1鋅離子在人體內(nèi)的生理功能鋅是人體第二豐富的必需

7、微量元素，體內(nèi)鋅含量為20%2,5%,況干、腎、助胸、柳x獺、百技明蠣高。血液中75%85%的鋅分布在紅細(xì)胞，3%、5%分布于白細(xì)胞，其余在血漿中；大約有20%的鋅是生物膜蛋白的一部分，眺存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器中，30%存在于細(xì)胞核中，因此鋅是生物細(xì)胞合成的重要組/戈成分7J.由j囚*雌碎.潞座作破入拌以達(dá)到盼定狀態(tài)來(lái)淮持樣的所有功吃.象根洲活力丈4柚抵拆柯伽叫f.不仗特婭tw家她*盼z的入Ji.也影暗到枷球的人nirjiAmi的）.旦發(fā)封瞄你哽合不。.1齡乩機(jī)防斷蛛如例播*監(jiān)Q01.鋅具有催化體內(nèi)各種酶的生化反應(yīng)、參與蛋白質(zhì)形成、調(diào)節(jié)蛋白的合成和代謝等各種生理功能T-"n挈項(xiàng)1的代謝

8、的許多方"4編聊呼被伽傾堿，曲做（網(wǎng)合成RB靴分裂等生理反應(yīng)中發(fā)揮重要作用'25。鋅不僅在生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝、生殖功能等有重要作用外，還有平衡免疫和直接抗某些病毒的作用，在免疫健康和應(yīng)對(duì)傳染病方面起也著扮演著至關(guān)重要的角色“O2鋅在抗病毒免疫中的作用鋅參與細(xì)胞生成，因此對(duì)免疫系統(tǒng)中高度增殖的細(xì)胞至關(guān)重要，鋅的含量穩(wěn)定促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分裂、分化和成熟、保證T淋巴細(xì)胞對(duì)有稅分裂原的反應(yīng)、也是白細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄都是必不可少的因素。鋅支持細(xì)胞毒性CD8T礎(chǔ)近肘助國(guó)劇褊皿咻竹也蛙恢I例和3.強(qiáng)（SOD活性）的胞質(zhì)防御的一種重要輔助因子氐皿牯炬，1作為擾新起憤I*卸娜招用.傳訶叩

9、柄陽(yáng)：7只敢仃®的發(fā)ff腫腳促炎Th17和Th9纏也的生心頃.胞物m神mm胞）的細(xì)胞毒性，進(jìn)而能幫助NK細(xì)胞攻擊在質(zhì)膜中表現(xiàn)出異?；虍惓５鞍踪|(zhì)的細(xì)胞。當(dāng)NK細(xì)胞殺死感染的細(xì)胞時(shí)，內(nèi)部的微生物通過(guò)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬作用釋放和破壞，遷移到感染區(qū)域。在感染的急性期，由細(xì)胞因子協(xié)調(diào)的一種全身炎癥反應(yīng)降低了血漿中包括鋅在內(nèi)的幾種必需微量元素的濃度191,甘松態(tài)可畛琳巴卸地的生或和fwuiMr的演、或I瞰廂胸有級(jí)細(xì)a,從m彩*3B®WRL繃旅rUJ.嚴(yán)唳«可發(fā)性邙陰疝電枷規(guī).在期4炒下.冊(cè)可r做逆hi好楸.咨卜歿細(xì)般育處虬t傾介順?lè)诺状鹞?和伊做沙等而B(niǎo)劣偵m適當(dāng)補(bǔ)

10、鋅可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)咆的吞噬作用、增強(qiáng)NK細(xì)胞和二氫睪酮（Dill）活性、促進(jìn)氧化爆發(fā)的產(chǎn)生、增強(qiáng)抗體反應(yīng)和增加細(xì)胞毒性CD&w岫偷的談和姒牌辯1利、禪可帔和自身娥、抑制同件分體吱R等孺在戒處.鋅作為復(fù)制酶和轉(zhuǎn)錄酶系統(tǒng)（DNA聚合酶、核掂核酸（時(shí)）聚合酶）的輔助因子可發(fā)揮直接抗病毒作用。既往研究中，鋅通過(guò)抑制RNA依賴性RA聚合酶（階）和其他細(xì)胞輔助因子顯示出抗丙型肝炎病毒和鼻病毒活性皿g*潮）的體他礎(chǔ)響林做的和KlftSttXftlOPm,I.的I：作深度下可抑制約5OT的戊肝煎毒正義和反義RK4水平.而拱款無(wú)焚以作用.也同時(shí)ill.實(shí)鈣欲訶H授抑IMV；力RrfRp的活怯從1

