多發(fā)骨髓瘤腎損害

1、多發(fā)性骨髓瘤腎損害多發(fā)性骨髓瘤腎損害診斷和治療診斷和治療 多發(fā)性骨髓瘤腎病 (myeloma kidney disease，MKD)流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制1臨床表現(xiàn)及病理特征臨床表現(xiàn)及病理特征2治療進(jìn)展與診治流程治療進(jìn)展與診治流程3小結(jié)小結(jié)42流行病學(xué)流行病學(xué)MM占所有腫瘤的比例約1，占血液系統(tǒng)腫瘤的10，在美國(guó)發(fā)病率為3/10萬(wàn)，我國(guó)年發(fā)病率估計(jì)1/10萬(wàn)MM為中老年疾病。歐美為6575歲，中位年齡68歲，男女。我國(guó)為5565歲，40歲占10.8%，男：女2.35 1MKD發(fā)生率為60%90%，腎衰竭在MM患者死因中排第二，僅次于感染MKD中，確診MM+ESRD患者常2-9月內(nèi)

2、死亡，僅30%患者可超過(guò)3年；MKD患者占透析總?cè)藬?shù)的1%，其2年死亡率為58%（其它HD患者為31%）3腎小球損害腎小球損害腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性輕鏈輕鏈/重鏈沉積病重鏈沉積病伴單克隆伴單克隆Ig沉積的增生沉積的增生性腎小球腎炎性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎免疫觸須樣腎炎免疫觸須樣腎炎MKD腎小管損害腎小管損害管型腎病管型腎病急性腎小管壞死急性腎小管壞死輕鏈范可尼綜合征輕鏈范可尼綜合征輕鏈腎小管病輕鏈腎小管病臨床分類臨床分類4發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制生理狀態(tài)尿輕鏈蛋白的形成 免疫球蛋白分子由2條重鏈和2條輕鏈組成正常人每日產(chǎn)生游離輕鏈（FLC）約500mg，其中為單體，為二聚體產(chǎn)

3、生速度是的2倍，但分子量小，其腎小球?yàn)V過(guò)率是的3倍，因此血清濃度較低，為7.3 (3.3-19.4)mg/L， 較高，為12.7 (5.7-26.3)mg/L，/比值0.6(0.26-1.65)FLC進(jìn)入腎小管后，約10%分解，80%被重吸收，剩余10%尿中排出。正常人尿每日FLC約10mg/L 尿FLC濃度5.44.9 mg/L，F(xiàn)LC濃度3.23.3 mg/L， /比值約1.8 : 15不同腎功能狀態(tài)對(duì)血清FLC的影響 隨著GFR下降，腎小球?qū)Α?濾過(guò)率明顯下降，但由于產(chǎn)生速度明顯快于， 血清水平增加也較快，因此 /比值逐漸升高，CKD5期約1.8 : 1Hutchison，2016，CJ

4、ASN6 輕鏈對(duì)腎小管的直接毒性輕鏈對(duì)腎小管的直接毒性輕鏈蛋白直接對(duì)腎小管細(xì)胞損傷 導(dǎo)致溶酶體破裂，小管細(xì)胞崩解、脫落及壞死，輕鏈蛋白滲入并沉積于腎小管基底膜外側(cè)及腎間質(zhì)，引起間質(zhì)的細(xì)胞反應(yīng) Bence-Jones蛋白管型形成 輕鏈蛋白與小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，形成濃稠的不易排出的蛋白管型，阻塞腎小管管型周?chē)Ｓ屑?xì)胞反應(yīng)，許多單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞包繞管型7高鈣血癥對(duì)腎小管的損害高鈣血癥對(duì)腎小管的損害 誘發(fā)脫水，加速管型腎病的形成 鈣直接損傷腎小管 鈣沉積于腎小管的胞漿、基底膜、線粒體，在腎小管和間質(zhì)形成鈣鹽結(jié)晶，誘導(dǎo)炎細(xì)胞侵潤(rùn)，造成腎小管間質(zhì)萎縮、纖維化，呈現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎

