硫氧還蛋白與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

1、硫氧還蛋白與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；硫氧還蛋白；氧化應(yīng)激；綜述文獻(xiàn)類型阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS是一種常見并具有必然潛在危險的疾病，要緊表現(xiàn)為睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，致使白天嗜睡、心腦肺血管并發(fā)癥乃最多臟器損害，嚴(yán)峻阻礙患者的生活質(zhì)量和壽命。國外資料顯示,OSAHS在成年人中的患病率為2%-4%，是多種全身疾患的獨(dú)立危險因素1。硫氧還蛋白(thioredoxin,TRX)是一類散布普

2、遍的小分子多功能蛋白，近來的研究說明TRX參與了氧化應(yīng)激和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，另外,TRX還能激活NFkB及其相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路。作者就TRX與OSAHS系研究進(jìn)展作簡要綜述。1阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征概念OSAHS是指每夜7h睡眠進(jìn)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneahypopneaindex,AHI;即平均每小時睡眠中的呼吸暫停加上低通氣次數(shù))大于或等于5次h-11。發(fā)病機(jī)制OSAHS勺發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、炎癥和代謝因素等，而且上氣道解剖和功能、咽部氣道表面張力、肺容量、呼吸的中樞調(diào)控、從睡眠中喚醒的能力等因素，皆阻礙了OSAHS勺發(fā)

3、生及進(jìn)展，但存在個體不同性。Kiely等的研究說明,針對上氣道炎癥的醫(yī)治能夠有效地減緩OSAH患者的病情，這也在必然程度上證明了上氣道炎癥在OSAH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用2。病理生理OSAHS的要緊病理生理轉(zhuǎn)變是患者睡眠時反復(fù)顯現(xiàn)的呼吸暫停，短那么10s,長那么2min,占睡眠時刻的40%左右,呼吸暫停及低通氣可致使低氧血癥及高碳酸血癥反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)峻者可致使神經(jīng)調(diào)劑功能失衡,從而引發(fā)兒茶酚胺、腎素血管緊張素和內(nèi)皮素分泌增加,微血管收縮,內(nèi)分泌功能紊亂,血液動力學(xué)改變、微循環(huán)異樣等改變,引發(fā)組織器官的缺血、缺氧,可致使多系統(tǒng)器官功能損害：(1)體循環(huán)、肺動脈高壓,引發(fā)高血壓、心力衰竭等心臟損害

4、3；(2)動脈硬化及血液黏滯度增高,進(jìn)而引發(fā)冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病4；(3)呼吸中樞對低氧和高碳酸血癥的靈敏性降低,呼吸調(diào)劑功能降低,易致使呼吸肌乏力及肺泡低通氣的顯現(xiàn)；(4)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂如糖尿病、甲狀腺功能消退及腎功能不全等；(5)心房利鈉肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)分泌增加致使腎功能改變；(6)慢性缺氧可促使紅細(xì)胞生成素明顯增加,促紅細(xì)胞生成素可促使骨髓內(nèi)的原始細(xì)胞發(fā)育成熟,增進(jìn)血紅蛋白合成,網(wǎng)織紅細(xì)胞及紅細(xì)胞的釋放,其結(jié)果是血紅蛋白明顯增加,紅細(xì)胞壓積升高,血黏滯性增加,血流緩慢；(7)低氧可致使迷走性心動過速,乃至發(fā)生猝死；(8)低氧使腦血流改

5、變,可致使腦卒中；(9)低氧血癥可使大腦功能受損,顯現(xiàn)智力消退,經(jīng)歷力下降,老年性癡呆。OSAHS患者反復(fù)覺醒造成的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可致使：(1)認(rèn)知功能異樣及精神障礙,能夠表現(xiàn)為抑郁、焦慮、疑病等5；(2)與睡眠相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂,如生長激素分泌減少,性激素分泌障礙時可表現(xiàn)為性功能障礙,可引發(fā)性欲降低、陽痿等6；(3)白天嗜睡、頭暈、疲憊,特殊職業(yè)者如司機(jī)等可能會顯現(xiàn)事故；(4)另外,睡眠質(zhì)量的下降也可致使免疫功能降低、瘦素水平升高等。OSAHS患者在咽腔阻塞及呼吸盡力增加時,可引發(fā)胸腔負(fù)壓增高進(jìn)而致使：(1)下食道括約肌跨膈壓差增高,引發(fā)胃食道返流7；(2)心室擴(kuò)張,回心血量增多,外周血管床收縮

