侵襲性肺曲霉病

1、 +對人類致病者約對人類致病者約200200+ +種種+最常見的致病菌是最常見的致病菌是煙曲霉煙曲霉，其次是，其次是黃曲霉、土曲霉、黑曲霉黃曲霉、土曲霉、黑曲霉+其他可致病的曲霉還有：其他可致病的曲霉還有：黑曲霉黑曲霉Aspergillus niger：較少引起肺部感染：較少引起肺部感染土曲霉土曲霉Aspergillus terreus：院內(nèi)感染病原，對：院內(nèi)感染病原，對AmB耐藥耐藥構(gòu)巢曲霉構(gòu)巢曲霉Aspergillus nidulans白曲菌白曲菌Aspergillus candidus肉色曲霉肉色曲霉Aspergillus carneus棒曲霉棒曲霉Aspergillus clavatu

2、s灰綠曲霉灰綠曲霉 Aspergillus glaucus局限曲霉局限曲霉Aspergillus restrictus焦曲霉焦曲霉 Aspergillus ustus變色曲霉變色曲霉Aspergillus versicolor. 常見曲常見曲霉霉曲霉病曲霉?。╝spergillosis）+曲霉病是由曲霉屬真菌引起的一系列感染性或非感染性曲霉病是由曲霉屬真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病疾病非感染性：變態(tài)反應(yīng)性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等非感染性：變態(tài)反應(yīng)性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等感染性感染性! 淺表感染淺表感染! 深部感染：幾乎任何臟器均可發(fā)生，肺臟常見深部感染：幾乎任何臟器

3、均可發(fā)生，肺臟常見V 侵襲性（侵襲性（IA）：曲霉在組織中生長、繁殖，導(dǎo)致組織破壞和炎癥反應(yīng)）：曲霉在組織中生長、繁殖，導(dǎo)致組織破壞和炎癥反應(yīng)，并有向其他臟器播散的傾向，并有向其他臟器播散的傾向V 非侵襲性：有報道，但非侵襲性與侵襲性感染如何界定、臨床上怎樣非侵襲性：有報道，但非侵襲性與侵襲性感染如何界定、臨床上怎樣區(qū)分十分困難，目前尚無一致意見區(qū)分十分困難，目前尚無一致意見+曲霉感染曲霉感染曲霉病曲霉病，曲霉病曲霉病=曲霉感染曲霉感染+非感染性疾病非感染性疾病肺曲霉病分類肺曲霉病分類+過敏性：變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ㄟ^敏性：變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA），等），等+寄生性：肺曲霉球寄生性：肺

4、曲霉球+侵襲性肺曲霉?。ㄇ忠u性肺曲霉?。↖PA）：）： 急性侵襲性肺曲霉病（急性侵襲性肺曲霉?。╝cute invasive pulmonary aspergillosis, AIPA）或稱血管侵襲性肺曲霉?。ǎ┗蚍Q血管侵襲性肺曲霉?。╝ngioinvasive） 慢性壞死性肺曲霉病（慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing，CNPA）或稱不完全侵）或稱不完全侵襲性肺曲霉?。ㄒu性肺曲霉?。╯emi-invasive） 氣道侵襲性曲霉?。獾狼忠u性曲霉?。╝irway-invasive aspergillosis，AIA）! 急性氣管支氣管炎急性氣管支氣管炎! 細支氣管炎細支氣

5、管炎! 支氣管肺炎支氣管肺炎! 阻塞性支氣管肺曲霉病阻塞性支氣管肺曲霉病侵襲性曲霉病的常見感染部位侵襲性曲霉病的常見感染部位 侵襲性曲霉感染的死亡率侵襲性曲霉感染的死亡率Lin et al., CID 2001; 32: 358%一、過敏性肺曲霉?。鹤儜?yīng)性支氣管肺曲霉病一、過敏性肺曲霉?。鹤儜?yīng)性支氣管肺曲霉病（ABPAABPA）l 血血EOS增高增高l 曲霉抗原皮試陽性曲霉抗原皮試陽性l 血清血清IgE增高增高l 特異性特異性IgE抗體陽性抗體陽性l 胸片示肺浸潤陰影胸片示肺浸潤陰影l(fā) 近端支氣管擴張近端支氣管擴張l 哮喘癥狀哮喘癥狀+治療：治療：主要治療藥物是主要治療藥物是糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激