5、炎表現(xiàn)高尿酸血癥對(duì)腎小管的損害高尿酸血癥對(duì)腎小管的損害 腫瘤細(xì)胞核酸分解增加可出現(xiàn)高尿酸血癥，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管 8 多發(fā)性骨髓瘤腎病 (myeloma kidney disease，MKD)流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制1臨床表現(xiàn)及病理特征臨床表現(xiàn)及病理特征2治療進(jìn)展與診治流程治療進(jìn)展與診治流程3小結(jié)小結(jié)49臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 腎外表現(xiàn)腎外表現(xiàn)浸潤(rùn)性表現(xiàn)：如貧血、血小板減少、骨痛、髓外浸潤(rùn)、神經(jīng)系統(tǒng)病變等異常蛋白相關(guān)癥狀：如感染發(fā)熱、出血傾向、高黏滯綜合征、淀粉樣變等有報(bào)道432例MM中，乏力與骨痛是首診首診最常見(jiàn)主訴(分別占60

6、9%和549% )，其次為出血和發(fā)熱(分別占208%和160% )，伴有肝、脾和淋巴結(jié)腫大的分別為157%、97%和83%。初診時(shí)81%有貧血(Hb100 g/L)，高黏血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥及腎功能不全腎功能不全及淀粉樣變等并發(fā)癥的比例分別為601%、91%、394%、211%和11% 腎臟表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)發(fā)生率發(fā)生率60-9010腎臟表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)1.單純蛋白尿單純蛋白尿無(wú)癥狀期數(shù)年，最長(zhǎng)可無(wú)癥狀期數(shù)年，最長(zhǎng)可20年。年。約約6590的骨髓瘤患者本周蛋白陽(yáng)性的骨髓瘤患者本周蛋白陽(yáng)性突發(fā)性血尿：腎靜脈血栓、腎結(jié)石、高鈣血癥和高鈣尿癥突發(fā)性血尿：腎靜脈血栓、腎結(jié)石、高鈣血癥和高鈣尿癥及高尿酸血癥

7、等及高尿酸血癥等2.腎病綜合征腎病綜合征 多伴發(fā)腎淀粉樣變、輕鏈沉積癥多伴發(fā)腎淀粉樣變、輕鏈沉積癥11腎臟表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)3.腎小管功能異常腎小管功能異常遠(yuǎn)端小管功能不全：多飲、多尿、尿酸化功能和尿濃縮功能障礙(低滲尿和尿比重降低)，甚至表現(xiàn)為腎性尿崩癥成人范可尼綜合征：主要表現(xiàn)為近端小管再吸收障礙，如糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、重碳酸氫鹽的丟失、尿尿酸增加，并可出現(xiàn)多尿、低血鉀及高氯性酸中毒、腎性骨病(骨軟化癥)。典型范可尼綜合征在MM中并不多見(jiàn)，僅約10%；但有近半數(shù)患者可有某種再吸收功能障礙腎小管酸中毒：以近端小管酸中毒(II型)為多見(jiàn)12腎臟表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)4.急性腎損傷急性腎損傷發(fā)生率為8%1

8、0%。如及時(shí)去除誘因，多數(shù)患者可望恢復(fù)原因：多因高鈣血癥、脫水原因：多因高鈣血癥、脫水(如因腹瀉、嘔吐、利尿劑等)、腎毒性藥物腎毒性藥物(如氨基苷類抗生素)、造影劑、高尿酸血癥造影劑、高尿酸血癥(特別是化療后)、高黏滯血癥及嚴(yán)重感染高黏滯血癥及嚴(yán)重感染等誘發(fā)5.慢性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭 發(fā)生率為40%70%管型腎病、高鈣血癥、尿酸腎病、腎淀粉樣變、高黏滯血管型腎病、高鈣血癥、尿酸腎病、腎淀粉樣變、高黏滯血癥和腎盂腎炎癥和腎盂腎炎，均可加重或誘發(fā)慢性進(jìn)行性腎衰竭13管型腎病管型腎病 Cast Nephropathy腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)濃稠的蛋白管型伴有裂紋管型伴有多核巨細(xì)胞的反應(yīng)14輕鏈沉積病輕鏈