11、的1»拈奴1處114KiiriiiilHlWliil'l*抑M鼻Vi毒、柯薩由盼國(guó)導(dǎo)、冠狀S毒01,照拜ifH的如1：ii利抑切秫毒的恫孔體外研&明.就的RNA病毒的復(fù)制Po此外鋅還能通過(guò)抑制病毒進(jìn)入、阻斷多蛋白加工或抑制病毒RdRp活性，來(lái)抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）、單純皰疹病毒（HSV）和痘苗病毒等23-24。3鋅制劑治療C0VID-19潛在作用3.1皿酈SARS-CoV-2,屬于B屬的冠狀病毒，有包膜，呈圓形或橢圓形，直徑60140nm。針對(duì)核蛋白、病毒包膜、基質(zhì)蛋白和刺突蛋白4種結(jié)構(gòu)蛋白及RdRp，有5個(gè)必需基因251的it網(wǎng)VW珈，SARS-GAHZ也主

12、®過(guò)柄霰的即哭扳門1形：頃哄鹵的止謎家必*，拱映2<nr«iowiwiz«KEirgME-2站合g®9同抑制其他病毒感染反應(yīng)類似，鋅可能在多個(gè)方面抑制C0VID-19的病情進(jìn)展。鋅可抑制SARS-CoV-2的RdRP,從而阻斷病毒RNA復(fù)制和合成20LACE-2是一種鋅金屬肽酶，含有一個(gè)六角XH基序，在其活性部位起鋅結(jié)合域的作用國(guó)皿以降*2的部（26）.樣指位白ZCGIC3可JS知碼。RNAJlifiiiRIG-1樣受傷湫活一個(gè)紋岐反點(diǎn).尋致干擾素1型應(yīng)答的增加儼。鋅可降低細(xì)胞膜的滲透性而不滲透到細(xì)胞中或損傷細(xì)胞。鋅還能改變毛細(xì)血管上皮通透性，減少

13、局部水腫、炎癥、滲出、黏液分泌271,可改肉SARSW2等利毒感梁后的彌孤此外ffW衲仰偉踮佻的就觸祈枷林挪娜初（28-29.RdRP和3C樣蛋白酶（3（1的）是在SARSVoV-2復(fù)制中起關(guān)鍵作用的兩種主要酶。有研究建立了鋅與RdRp和3CLpro結(jié)合的模型。通過(guò)分子模擬發(fā)現(xiàn)，上述2種酶中的鋅結(jié)合位點(diǎn)在SARSYoV和SARS-C6V-2之間是保守的，這些位點(diǎn)可能影響SARSVoV-2中3CLpro和RdRp的酶活阻因此提出，補(bǔ)充鋅制劑可能有助于改善C0VID-19患者的疾病過(guò)程時(shí)。鋅缺乏可能增加2型肺細(xì)胞和其他受SARS-CoV-2感染的細(xì)胞（主要在下呼吸道）的ACE-2受體活性1們.在癌

14、染S.WS-O.V-2狀密下產(chǎn)生翊f后會(huì)產(chǎn)生大收成性扒和造找廣泛的偵化損傷.用倒0W抱內(nèi)錚喲.若在細(xì)代報(bào)仿后補(bǔ)充件3伽.”臉不足以橢跟傷過(guò)阻。疝拄離何以抑咄輸蛾CW10-19JB知岫因f.t4甥出現(xiàn)旭M充擰M利可傾j：t沖I，特胸JU，!和發(fā)揮挑級(jí)化什用防1場(chǎng)虺扣協(xié)，3富撤"嫌康斜漏是掇N在COVID-19患者中，嗅覺(jué)缺失是最常見(jiàn)的癥病毒、呼吸道合胞病毒和幾種小核糖核酸病毒在內(nèi)做魯轉(zhuǎn)度和¥明的OCMD心的驪：5.15狀之一，嗅覺(jué)缺失的評(píng)估有助于早期診斷和判斷預(yù)后。上呼吸道急性病毒感染（包括SARS-CoV-2感染）可能導(dǎo)致鼻腔局部鋅水平下降，這被認(rèn)為是宿主抵抗呼吸道病原體的