6、素，劑量和療程尚不確定，劑量和療程尚不確定!一般推薦：強的松一般推薦：強的松0.5mg/kg/d，1周后改為周后改為0.5mg/kg，1/隔日隔日6周周!激素的減量：個體化，癥狀不宜作為調(diào)整劑量的唯一依激素的減量：個體化，癥狀不宜作為調(diào)整劑量的唯一依據(jù)。血清據(jù)。血清IgE升高、升高、X線新發(fā)肺部浸潤或原有病灶惡化、線新發(fā)肺部浸潤或原有病灶惡化、或肺功能惡化或肺功能惡化激素不減，或加量？激素不減，或加量？!激素減量時，多數(shù)病人可出現(xiàn)輕微哮喘癥狀，可吸入支激素減量時，多數(shù)病人可出現(xiàn)輕微哮喘癥狀，可吸入支氣管擴張劑和氣管擴張劑和/或吸入激素，口服強的松不變或吸入激素，口服強的松不變!反復(fù)的哮喘惡化提

7、示需要長期使用強的松治療，常用劑反復(fù)的哮喘惡化提示需要長期使用強的松治療，常用劑量為量為10mg/d抗真菌治療：抗真菌治療：伊曲康唑伊曲康唑 200mg，1/日，日，16W ABPA二、寄生性肺曲霉?。ǚ吻骨颍┒⒓纳苑吻共。ǚ吻骨颍?概述概述經(jīng)典定義：在肺部空洞或擴張的支氣管內(nèi)，曲霉菌絲和纖維經(jīng)典定義：在肺部空洞或擴張的支氣管內(nèi)，曲霉菌絲和纖維素、黏液、細胞碎片等纏結(jié)一起形成的團快狀物。病人常有素、黏液、細胞碎片等纏結(jié)一起形成的團快狀物。病人常有基礎(chǔ)疾病如空洞型肺結(jié)核、大泡性肺氣腫、肺纖維化、結(jié)節(jié)基礎(chǔ)疾病如空洞型肺結(jié)核、大泡性肺氣腫、肺纖維化、結(jié)節(jié)病或組織胞漿菌病。病或組織胞漿菌病。

8、IPAIPA時也可形成時也可形成“肺曲霉球肺曲霉球”，其意義與前者不同。，其意義與前者不同。曲霉球通常是曲霉在肺內(nèi)的良性腐物寄生狀態(tài)，但可在此基曲霉球通常是曲霉在肺內(nèi)的良性腐物寄生狀態(tài)，但可在此基礎(chǔ)上發(fā)展為礎(chǔ)上發(fā)展為IPAIPA。常見癥狀是咯血，少數(shù)發(fā)生危及生命的大咯血，常見癥狀是咯血，少數(shù)發(fā)生危及生命的大咯血，2626的病人的病人因此而死亡。因此而死亡。+診斷：通常是臨床診斷，胸部診斷：通常是臨床診斷，胸部X X線最重要線最重要胸片表現(xiàn)：胸片表現(xiàn)：!肺空洞內(nèi)見圓形的固體團快、可移動、水樣密度肺空洞內(nèi)見圓形的固體團快、可移動、水樣密度!團快與空洞壁之間有氣腔分隔團快與空洞壁之間有氣腔分隔!位于