9、沉積病 PASM染色：系膜呈結(jié)節(jié)狀 PAS染色：腎小管基底膜增厚，扭曲15輕鏈沉積病輕鏈沉積病鏈在腎小球及鮑曼氏囊壁沉積鏈在管基底膜沉積16輕鏈沉積病輕鏈沉積病電鏡檢查電鏡檢查腎小管基底膜內(nèi)側(cè)可見(jiàn)帶狀電子致密物 可見(jiàn)呈顆粒狀電子致密物17腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性剛果紅染色剛果紅染色淀粉樣物質(zhì)沉積處（系膜區(qū)、動(dòng)脈壁呈紅色）18腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性免疫組織化學(xué)染色免疫組織化學(xué)染色輕輕鏈在腎小球系膜區(qū)、間質(zhì)小動(dòng)脈血管壁大量沉積鏈在腎小球系膜區(qū)、間質(zhì)小動(dòng)脈血管壁大量沉積19腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性PASM 系膜基質(zhì)無(wú)細(xì)胞性增寬，大量淡染均質(zhì)物質(zhì)沉積20淀粉樣變性腎病淀粉樣變性腎病電鏡檢查電鏡檢查系

10、膜區(qū)纖維樣物質(zhì)沉積淀粉樣纖維直徑8-10nm，排列無(wú)序21MKD患者臨床特點(diǎn)患者臨床特點(diǎn) 血肌酐升高較快，多與原發(fā)性腎病進(jìn)程不符 胃腸道癥狀出現(xiàn)早，與毒素增加不符且透析后緩解不明顯 貧血與血肌酐不符且不易糾正 血小板進(jìn)行性下降，出現(xiàn)眼眶周?chē)傺卓紤]肝素誘導(dǎo)血小板減少癥 血鈣（2.6mmol/L)不低，有別于CKD-MBD 血壓低，不能耐受普通透析22MKD腎穿刺指征腎穿刺指征絕大多數(shù)MKD患者不需腎穿刺，但在以下3種情況時(shí)可考慮： 腎小球損害為主，蛋白尿1g24h臨床靜止且蛋白電泳無(wú)明顯單克隆蛋白成分的骨髓瘤患者發(fā)生ARF雖推測(cè)為管型腎病，但有多種因素致腎衰，為分析腎小管間質(zhì)損害及預(yù)測(cè)腎衰

11、是否可逆23 多發(fā)性骨髓瘤腎病 (myeloma kidney disease，MKD)流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制1臨床表現(xiàn)及病理特征臨床表現(xiàn)及病理特征2治療進(jìn)展與診治流程治療進(jìn)展與診治流程3小結(jié)小結(jié)424MKD治療的目標(biāo)和原則目標(biāo)：目標(biāo)：降低血液中異常球蛋白的濃度，避免進(jìn)一步加重腎損害，促降低血液中異常球蛋白的濃度，避免進(jìn)一步加重腎損害，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)進(jìn)腎功能的恢復(fù)及時(shí)有效的化療干預(yù)是管型腎病治療的基礎(chǔ)及時(shí)有效的化療干預(yù)是管型腎病治療的基礎(chǔ)原則：原則：新的化療方案應(yīng)聯(lián)合地塞米松以期獲得迅速有效的療效新的化療方案應(yīng)聯(lián)合地塞米松以期獲得迅速有效的療效確確 保這些藥物在慢性腎功能不全患