6、,呼吸暫停終止時心輸量增加,可引發(fā)血壓波動。2硫氧還蛋白硫氧還蛋白簡介TRX又叫白細(xì)胞介素-1樣細(xì)胞因子、成人細(xì)胞白血病衍化因子、早孕因子等，是一類相對分子質(zhì)量約為12000的小分子多功能蛋白，普遍地存在于真核生物和原核生物中。依照存在位置不同分為TRX1（細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核）和TRX2（線粒體）。該因子在進(jìn)化上相當(dāng)保守，一樣都具有1個相同的CysGlyProCys的氨基酸序列，其中含有具有氧化還原活性的二硫航基和二硫醇。TRX被以為是許多目標(biāo)蛋白的二硫供氫體，這2個半胱氨酸殘基可發(fā)生由硫氧還蛋白還原酶（TRXR）催化的氧化還原反映，因此硫氧還蛋白在細(xì)胞內(nèi)行使著各類不同的功能。TRX在酵母中第一次

7、證明它起到還原甲硫氨碉和硫酸鹽的作用。后來，還發(fā)覺TRX是核糖核甘酸還原酶的氫受體，是某些酶和受體（如幾個光合酶和糖皮質(zhì)激素受體）的調(diào)劑因子，為T7噬菌體聚合酶的1個亞基和M13絲狀噬菌體的一個重要部份。在比較高等的有機(jī)體中硫氧還蛋白系統(tǒng)是由TRX（TRX-、TRX2>NADPHTRXR種連二硫醇二硫化物氧化還原酶一硫氧還蛋白還原酶）3部份組成的8。TRXR和谷胱甘肽還原酶（GR）都是NADP依托性的酶，GSH系統(tǒng)和TRX系統(tǒng)也一起組成了機(jī)體內(nèi)要緊的抗氧化系統(tǒng)。硫氧還蛋白功能TRX有強(qiáng)烈的清除體內(nèi)過氧化物的功能,能愛惜細(xì)胞免受諸如腫瘤壞死因子（TNF）和H2O2等的損傷。在轉(zhuǎn)基因大鼠中T

8、RX的過表達(dá)可減少局部的腦損傷；在體內(nèi)局部的缺血再灌注可誘導(dǎo)TRX的表達(dá)。這些研究結(jié)果均說明:TRX能生理性地愛惜細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激及其相關(guān)的外界環(huán)境9。2002年日本的Sano等用大鼠做實驗,發(fā)覺預(yù)先用低劑量的脂多糖處置大鼠可增壯大鼠體內(nèi)TRX的表達(dá),而且進(jìn)一步利用大劑量的脂多糖處置時,大鼠存活率增加,因此,TRX被以為是與增強(qiáng)機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受性有關(guān)10,說明TRX在哺乳動物體內(nèi)有明顯的抗氧化作用。人的表皮面積約為,在防御紫外線、X射線、熱等產(chǎn)生的活性氧中起了關(guān)鍵作用,因此在人表皮中有眾多的防御機(jī)制操縱氧化還原狀態(tài)。已經(jīng)熟悉到TRXTRXR在避免紫外線引發(fā)的皮膚損害和過氧化物損害方面具有必然

9、的作用。在正常，懵形下，TRXR還原氧化態(tài)的TRX,在NADPH在時，還原態(tài)的TRX作為硫氧還蛋白過氧化物酶（TPX）的電子供體,將H2O2還原成H2O紫外線等產(chǎn)生的H2O2誘導(dǎo)TRXR的產(chǎn)生,但是持久的H2O2高水平誘導(dǎo)腫瘤抑制因子p53,反過來負(fù)調(diào)劑胞質(zhì)TRXR,因止匕TRXR的活力在H2O2專門好的操縱下。在表皮細(xì)胞中,TRX/TRXR/TPX系統(tǒng)和諧地調(diào)劑氧化還原狀態(tài),有效地抵御損害11。Tanaka等12通過克隆雞TRX2的cDNA培育了B細(xì)胞(DT40)的TRX2缺失體，而且在實驗中觀看到了TRX2缺失體顯現(xiàn)細(xì)胞凋亡，胞內(nèi)ROSR存增加和細(xì)胞色素C從線粒體釋放，胱冬肽酶9和胱冬肽酶

10、3被激活的現(xiàn)象。由此可見，線粒體硫氧還蛋白2(MtTRX2)在維持細(xì)胞的活性，清除線粒體內(nèi)的ROS和調(diào)劑線粒體細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)程中都起著重要的作用。在人類的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和骨血瘤細(xì)胞的實驗中也發(fā)覺了TRX能阻止細(xì)胞色素C的釋放，抑制胱冬肽酶9和胱冬肽酶3的活性，從而幸免了氧應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的發(fā)生13。除此之外，還發(fā)覺了TRX可直接與細(xì)胞凋亡信號調(diào)劑激酶-1(ASK1)相結(jié)合，抑制氧應(yīng)激誘導(dǎo)的絲裂元活化蛋白激酶(MAPK)的信號級聯(lián)，從而阻斷了這一信號級聯(lián)通路致使的細(xì)胞凋亡的發(fā)生14。NFkB是一種可被氧化應(yīng)激和生物或化學(xué)的還原劑激活的氧化還原靈敏的多亞基轉(zhuǎn)錄因子。它能快速地激活與炎癥、