9、肺外帶者，常有胸膜增厚位于肺外帶者，常有胸膜增厚典型的典型的X X線表現(xiàn)曲霉血清沉淀素陽性線表現(xiàn)曲霉血清沉淀素陽性確診確診肺曲霉球肺曲霉球肺曲霉球肺曲霉球+治療：關(guān)鍵是防止危及生命的大咯血治療：關(guān)鍵是防止危及生命的大咯血外科手術(shù)切除：唯一有肯定療效的治療措施外科手術(shù)切除：唯一有肯定療效的治療措施!風(fēng)險大：肺功能通常差、血管粘連和術(shù)后殘腔曲霉感染風(fēng)險大：肺功能通常差、血管粘連和術(shù)后殘腔曲霉感染可能。手術(shù)死亡率可能。手術(shù)死亡率7%7%，嚴重術(shù)后并發(fā)癥如咯血、支氣，嚴重術(shù)后并發(fā)癥如咯血、支氣管胸膜瘺常見管胸膜瘺常見!手術(shù)適應(yīng)證：有嚴重咯血、明顯的全身癥狀、胸片顯示手術(shù)適應(yīng)證：有嚴重咯血、明顯的全身癥

10、狀、胸片顯示曲霉球增大或數(shù)量增多、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制和曲霉特曲霉球增大或數(shù)量增多、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制和曲霉特異性異性IgGIgG抗體滴度升高，肺功能能耐受手術(shù)者抗體滴度升高，肺功能能耐受手術(shù)者支氣管動脈栓塞術(shù)支氣管動脈栓塞術(shù)!療效差或只有短暫的止血效果：側(cè)支循環(huán)豐富療效差或只有短暫的止血效果：側(cè)支循環(huán)豐富!僅作為搶救危及生命的大咯血的臨時措施僅作為搶救危及生命的大咯血的臨時措施 肺曲霉球肺曲霉球全身激素治療全身激素治療!肺曲霉球病人可伴有對曲霉的過敏反應(yīng)，有發(fā)熱、咳嗽肺曲霉球病人可伴有對曲霉的過敏反應(yīng)，有發(fā)熱、咳嗽等癥狀等癥狀!適應(yīng)證：排除適應(yīng)證：排除IPAIPA和可能合并的其他病原體感染，存

11、在過和可能合并的其他病原體感染，存在過敏反應(yīng)的依據(jù)（如嗜酸細胞增多、血清總敏反應(yīng)的依據(jù)（如嗜酸細胞增多、血清總IgEIgE升高、曲霉升高、曲霉劃痕試驗陽性等）劃痕試驗陽性等）!增加轉(zhuǎn)變成增加轉(zhuǎn)變成IPAIPA的危險和的危險和/ /或潛在的合并感染惡化的危險或潛在的合并感染惡化的危險，需謹慎。手術(shù)切除更好？，需謹慎。手術(shù)切除更好？抗真菌藥物治療抗真菌藥物治療!靜脈使用靜脈使用AmBAmB無肯定療效，空洞或支氣管內(nèi)注入無肯定療效，空洞或支氣管內(nèi)注入AmBAmB可能可能有益有益!新的抗真菌藥物對肺曲霉球的作用有待進一步評價新的抗真菌藥物對肺曲霉球的作用有待進一步評價肺曲霉球肺曲霉球三、侵襲性肺曲霉病

12、三、侵襲性肺曲霉病（IPA）+概述概述曲霉是導(dǎo)致曲霉是導(dǎo)致IFIIFI的第二位病原，而血液系統(tǒng)惡性腫的第二位病原，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人中可能是第一位，瘤病人中可能是第一位，被低估被低估，漏診多。，漏診多。肺是肺是IAIA的最常見部位（的最常見部位（IPAIPA），其它常見部位有副），其它常見部位有副鼻竇、鼻竇、CNSCNS、皮膚等。、皮膚等。煙曲霉占煙曲霉占9090以上，但近年非煙曲霉增多。以上，但近年非煙曲霉增多。Pagano L, et al. Haematologica, 2006, 91:1068-75.Chamilos G, et al. Haematologica, 2006,