12、者，包括透析患者中應(yīng)用保這些藥物在慢性腎功能不全患者，包括透析患者中應(yīng)用的安全性和有效性的安全性和有效性若擬行干細(xì)胞移植，所選若擬行干細(xì)胞移植，所選 化療藥物不能影響外周血干細(xì)胞的化療藥物不能影響外周血干細(xì)胞的采集采集 25化療藥物選擇化療藥物選擇長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松等藥物：在腎功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量美法侖美法侖：水解后經(jīng)過(guò)腎臟排泄，如GFR 40-50 ml/min，將初始劑量減少一半，GFR 30 ml/min的患者不宜應(yīng)用美法侖26化療藥物選擇化療藥物選擇硼替佐米硼替佐米 ：起效快，其清除不依賴腎臟，在腎損害或透析患者中無(wú)需調(diào)起效快，其清除不依賴腎臟，在腎

13、損害或透析患者中無(wú)需調(diào)整劑量整劑量還可以通過(guò)抑制還可以通過(guò)抑制NF-kB減輕腎臟炎癥，有利于減輕腎臟炎癥，有利于ARF恢復(fù)恢復(fù)為小分子物質(zhì)，可通過(guò)血液透析清除，于非血液透析日應(yīng)用為小分子物質(zhì)，可通過(guò)血液透析清除，于非血液透析日應(yīng)用腎臟好轉(zhuǎn)率為腎臟好轉(zhuǎn)率為7194，聯(lián)合其他化療藥物治療，聯(lián)合其他化療藥物治療MM緩解緩解率為率為82100一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，24 例需要透析的例需要透析的MM患者接受患者接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的以硼替佐米為基礎(chǔ)的 化療方案化療方案(劑量為劑量為1.3 mg/m2，平均平均7療程，療程，同時(shí)同時(shí) 聯(lián)合其他化療藥物如地塞米松、沙利度胺或多柔

14、比聯(lián)合其他化療藥物如地塞米松、沙利度胺或多柔比 星星)后，后，總治療反應(yīng)率達(dá)總治療反應(yīng)率達(dá)75，4例完例完 全緩解全緩解，脫離透析，藥物，脫離透析，藥物起效時(shí)間平均起效時(shí)間平均12.5月月(2.520月月)，持續(xù)完全緩解的平均時(shí)間持續(xù)完全緩解的平均時(shí)間為為15 月月(620月月)Blood，2007，109(6)：2604-260627化療藥物選擇化療藥物選擇 沙利度胺沙利度胺 通過(guò)肝代謝，不通過(guò)腎臟排泄，在腎功能衰竭患者中濃度無(wú)通過(guò)肝代謝，不通過(guò)腎臟排泄，在腎功能衰竭患者中濃度無(wú)明顯增加。明顯增加。 但應(yīng)用于嚴(yán)重腎衰竭患者可引起頑固性高鉀血癥但應(yīng)用于嚴(yán)重腎衰竭患者可引起頑固性高鉀血癥對(duì)對(duì)MM

15、治療有反應(yīng)的患者，治療有反應(yīng)的患者，80腎功能好轉(zhuǎn)腎功能好轉(zhuǎn) 雷利度胺雷利度胺主要經(jīng)腎臟排泄，主要經(jīng)腎臟排泄，Ccr 50 mLmin時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，且劑量調(diào)時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，且劑量調(diào)整后對(duì)抗腫瘤的效應(yīng)與腎功能正常者相似整后對(duì)抗腫瘤的效應(yīng)與腎功能正常者相似 三種新型化療藥物的比較：三種新型化療藥物的比較：三種藥物在適當(dāng)劑量下對(duì)三種藥物在適當(dāng)劑量下對(duì)MKD患者都安全有效（治療反應(yīng)率患者都安全有效（治療反應(yīng)率無(wú)明顯差異）無(wú)明顯差異）回顧性觀察回顧性觀察133例初治例初治MKD，發(fā)現(xiàn)硼替佐米、沙利度胺、雷利，發(fā)現(xiàn)硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺組腎功能恢復(fù)率分別為度胺組腎功能恢復(fù)率分別為77，55，43， P