15、正常防御的一部分”匆SARS-oY-2弓您的水平下降訶能導(dǎo)致I酹FttMY瑚【好到：如煩潮況I檄下去."施導(dǎo)她心麗加脈根T琛也缺鋅可能造成嗅覺(jué)缺失癥狀。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺鋅可影響氯化鈉偏好、舌三又神經(jīng)及味覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)、舌面和唾液腺碳酸肝酶活性。Komai等135）將4周齡雄性大鼠分為4組，分別給予缺鋅、低鋅、鋅充足日糧和配X寸喂養(yǎng)。42d后對(duì)大鼠進(jìn)行鼓膜和舌三叉神經(jīng)記錄，結(jié)果提示缺鋅組出現(xiàn)味覺(jué)相關(guān)組織鈣活性降低、味覺(jué)下降和舌三叉神經(jīng)敏感性降低，提示味覺(jué)相關(guān)組織碳酸酊酶活性降低與味覺(jué)降低、舌三叉神經(jīng)敏感性降低正相關(guān)，與鋅缺乏有相關(guān)性。慢性肺病、糖尿病、心血管疾病和癌癥等慢性病患者以及老年

16、人，本身存在系統(tǒng)缺鋅風(fēng)險(xiǎn)皿這暢入瞄例燈鼻腔釬求半畔史為戶HU晰久“說(shuō)或鼻岫襁免我柑頊岐無(wú)法檸制的岫伽炎和鄉(xiāng)敬的順1311.3.3刺哄粉皿COVID-19重型/危重型高危人群包括：大于65歲老年人W有心峋虹訥'浙令高血1*°、慨皿爹疾病冊(cè)也皿弋出協(xié)淅、中旅千重檢尊術(shù)）、物制附rnvfet伽牘歇冊(cè)詢胺啊花免疫功能缺防人群切艾滋偽.七名、仁朋使川皮成類IMWpJcHttift疫抑M藥物W致處疫功能MiU狀全的人群）i傾：體Witti數(shù)M。；晚產(chǎn)朋幻*imj.皆i人山j(luò)istrfl蝴.食部'下降等因素體內(nèi)鋅水平下降，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道對(duì)鋅的吸收也變得較低，慢性疾病的患者由于

17、各種代謝紊亂的原因，也往往處于鋅缺乏狀態(tài)體內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)影響了代謝、多種慢性病的發(fā)生、發(fā)展。鋅負(fù)責(zé)胰島素單體的合成、儲(chǔ)存、分泌和功能完整性。因此，較低水平的鋅可能影響胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力371*""那器”梁和細(xì)16內(nèi)樣濃模陸蝦捋郴顧如Sinha等網(wǎng)研究中，糖尿病患者的血漿鋅水平與血糖狀態(tài)（HbAlC）呈負(fù)相關(guān)，其中有代謝綜合征（姑）患者的中，較高的尿鋅濃度與高水平的空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、胰島素抵抗以及C反應(yīng)蛋白（CKP）之間存在關(guān)聯(lián)。并且在鋅水平較低的2型糖尿病患者中，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2到4倍警把帕血林仰一定步性相關(guān)性2，紅細(xì)弛鐸水*財(cái)出與!聘的人啊m折標(biāo)如體擁救

18、m）（«h用M.負(fù)相關(guān)（42在吧驊患者中血滸部水*的降低與尿旅林濃度的帽iir傳關(guān).的蛔能在把#蚓什祖i'tttttu.時(shí)頃分1弗無(wú)酮人或JL®、無(wú)論性加.迂節(jié)梳挎.噸j前助jpg。燦瞄飩改栩岫5猊炎li新娜傾汨14-皿3族斕蛔毓gm薄德峽媛有研究”曾應(yīng)用Meta分析對(duì)6個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑試驗(yàn)包括2216例符合重癥肺炎的患者進(jìn)行分析，結(jié)果提示鋅制劑輔助治療重癥肺炎可有效降低重癥肺炎的病死率。研究數(shù)據(jù)*表明，相當(dāng)數(shù)量的COVID-19患者缺鋅，這些患者出現(xiàn)更多并發(fā)癥，缺鋅與住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率增加有關(guān)。缺鋅COVID-19患者發(fā)生并發(fā)癥較血鋅水平正常患者的優(yōu)勢(shì)比（O