13、91:986-989.+IPAIPA的基本特征：侵襲性，治療困難的基本特征：侵襲性，治療困難AIPA: AIPA: 侵襲中、小肺侵襲中、小肺A A，常有播散，進展迅速，常有播散，進展迅速CNPACNPA：侵襲肺壞死性肉芽腫，無血管侵襲，不播：侵襲肺壞死性肉芽腫，無血管侵襲，不播散，進展慢（數(shù)月數(shù)年）散，進展慢（數(shù)月數(shù)年）AIAAIA：侵襲氣道基底膜：侵襲氣道基底膜侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）實驗室檢查實驗室檢查+診斷方法診斷方法組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)檢查：!為確診依據(jù)之一。為確診依據(jù)之一。PAS和銀染色易發(fā)現(xiàn)真菌。銳角（和銀染色易發(fā)現(xiàn)真菌。銳角（45）分支的有隔菌絲，無色素，寬度

14、分支的有隔菌絲，無色素，寬度24um，需與，需與毛霉、鐮孢霉、暗色絲孢霉等霉菌鑒別毛霉、鐮孢霉、暗色絲孢霉等霉菌鑒別!不能區(qū)分曲霉菌種不能區(qū)分曲霉菌種!需要侵入性手段：肺穿刺、纖支鏡、開胸手術(shù)等，懷疑需要侵入性手段：肺穿刺、纖支鏡、開胸手術(shù)等，懷疑IPA者經(jīng)皮肺穿刺（安全性、有效性）者經(jīng)皮肺穿刺（安全性、有效性）!標(biāo)本留標(biāo)本留2份：病理與培養(yǎng)份：病理與培養(yǎng)侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）n 病理特征：病理特征：曲霉菌絲侵入血管，曲霉菌絲侵入血管，導(dǎo)致導(dǎo)致侵襲性肺曲霉?。ㄇ忠u性肺曲霉病（IPA）的病理特征）的病理特征培養(yǎng)：培養(yǎng)：! 來源于正常無菌部位的標(biāo)本（如肺穿刺活檢）來源于正常無菌部位

15、的標(biāo)本（如肺穿刺活檢）確診，能確診，能區(qū)分菌種（應(yīng)盡可能做到，有助于治療藥物選擇）區(qū)分菌種（應(yīng)盡可能做到，有助于治療藥物選擇）! 藥敏藥敏?! 血液、血液、CSF和骨髓等標(biāo)本培養(yǎng)極少生長曲霉和骨髓等標(biāo)本培養(yǎng)極少生長曲霉! 免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性常為曲霉（尤其免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性常為曲霉（尤其時黑曲霉）定植的結(jié)果，但免疫抑制病人可提示時黑曲霉）定植的結(jié)果，但免疫抑制病人可提示IPA纖支鏡檢查：刷檢、纖支鏡檢查：刷檢、BAL、抽吸物涂片或培養(yǎng)敏感性特異、抽吸物涂片或培養(yǎng)敏感性特異性均不高，抗原檢測和纖支鏡下病灶活檢有價值性均不高，抗原檢測和纖支鏡下病灶活檢有價值侵

16、襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）抗體檢測對于診斷抗體檢測對于診斷IPA的意義不大的意義不大菌體成分和抗原檢測菌體成分和抗原檢測!曲霉半乳甘露聚糖（曲霉半乳甘露聚糖（GM）檢測：尿液、血清、）檢測：尿液、血清、CSF、BALF標(biāo)本，雙夾心標(biāo)本，雙夾心ELISA（早期發(fā)現(xiàn)？）、（早期發(fā)現(xiàn)？）、 EIA、免疫印跡法、免疫印跡法!BDG（G試驗）試驗）連續(xù)檢測診斷價值更大，對連續(xù)檢測診斷價值更大，對CNPA有無診斷價值？有無診斷價值？PCR：檢測曲霉屬：檢測曲霉屬18sRNA、mDNA中中135-bp長度的片斷和長度的片斷和rDNA中中401-bp片斷。比抗原檢測更敏感片斷。比抗原檢測更敏感侵襲性