16、=0.011；腎；腎功能恢復(fù)的中位時(shí)間為功能恢復(fù)的中位時(shí)間為1.34月，月，2.7月，月，6月，月，P=0.0228體外清除體外清除sFLCsFLC主要由腎臟清除。主要由腎臟清除。sFLC產(chǎn)生異常增多將產(chǎn)生異常增多將導(dǎo)致導(dǎo)致 FLC的沉積，進(jìn)而可能引起管型腎病的沉積，進(jìn)而可能引起管型腎病sFLC的下降可減輕、延緩甚至終止腎損傷的下降可減輕、延緩甚至終止腎損傷體外直接清除體外直接清除sFLC為有效的為有效的MKD治療方法治療方法方法：方法：血液透析、血漿置換血液透析、血漿置換、高截留量血液高截留量血液透析透析29血液透析血液透析/濾過(guò)清除濾過(guò)清除FLC療效欠佳療效欠佳LC, 總FLCs; Co,

17、健康對(duì)照組; CRF 尿毒癥透析組HD/HDF, 血透或血濾; pre, 治療前; post, 治療后2 h; HF, 高通量透析膜; LF, 低通量透析膜aP 0.05; bP 1.7 kgHCO-HD清除清除sFLC比血漿置換更有比血漿置換更有 效，標(biāo)準(zhǔn)透析劑量較連續(xù)效，標(biāo)準(zhǔn)透析劑量較連續(xù)10d 的血漿置換治療清除的的血漿置換治療清除的sFLC更多更多353637骨髓瘤管型腎病的最優(yōu)治療策略骨髓瘤管型腎病的最優(yōu)治療策略1.EuLITE(European Trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast n

18、ephropaty)歐洲延長(zhǎng)透析清除FLC2.MYRE(studies in patients with MM and RF due to myeloma cast nephropaty) 以上兩項(xiàng)研究均在硼替佐米治療基礎(chǔ)上，觀察以上兩項(xiàng)研究均在硼替佐米治療基礎(chǔ)上，觀察HCO-HD治療骨髓瘤管型腎病的效能，主要終點(diǎn)為脫離透析治療骨髓瘤管型腎病的效能，主要終點(diǎn)為脫離透析38MKD一般治療（一）一般治療（一）去除誘因去除誘因： 糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、非甾體類消炎藥和腎毒性藥物，積極控制感染 充分飲水充分飲水： 分次攝入足夠液量，保證尿量23L/d，如遇脫水時(shí)更應(yīng)予

19、多飲水，甚至靜脈補(bǔ)液，部分 ARF患者只需攝入足夠液體（3L/d）就可逆轉(zhuǎn)腎功能，老年人、心力衰竭者必要時(shí)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓 堿化尿液堿化尿液： 口服和靜脈注射碳酸氫鹽，維持尿 pH7，合并高鈣血癥者注意尿pH檢測(cè)，保持尿 pH在 6.57.0，糾正高血鈣后仍應(yīng)以堿化尿液為主防治高血鈣防治高血鈣：及時(shí)補(bǔ)液，適當(dāng)使用腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素等，嚴(yán)重高血鈣可低鈣透析39MKD一般治療（二）一般治療（二）治療高尿酸血癥治療高尿酸血癥：特別在化療時(shí)應(yīng)密切觀察血尿酸變化，并增加水分?jǐn)z入、堿化尿。如血尿酸升高時(shí)，同時(shí)應(yīng)用別嘌呤醇，抑制尿酸生成；別嘌呤醇一般300mg/d，分次口服，腎衰竭患者用量酌減，與化療同時(shí)合用時(shí)注意監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞高黏滯血癥處理高黏滯血癥處理：病情允許可采用丹參、低分子右旋糖酐靜脈滴注。必要時(shí)可血漿置換，每次置換8001200ml，每日或隔日1次泌尿系統(tǒng)及其他感染，應(yīng)避免使用腎毒性藥物避免使用腎毒性藥物(如慶大霉素、磺胺類)，而選用無(wú)腎毒性抗生素治療40腎臟患者診斷問(wèn)題腎臟患者診斷問(wèn)題根