19、R）為5.54oCOVID-19患者更容易缺鋅，對(duì)COV1D-19患者住院時(shí)的空腹鋅水平進(jìn)行前瞻性研兗：與健康對(duì)照組（，f45）相比，COV1D-19患者3=47）的鋅水平顯著降低：中位數(shù)為74.5mgdL（四分位區(qū)間53.4946mgdL）vs105.8ingdL（四分位區(qū)間坂65T20.90mgdL）（KO.001）；在COVID-19患者中，27例患者（57.4%）缺鋅，他們與鋅水平正常患者相比，整體并發(fā)癥的發(fā)生率（F0.009）、急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（18.5%vs0.0%,P=0.06）、皮質(zhì)類固醇治療（R0.02）、住院時(shí)間延長(zhǎng)（P=0.05）和死亡率增加（18.5%vs0.0

20、%,P-0.06）均顯著增加的。補(bǔ)充鋅劑可能改善COVID-19患者預(yù)后。有研究者對(duì)delMar醫(yī)院收治的249例COVID-19患者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)血清鋅水平與COVID-19患者的預(yù)后相關(guān)，同時(shí)進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鋅水平降低有利于SARS-CoV-2感染細(xì)胞的病毒擴(kuò)增50b5首次報(bào)道了4例COVID-19患者在使用大劑量鋅鹽治療后的24h內(nèi)病情得到改善。一項(xiàng)回顧性觀察研究比較了服用硫酸鋅加羥基氯哇和阿奇霉素的患者（/Mil）和單獨(dú)服用羥基氯唾和阿奇霉素的患者（,感1）,證實(shí)合并應(yīng)用硫酸鋅患者出院率增高，降低了未入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）患者的通氣水平并降低ICU患者的死亡率

21、，提示硫酸鋅可能在C0VTD-19的治療管理中發(fā)揮作用U.HEm、安歸制時(shí)照試/找現(xiàn)齡暇;予想者0.5mg/kg的大劑量鋅制劑（HDIVZn）,其非通氣狀態(tài)下的最低血氧飽和度和通氣患者的最差氧合指數(shù)均較安慰對(duì)照組更好"有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)重癥患者出現(xiàn)鋅缺乏，長(zhǎng)期preparationsJj.YakugakuZasshi,2008,128(3):333-339.的低鋅血癥可能是COVID-19重癥患者的危險(xiǎn)因素，血清鋅和乳酸脫氫酶(1111)可預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度r*嶼g：評(píng)估了靜脈注射大劑量鋅(HDIVZn)治療COVID-19患者的安全性、可行性和生物學(xué)效應(yīng)，該研充對(duì)33名成年受試者進(jìn)行了

22、隨機(jī)分組和治療，分別給予HDIVZn靜15)或安慰劑(/F18)。整個(gè)研究過(guò)程中HDIVZn沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。兩組患者在入院第1天的平均血清鋅水平均為缺乏。HDIVZn組在治療第6天血清鋅水平升高至正常水平。4總結(jié)與展望鋅參與細(xì)胞生成，對(duì)免疫系統(tǒng)中高度增殖的細(xì)胞至關(guān)重要。嚴(yán)重缺鋅可導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性免疫應(yīng)答的失敗。鋅可能在抗炎和免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防過(guò)敏和自身免疫、抑制同種異體反應(yīng)等具有潛在益處。鋅可抑制多種病毒RNA復(fù)制過(guò)程，從而有-定的抗病毒作用。鋅狀態(tài)是影響抗SARS-CbV-2免疫的一個(gè)關(guān)鍵因素，建議在COV1D-19患者中適當(dāng)增加鋅制劑以輔助治療。同時(shí)，鋅制劑對(duì)病毒感染的預(yù)防及治療的相

23、關(guān)機(jī)制和臨床益處，仍有待更多的研究和探討。參考文獻(xiàn)CarlucciPM,AhujaT,PetrilliC,etal.ZincsulfateincombinationwithazincionophoremayimproveoutcomesinhospitalizedCOVID-19patientsJi.JMedMicrobiol,2020,69110):1228-1234.21XingK.TuXY.LiuM.etal.EfficacyandsafetyofCOVID-19vaccines:asystematicreviewJ,ChineseJournalofContemporaryPediatr

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