17、肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）胸部CT表現(xiàn)的演變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9侵襲性肺曲霉?。ㄇ忠u性肺曲霉?。↖PA）的）的CT特征特征+ 54歲男性歲男性+ 薄層薄層CT掃描：空洞性結(jié)節(jié)，空氣新月征掃描：空洞性結(jié)節(jié)，空氣新月征侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）圖圖15a. AIPA侵襲性肺曲霉菌病侵襲性肺曲霉菌病+ 病理標(biāo)本：厚壁空洞，空氣新月征病理標(biāo)本：厚壁空洞，空氣新月征侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病（IPA）病理）病理圖圖15b AIPA慢性壞死

18、性（不完全侵襲性）肺曲霉病（慢性壞死性（不完全侵襲性）肺曲霉?。–NPA）! 危險因素：危險因素：V 肺部疾病：肺部疾?。篊OPD、哮喘、哮喘、CF、TB、肺切除后、結(jié)節(jié)病、塵肺、肺切除后、結(jié)節(jié)病、塵肺V 全身性疾病：糖尿病、小劑量激素、類風(fēng)關(guān)、營養(yǎng)不良等全身性疾病：糖尿病、小劑量激素、類風(fēng)關(guān)、營養(yǎng)不良等! 臨床特征：臨床特征：V 進展緩慢，數(shù)月數(shù)年進展緩慢，數(shù)月數(shù)年V 常見于中、老年人常見于中、老年人V 主要癥狀：咳嗽、咯痰、咯血、體重減退主要癥狀：咳嗽、咯痰、咯血、體重減退! 影像學(xué)特征影像學(xué)特征:V 多發(fā)于上葉和下葉背段多發(fā)于上葉和下葉背段V 單側(cè)或雙側(cè)肺浸潤性病變或結(jié)節(jié)影，伴或不伴有空

19、洞單側(cè)或雙側(cè)肺浸潤性病變或結(jié)節(jié)影，伴或不伴有空洞V 有空洞者有空洞者50出現(xiàn)真菌球出現(xiàn)真菌球V 鄰近的胸膜增厚鄰近的胸膜增厚侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）+ 68歲男性，慢性支氣管炎，反復(fù)少量咯血歲男性，慢性支氣管炎，反復(fù)少量咯血+ 薄層薄層CT：兩上肺圓形實變區(qū)，有空洞形成：兩上肺圓形實變區(qū)，有空洞形成侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病（IPA）圖圖21a. CNPA+ 左上肺尸檢標(biāo)本左上肺尸檢標(biāo)本+ 不規(guī)則的空洞，內(nèi)有曲霉感染形成的暗褐色壞死物，空洞邊緣規(guī)整不規(guī)則的空洞，內(nèi)有曲霉感染形成的暗褐色壞死物，空洞邊緣規(guī)整 侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）圖圖21b CNPA氣道侵襲性曲霉

20、?。獾狼忠u性曲霉病（airway invasive aspergillosis，AIA）! 危險因素：最常見于中性粒細胞減少癥和危險因素：最常見于中性粒細胞減少癥和AIDS病人病人! 臨床與影像學(xué)表現(xiàn)臨床與影像學(xué)表現(xiàn)V 急性氣管支氣管炎：急性氣管支氣管炎：X線正常，偶有管壁增厚線正常，偶有管壁增厚V 細支氣管炎：細支氣管炎：HRCT表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié) 和和“tree-in-bud”征征V 支氣管支氣管-肺炎：肺外周細支氣管分布區(qū)的實變肺炎：肺外周細支氣管分布區(qū)的實變V 阻塞性支氣管肺曲霉?。悍乔忠u性，曲霉在管腔內(nèi)呈團快狀生長，阻塞性支氣管肺曲霉病：非侵襲性，曲霉在管腔內(nèi)

