中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南

1、. 臨沂市 . 近年來(lái)，彌漫大近年來(lái)，彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL）的）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。進(jìn)展。 為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DLBCLDLBCL診斷、鑒別診診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考ESMO ESMO DLBCLDLBCL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。.DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床

2、表現(xiàn)和預(yù)后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%34%，在亞洲國(guó)家一般大于40%。我國(guó)2011年一項(xiàng)由24個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10002例病例樣本的分析報(bào)告指出，在中國(guó)DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。.1、DLBCL的定義2、 DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷3、 DLBCL的治療推薦.彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤(DLBCLDLBCL)為侵襲性大為侵襲性大B淋巴淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積不小于正

3、常淋巴細(xì)胞的兩倍。不小于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。.l可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性歲，男性 稍多見于女性稍多見于女性l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大l40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器l多為臨床多為臨床III-IVIII-IV期期.WHO的2008年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為： 中心母細(xì)胞型 免疫母細(xì)胞型 間變型 特殊的少見亞型如縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型等。.DLBCL亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL

4、原發(fā)性CNS DLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽(yáng)性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽(yáng)性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL DLBCL ，NOSNOS常見形態(tài)學(xué)變型常見形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見形態(tài)變異型罕見形態(tài)變異型分子學(xué)亞群分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群免疫組化亞群CD5+ DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性兩種交界性(灰區(qū)灰區(qū))淋巴

5、瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤.l不同類型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。l分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。l列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。.DLBCLDLBCL簡(jiǎn)要介紹簡(jiǎn)要介紹DLBCLDLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCLDLBCL的治療推薦的治療推薦.干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿

6、細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心淋巴結(jié)淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心DLBCLDLBCL非生發(fā)中心非生發(fā)中心DLBCLDLBCL.生發(fā)中心生發(fā)中心B B細(xì)胞細(xì)胞記憶細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞童貞細(xì)胞”.典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛泛B B細(xì)胞表型：細(xì)胞表型：CD45+CD45+、CD20+CD20+、PAX5+PAX5+、CD3-CD3-生發(fā)中心型生發(fā)中心型DLBCLLBCL：CD10+CD10+或或BCL-6+BCL-6+，IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型非生發(fā)中心型DLBCLDLBCL：CD10-CD10-、IRF4/MUM1+I

7、RF4/MUM1+；或或BCL-6-BCL-6-、IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查診斷有賴于病理檢查l初次診斷推薦切除或部分切除活檢l粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等l應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義逐漸被重視.Ann Arbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域 (I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位 (IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè) (II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯 (III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(

8、IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或兩者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6.ECOG (美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起.國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年低危0或170%-80%70%-80%低-中危250%-60%50%-60%高-中危340%-50%40%-50%高危4或520%-30%2

9、0%-30%年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)年齡： 60歲體能狀態(tài)評(píng)分： 2分LDH： 正常值結(jié)外受累部位： 2個(gè)疾病分期： III或IV期 適用于年齡60歲的患者體能狀態(tài)評(píng)分： 2-4LDH： 正常值疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794.DLBCLDLBCL簡(jiǎn)要介紹簡(jiǎn)要介紹DLBCLDLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCLDLBCL的治療推薦的治療推薦.l病史l體格檢查：一般狀況、行

10、為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚l體能狀態(tài)l實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵l乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高?；颊咧袡z測(cè)l影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時(shí)查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT.治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽(yáng)性正?？s小50%以上縮小50%以

11、上無(wú)關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244.療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2. FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測(cè)量病灶縮小，沒(méi)有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮

12、小50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小50%；肝脾沒(méi)有增大如果治療前陽(yáng)性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86.療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性；CT或PET顯示沒(méi)有新病灶；2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒(méi)

13、有改變-復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大50%出現(xiàn)任何徑線1.5 cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大50%或治療前短徑1cm的單病灶的最大徑增大50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性病灶在治療后PET陽(yáng)性任何病灶SPD增大50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86. Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者

14、的生存率，而毒性顯著增加。 20002000年以后，隨著美羅華的引入，年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOPR-CHOP極大提高了極大提高了DLBCLDLBCL的生的生存率，成為了存率，成為了DLBCLDLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。的治療金標(biāo)準(zhǔn)。.aaIPI=1和和/或伴大包塊或伴大包塊13%13%aaIPI=0且無(wú)大包塊且無(wú)大包塊9%年輕年輕 (60 歲歲)老年老年 (60歲歲)aaIPI218%18%60%60%. 老年老年DLBCL患者的一線治療推薦：患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（年輕（60歲） 考慮6-8R-CHOP治療。 對(duì)于其中超高齡（80歲） 若無(wú)心功能不

15、全，則推薦6R-miniCHOP21 若存在心功能不全，則慎用阿霉素。如為睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對(duì)側(cè)睪丸放療.高中?；颊?，特別是對(duì)于一個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。 睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防治療。.l 30%的的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)患者最終復(fù)發(fā)l 大部分在治療后早期復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)l 一部分患者在治療后一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)l 晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù) 發(fā)后仍然預(yù)后較差發(fā)后仍然預(yù)后較差.擬行干細(xì)胞移植的患者擬行干細(xì)胞移植的患者.R-CHO

16、P:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達(dá)CR的高?；颊呖梢钥紤]進(jìn)行大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植。.l擬行干細(xì)胞移植的患者擬行干細(xì)胞移植的患者DHAP 美羅華ESHAP 美羅華GDP 美羅華 ORR53%; CR22%Gem OX 美羅華 ORR78%; CR50%

17、ICE 美羅華MINE 美羅華l不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者臨床試驗(yàn)來(lái)那度胺美羅華+苯達(dá)莫司汀CEPP +美羅華EPOCH +美羅華.1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治： 存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2個(gè)或以上結(jié)外位點(diǎn)受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯風(fēng)險(xiǎn)，可考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C或33.5g/m全身性MTX作為預(yù)防；若患者同時(shí)存在CNS實(shí)質(zhì)受累則考慮行全身MTX加入治療方案；若患者同時(shí)存在軟腦膜受累則考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C+33.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性的防治主要是控制蒽環(huán)類藥物累積總量，對(duì)于老年的患者尤為重要。ADM在450-550mg/ ，EPI低于900mg/,THP低于900mg/，米托蒽醌小于140 mg/.3、乙肝病毒再激活 使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HBV的再激活，導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎等嚴(yán)重后果。 在治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)HBSAg,若陽(yáng)性應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療，并密切檢測(cè)HBV各指標(biāo)的變化，在完成腫瘤治療后至少半年內(nèi)扔保持抗病毒治