11、免疫和急性反映相關(guān)基因的表達(dá)，但它的DNA結(jié)合活性必需在其P50/P65二聚體中的P65亞單位中顯現(xiàn)還原性的半胱氨酸時才能表現(xiàn)出來。實驗證明TRX的還原系統(tǒng)(TRX+NADPH+TRXRB激活NFkB15o3硫氧還蛋白與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)系OSAHSTRX與氧化應(yīng)激的關(guān)系已經(jīng)明確，OSAHS患者存在氧化應(yīng)激的改變。Carpagnano等的研究說明,OSAHS患者全身和局部的氧化應(yīng)激水平上升，夜間呼吸暫停后更高，而經(jīng)CPAP醫(yī)治后下降16。還有研究觀看到，OSAHS患者存在脂質(zhì)過氧化增多，重度OSAH患者抗氧化能力降低等。Takahashi等選擇41例OSAHSW人，其中27例病

12、人行持續(xù)氣道正壓通氣醫(yī)治1個月,并同時選擇12例非OSAHSW人進(jìn)彳f對照，測量其血漿TRX和乙二睛的濃度。結(jié)果發(fā)覺27例經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣醫(yī)治的病人醫(yī)治后血漿TRX濃度明顯降低，而血漿乙二睛的濃度明顯升高，14例未經(jīng)醫(yī)治的病人1個月前后這兩項沒有顯著改變；53例樣本中,TRX濃度與呼吸障礙指數(shù)和SaO2<90%時刻百分率緊密相關(guān),而乙二腈與BMI緊密相關(guān)；說明TRX可能是評判氧化應(yīng)激和檢測OSAHSW人持續(xù)氣道正壓通氣療效的獨(dú)立的指標(biāo)17。OSAHS!者氧化應(yīng)?狀態(tài)形成，推測可能與中斷缺氧，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)及睡眠紊亂有關(guān)。OSAHS!者睡眠中由于反復(fù)的睡眠障礙性呼吸,會顯現(xiàn)中

13、斷性低氧和再氧合,這種缺氧/再氧合可能會顯現(xiàn)某些類似于缺血/再灌注進(jìn)程中所顯現(xiàn)的病理改變,產(chǎn)生過量的ROS從而引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的改變。最近幾年來有一些實驗通過仿照OSAHS1者的低氧方式來證明中斷性缺氧對機(jī)體的阻礙,結(jié)果發(fā)覺,中斷性缺氧可能啟動了與持續(xù)低氧不同的信號機(jī)制,其對機(jī)體的損害可能是多方位的18。OSAHS、TRX在心血管疾病發(fā)生加重進(jìn)程中的意義愈來愈多的證據(jù)顯示OSAH邃阻礙心血管疾病發(fā)生加重的一個重要的獨(dú)立因素。Park等19研究說明，中斷性缺氧引發(fā)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了心肌損傷結(jié)果還顯示中斷性缺氧引發(fā)心肌的氧化應(yīng)激狀態(tài)部份是經(jīng)由TRX的改變引發(fā)的。還有研究說明，氧化應(yīng)激激活氧化還原

14、靈敏的轉(zhuǎn)錄因子如HIF2一、NF2KBAP2一、EGR”、SP21等，通過增進(jìn)相應(yīng)下游基因產(chǎn)物如炎癥因子、化學(xué)增活素及黏附分子的表達(dá)而在OSAHS勺病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。那個途徑可能能夠說明動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理，而動脈粥樣硬化是所有類型心血管疾病一起的病理基礎(chǔ)。OSAH列能通過這條途徑阻礙心血管疾病的發(fā)生、進(jìn)展。綜上所述,OSAHS患者存在氧化應(yīng)激水平的升高和抗氧化劑水平的下降,TRX系統(tǒng)作為機(jī)體內(nèi)要緊的抗氧化系統(tǒng)之一，可能普遍參與了OSAHS勺發(fā)生、進(jìn)展，并致使多種并發(fā)癥，同時可能是評判氧化應(yīng)激和檢測OSAHSW人持續(xù)氣道正壓通氣療效的獨(dú)立指標(biāo)。OSAHS勺病理生理異樣，其內(nèi)在機(jī)制較為復(fù)

15、雜，對OSAHS!者氧化應(yīng)激狀態(tài)的進(jìn)一步研究，可能將有助于從另一種途徑深切地熟悉OSAHS勺發(fā)病機(jī)制，完善理論體系，為以后OSAHS勺防治方向提供新的契機(jī)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】口:中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南J.中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,(4):195198.2 KEILYJL,NOLANP,MCNICHOLAScorticosteroidtherapyforobstructivesleepapneainpatientswithcoexistingrhinitisJ.Thorax,2004,59:5055.3 NEAUJdisordersandob

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