21、呈團快狀生長，常為煙曲霉，常為煙曲霉，CT表現(xiàn)類似表現(xiàn)類似ABPA，多發(fā)于下葉，可有兩側(cè)支氣管擴，多發(fā)于下葉，可有兩側(cè)支氣管擴張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞后可致肺不張張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞后可致肺不張侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病（IPA）曲霉性支氣管炎曲霉性支氣管炎S. Tasci, Univ. BonnInst. of Pathology, Univ. Bonn抗真菌感染防治策略抗真菌感染防治策略Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34+治療治療療程：具體療程目前仍不確定療程：具體療程目前仍不確定!取決于取決于IPA的類型與嚴重程

22、度、治療反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病或免的類型與嚴重程度、治療反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病或免疫狀況疫狀況!一般認為應(yīng)該在臨床癥狀、放射線異常消失，培養(yǎng)陰性（一般認為應(yīng)該在臨床癥狀、放射線異常消失，培養(yǎng)陰性（如果易于獲得標(biāo)本），可逆性基礎(chǔ)疾病緩解以后，繼續(xù)治如果易于獲得標(biāo)本），可逆性基礎(chǔ)疾病緩解以后，繼續(xù)治療微小的隱匿病灶療微小的隱匿病灶預(yù)后在很大程度上取決于宿主因素，如中性粒細胞預(yù)后在很大程度上取決于宿主因素，如中性粒細胞數(shù)量和功能、免疫抑制能否恢復(fù)，以及曲霉感染的數(shù)量和功能、免疫抑制能否恢復(fù)，以及曲霉感染的程度程度侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病（IPA）常見常見IPFI的抗真菌治療的抗真菌治療n侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲

23、霉病l傳統(tǒng)治療應(yīng)用兩性霉素傳統(tǒng)治療應(yīng)用兩性霉素B（或含脂制劑）（或含脂制劑）l現(xiàn)通常選用伏立康唑，現(xiàn)通常選用伏立康唑，卡泊芬凈卡泊芬凈，伊曲康唑，伊曲康唑l危重患者可選擇合治療，如伏立康唑危重患者可選擇合治療，如伏立康唑+卡泊卡泊芬凈，兩性霉素芬凈，兩性霉素B+伏立康唑，兩性霉素伏立康唑，兩性霉素B +卡泊芬凈卡泊芬凈藥物選擇及用法藥物選擇及用法首選（靜脈）首選（靜脈）可選（靜脈）可選（靜脈）口服口服初始治療初始治療VCZ 6mg/kg, Q12h, d1, 4mg/kg, Q12hITZ 或或AmB 1mg/kg/d，或，或AmB脂質(zhì)體脂質(zhì)體35mg/kg/dVCZ 400mg/d,或或IT

24、Z口服液口服液400mg/d補救治療補救治療CAS 70mg, d1, 50mg/d或或VCZ（初始未用者）（初始未用者）或或AmB脂質(zhì)體脂質(zhì)體VCZ或或ITZ危及生命危及生命IPA的聯(lián)合的聯(lián)合治療治療CAS+VCZ或或AmB脂質(zhì)體脂質(zhì)體（VCZ單藥治療失敗時，仍可用于單藥治療失敗時，仍可用于聯(lián)合治療）聯(lián)合治療）病情穩(wěn)定后改病情穩(wěn)定后改單藥靜脈或口單藥靜脈或口服服侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病治療治療感染類型感染類型治療治療a首選首選備選備選b侵襲性肺曲侵襲性肺曲霉病霉病伏立康唑（第伏立康唑（第一天一天6mg/kgIV 6mg/kgIV q12h,q12h,隨后隨后4mg/kg IV 4mg/kg IV q12hq12h；口服劑；口服劑量為量為200mg 200mg q12h q12h 一次）一次）L-AMBL-AMB（3-5mg/kg/d IV3-5mg/kg/d IV），），ABLCABLC（5mg/kg/d