注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(強克)說明書

1、注射用重組人n型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白利用說明書【藥品名稱】通用名：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白商品名：強克英文名：RecombinantHumanTNFReceptor-IgFusionProteinforInjection漢語拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShoutiKangtiRonghedanbai【性狀】本品為無菌白色凍干粉針劑?！疽o成份】每瓶含重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25亳克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。【藥理毒理】1

2、.藥理重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是一個二聚體的融合蛋白，包括人75KDa腫瘤壞死因子受體(TNFR)(p75)的細(xì)胞膜外配體結(jié)合部份與人IgGl的Fc片段,包括934個氨基酸,表觀分子量約為150K道爾頓(KDa)。TNF是機體自然產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，參與正常的炎癥和免疫反映。在強直性脊柱炎關(guān)節(jié)病變的炎癥反映中,TNF起著重要的作用。TNF存在55KDa蛋白(p55)和75KDa蛋白(p75)兩類受體，它們均以單體的形式存在于細(xì)胞表面。TNF的生物學(xué)活性取決于它與細(xì)胞表面兩類受體分子的結(jié)合。重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機制是競爭性地與TNF結(jié)合，阻止TF與細(xì)胞

3、表面TF受體的結(jié)合，抑制TNF的生物學(xué)活性。2 .毒理小鼠急性毒性實驗結(jié)果顯示，靜脈注射kg劑量的重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見毒性反映。猴長期毒性實驗結(jié)果顯示，每周2次持續(xù)皮下注射180天mg/kg劑量的重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見有明顯的毒性?！舅幋鷦恿W(xué)】32名中國健康成年受試者單次皮下給予重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，血清濃度-時刻曲線在、25mg>mg、50mg劑量范圍內(nèi)與劑量呈正比例增高。推薦劑量25mg和50mg后，峰濃度（QJ別離為土和土ug/mL；達(dá)峰時刻個體不同大波動于36-72小時刻。AUC別離為213±

4、46和362±148Ugh/mL：排除半衰期（t”2）約為60-90小時；表觀散布容積Vd/F約為1530L/kg,說明要緊散布于血液；清除率CL/（F）約為L/ho在低劑量和25mg）時，男性的Ca顯著高于女性。在19例中度活動性男性強直性脊柱炎患者中，研究了醫(yī)治擬采納兩種給藥方案進(jìn)行多次皮下注射藥代動力學(xué)研究。兩種給藥方案別離為皮下注射25mg/次，每隔3天1次（25mg/次/3日）;和50mg/次每隔7天1.次（50mg/次/7日）。兩組均在持續(xù)給藥笫5次后接近穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度無明顯不同，Css-別離為土和±ug/mL：Css別離為土和土ng/mLo25mg/次/3日組

5、，皿和Qh間不同較小。兩種給藥方案的笫一次與末次給藥后藥代動力學(xué)參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)不同。貓猴藥代動力學(xué)研究說明：重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進(jìn)入體內(nèi)后散布全身，不能穿透血腦屏障。平均血清組織濃度在12-24小時達(dá)到峰值，隨后緩慢下降，10天仍未恢復(fù)正常，推測腎臟、膽汁和腸道可能是代謝部位。要緊從尿中排泄，第二為糞排泄?！具m應(yīng)癥】本品適用于中度及重度強直性脊柱炎患者?！居梅ê陀昧俊勘酒窇?yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下利用。成人推薦劑量每次50mg,皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升滅菌注射用水溶解?！居行浴?40名中度及重度活動性強直性脊柱炎患者參加了為期12周的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心

6、的臨床實驗。雙盲期，2周時達(dá)到ASAS20的比例安慰劑組為,注射用重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為，兩組不同有統(tǒng)計學(xué)意義（P<）,說明注射用重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治起效迅速，對病情改善明顯。6周時達(dá)到ASAS20的比例安慰劑組為,注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為%，兩組不同有統(tǒng)計學(xué)意義(P<)O注射用重組人I【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組在12周時達(dá)到ASAS20的比例是,療效持久穩(wěn)固。對照組在開放期通過6周注射用重組人11型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治，在12周時達(dá)到ASAS20的比例是,醫(yī)治成效明顯。雙盲期，不良

7、反映發(fā)生率在注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組和安慰劑組中別離為%和，有統(tǒng)計不同；開放醫(yī)治期，不良反映發(fā)生率為。絕大部份為輕度注射部位反映和上呼吸道感染。因此，患者對注射用重組人I【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都能專門好的耐受，不良反映發(fā)生輕。依照國外同類產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果，由277名強直性脊柱炎患者參加的為期6個月的隨機雙盲安慰劑對照的臨床實驗中，第十二周達(dá)到ASAS20/50/70標(biāo)準(zhǔn)的患者比率，重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組別離為60%,45%,29%：安慰劑組別離為27%,13%,7%(PWo第二十周圍時的結(jié)果與第十二周的相似。該研究結(jié)果不僅與由40名

8、患者參加的單實驗中心、隨機安慰劑對如實驗結(jié)果相似，與由84名患者參加的多中心、隨機安慰劑對如實驗結(jié)果也相近?！静涣挤从场砍Ｒ姷牟涣挤从嘲ㄗ⑸洳课环从澈蜕虾粑栏腥尽Ｗ⑸洳课环从潮憩F(xiàn)為注射部位輕度到中度的紅腫、疼痛、搔癢和腫脹等，一樣不需停藥。注射部位反映通常發(fā)生在開始醫(yī)治的第1個月內(nèi)，平均持續(xù)3-5天，以后慢慢消失。其它不良反映包括皮疹、發(fā)燒、白細(xì)胞減少、頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、乏力、臉部腫脹等。依照國外文獻(xiàn)報導(dǎo)，同類產(chǎn)品醫(yī)治強直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及銀屑病的不良反映相似，不良反映還有如下報導(dǎo)，在利用本品進(jìn)程中也可能發(fā)生：嚴(yán)峻感染在所有臨床實驗中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者顯現(xiàn)的嚴(yán)峻感

9、染有：腎盂腎炎、支氣管炎、，化膿性關(guān)節(jié)炎、腹部膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足膿腫、腿部潰瘍、腹瀉、鼻竇炎和敗血癥。同類產(chǎn)品上市后，嚴(yán)峻感染包括敗血癥和死亡也有報導(dǎo)。這些嚴(yán)峻感染有些發(fā)生在開始利用后幾周內(nèi)，很多患者除患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，同時還歸并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活動性感染。一項有關(guān)敗血癥臨床實驗提示，重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可增加敗血癥患者的死亡率。惡性腫瘤在重組人II型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白對如實驗（時刻3-6個月）中，醫(yī)治組3435名患者中有兩例患淋巴瘤，而對照組1335名患者中無淋巴瘤發(fā)生。在重組人n型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白開放

10、對照臨床實驗中，4650名患者同意了約9062患者年的醫(yī)治，共顯現(xiàn)7例淋巴瘤，發(fā)病率是正常人群的兩倍。在3389名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者同意重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治，平均醫(yī)治時刻28個月（醫(yī)治共計時刻為8000患者年）的臨床實驗中，觀看到6例淋巴瘤，平均每100患者年發(fā)生例。除淋巴瘤外還發(fā)覺55例其他癌變，其中多數(shù)為結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，發(fā)病率與常發(fā)癌種類與通常人群相似。第六個月進(jìn)行的腫瘤分析說明在長達(dá)三年的觀看期內(nèi)，癌癥病發(fā)率一直穩(wěn)固在某一水平。重組人1【型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白醫(yī)治與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚不清楚。免疫原性在對同意重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗

11、體融合蛋白醫(yī)治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者進(jìn)行的多個時刻點重組人I【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白抗體的檢測中，約6%的患者中，至少一次檢測到針對NF受體部份或其他部份的抗體，這些抗體均為非中和性的抗體，未觀看到抗體產(chǎn)生與療效或不事件有相關(guān)關(guān)系。重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的長期免疫原性尚不清楚。自身抗體對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不同的時刻點搜集的血清進(jìn)行自身抗體檢測的結(jié)果顯示，在實驗I和實驗1【中，新發(fā)生抗核抗體（ANA）陽性（滴度?1:40）的患者比例，重組人【I型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治組（11%）較安慰劑組（5%）高。放免實驗結(jié)果顯示，新發(fā)生

12、抗雙鏈DA抗體的患者比例（15%）也比安慰組（4%）高。用人短膜蟲法檢測，重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為3%,安慰劑組為0。抗心脂抗體的發(fā)生的比例，重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組與安慰劑組相似。在實驗【II中，重組人I【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治組與MTX醫(yī)治組相較，自身抗體的產(chǎn)生無顯著不同。長期利用重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治對自身免疫性疾病發(fā)生的阻礙尚不清楚。神經(jīng)系統(tǒng)用重組人H型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治，會極偶然發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，但與重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關(guān)系目前尚不清楚。因此建議醫(yī)生對既往

13、有脫髓鞘病變的患者應(yīng)慎用本品。血液系統(tǒng)：用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白醫(yī)治，會極偶然發(fā)生血細(xì)胞減少，包括發(fā)生再生障礙性貧血，但與重組人1【型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關(guān)系尚不清楚。因此建議醫(yī)生對有血液學(xué)異樣史的患者慎用本品。在醫(yī)治進(jìn)程中，若是發(fā)生血液系統(tǒng)的異樣或感染的癥狀（如：持續(xù)高熱、瘀斑、出血及面色慘白）應(yīng)當(dāng)即就醫(yī)，并進(jìn)行血常規(guī)檢測。若是有血液系統(tǒng)的不良反映，應(yīng)中止本品的醫(yī)治?！窘伞勘舅幤凡坏糜糜跀⊙Y、結(jié)核病患者、對本品或其組分過敏的患者禁用?！咀⒁馐马棥? .有反復(fù)發(fā)作感染史或患有易致使感染的潛在疾病時，應(yīng)慎用本品；在利用本品時.，如患者顯現(xiàn)上呼吸道感染或有其他明顯感染偏向時，應(yīng)暫停利用本品，并及時到醫(yī)院就醫(yī)，由醫(yī)生依照具體情形指導(dǎo)醫(yī)治。2 .當(dāng)發(fā)生嚴(yán)峻感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時，患者應(yīng)停止利用本品。3 .在利用本品時，如發(fā)生過敏反映或嚴(yán)峻過敏反映，應(yīng)當(dāng)即停止利用本品,并給予相應(yīng)醫(yī)治。4 .盡管沒有數(shù)據(jù)證明本品對心臟有損害，但心衰患者需利用本品時.，應(yīng)極為慎重。5 .由于TF可調(diào)劑炎癥和細(xì)胞免疫反映，利用本品醫(yī)治時，可能會阻礙機體抗擊感染和惡性腫瘤的防御性能，6 .患者在利用本品醫(yī)治時，可同時接種疫苗，但不能接