促甲狀腺素和甲狀腺素軸對(duì)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制

1、作者簡(jiǎn)介姓名：趙慧 女 生于1988.05.25泰山醫(yī)學(xué)院研究生在讀，內(nèi)科學(xué)內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)詳細(xì)地址：山東省泰安市泰山區(qū)迎勝東路2號(hào)動(dòng)脈粥樣硬化研究所 郵編271000 電話(huà)郵箱：583865994促甲狀腺素和甲狀腺激素軸對(duì)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制 趙慧1，秦樹(shù)存1，鄧仰欣2，宋國(guó)華1 （1.泰山醫(yī)學(xué)院動(dòng)脈粥樣硬化研究所，山東泰安 271000；2. 泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東泰安 271000）【摘要】甲狀腺功能性疾病較常見(jiàn)的有甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下稱(chēng)為甲亢)、甲狀腺功能減低癥(以下稱(chēng)為甲減)、亞臨床甲亢、亞臨床甲減。當(dāng)促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺激素 (TH)軸處于正常水平

2、時(shí)脂類(lèi)的合成與降解處于平衡狀態(tài)，脂質(zhì)代謝能維持在正常水平。當(dāng)出現(xiàn)異常時(shí)，參與脂質(zhì)代謝的受體和酶的活性受到TSH和TH等的影響，體內(nèi)的血脂譜隨之會(huì)發(fā)生不同的變化。一般而言血脂與TH水平呈負(fù)相關(guān)。甲亢時(shí)總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及載脂蛋白B(apoB)明顯降低；甲減時(shí)主要是TC、LDL和apoB升高。盡管目前TSH與TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的關(guān)系目前有不同的研究結(jié)果，但在分子水平上已證明了TSH可通過(guò)多種途徑影響脂質(zhì)的合成與代謝。本文主要綜述促甲狀腺素和甲狀腺素軸對(duì)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制?！娟P(guān)鍵詞】 促甲狀腺素；

3、甲狀腺素；甲狀腺功能亢進(jìn)；甲狀腺功能減退；亞臨床甲狀腺功能減退；脂質(zhì)代謝The Molecular Mechanism on the Regulation of Lipid Metabolism by Thyrotropin and Thyroxine Axis. ZHAO Hui1, Qin Shu-Cun1, Song Guo-Hua1, Deng Yang-Xin2 1Atherosclerosis Research Institute of Taishan Medical College, Taian Shandong, 271000, China; 2Affiliated Hospi

4、tal of Taishan Medical College, Shandong Taian 271000, ChinaABSTRACT Hyperthyroidism, hypothyroidism, subclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism are the most common thyroid diseases. The synthesis and degradation of lipids were in balance when thyrotropin(TSH) and

5、 thyrotropin(TH) axis were in the normal level, so the lipid metabolism can be maintained in a state of balance. The body blood lipid spectrum will change because of the receptors which involved in lipid metabolism and the activity of enzyme are affected by TSH and TH when something wrong occur

6、s. In general the blood lipid was negatively correlated with TH level. Total cholesterol(TC), triglycerides(TG), low density lipoprotein(LDL) and apolipoprotein B(apoB) will be decreased significantly when hyperthyrea occurs. TC, LDL and apoB will be increased when hypothyrea occ

7、urs. TSH can influence the synthesis and metabolism of lipid by various ways although the relations between TSH and TC, TG, High density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and Low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) are different. This paper is to explore the molecular mechan

8、ism on the regulation of lipid metabolism by thyrotropin and thyroxine axis.KEY WORDS Thyrotropin；Thyroxine；Hyperthyroidism；Hypothyroidism；Subclinical hypothyroidism；Lipid metabolism隨著生活節(jié)奏的日益加快，人們?cè)诠ぷ?、學(xué)習(xí)、生活中要比以前承受更多的諸如緊張的工作、不良人際關(guān)系、憤怒、焦慮、恐懼等應(yīng)激事件的干擾，同時(shí)環(huán)境污染帶來(lái)的各種應(yīng)激源的刺激也可引起不同的應(yīng)激反應(yīng)。在多種急性應(yīng)激下，持續(xù)強(qiáng)烈的刺激將導(dǎo)致機(jī)體免疫能

9、力下降并可能增加自身免疫性疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響甲狀腺腺體功能。當(dāng)促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)和甲狀腺素(thyroid hormone，TH)軸處于正常水平時(shí)脂類(lèi)的合成與降解處于平衡狀態(tài)，血脂能維持在正常水平。當(dāng)出現(xiàn)異常時(shí)，參與脂質(zhì)代謝的受體和酶的活性受到影響，體內(nèi)的血脂譜隨之會(huì)發(fā)生不同的變化。通過(guò)對(duì)血脂譜的研究可以間接評(píng)估甲狀腺功能異常者的疾病狀態(tài)并指導(dǎo)治療，同時(shí)可以了解甲狀腺疾病并發(fā)癥的情況。TSH促進(jìn)甲狀腺的機(jī)能，較早促進(jìn)TH的釋放，較晚促進(jìn)四碘甲腺原氨酸(3,5,3,5-triiodothyronine，T4)、三碘甲腺原氨酸(3,5

10、,3-triiodothyronine，T3)的合成，包括加強(qiáng)碘泵活性、增強(qiáng)過(guò)氧化物酶活性、促進(jìn)甲狀腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等。TSH通過(guò)促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞的代謝及胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成使細(xì)胞呈高柱狀增生，從而使腺體增大。腺垂體分泌的TSH既受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的促進(jìn)性影響又受T3、T4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，它們組成下丘腦一腺垂體一甲狀腺軸(見(jiàn)圖1)。正常情況下下丘腦分泌的TRH量決定了腺垂體甲狀腺軸反饋調(diào)節(jié)的水平。TRH分泌量決定了血中T3、T4水平。TRH分泌多，則血中T3、T4水平的調(diào)定點(diǎn)高，當(dāng)

11、血中T3、T4超過(guò)此調(diào)定水平時(shí)則反饋性抑制腺垂體分泌TSH并降低腺垂體對(duì)TRH的敏感性，從而使血中T3、T4水平保持相對(duì)恒定?，F(xiàn)主要綜述TSH和TH軸對(duì)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制。一、TH對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制TH是由甲狀腺分泌的在人體內(nèi)參與脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、水、鹽代謝的重要內(nèi)分泌激素。TH水平的變化能夠影響血脂代謝。研究認(rèn)為甲狀腺功能異?？擅黠@影響總膽固醇(cholesterol total，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及載脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)的濃度1。甲狀腺分泌的TH主要包

12、括T3和T4。TH促進(jìn)脂肪的合成和降解，但以降解作用為主。其影響脂肪代謝的主要作用包括促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯(Triglyceride，TG)的合成與動(dòng)員，提高脂類(lèi)的利用，升高血中游離脂肪酸濃度和提高脂蛋白脂酶的活性等。由此可見(jiàn)TH水平的增高或下降使血脂產(chǎn)生變化，故明確甲狀腺功能異常及治療前后以及血脂代謝指標(biāo)的變化能夠及時(shí)了解甲狀腺功能異常的癥狀和治療效果，為臨床針對(duì)性治療提供參考證據(jù)。1、 TH增多對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制甲亢患者機(jī)體在增多的TH作用下，脂類(lèi)降解增多，血脂清除加速，脂蛋白酶的活性增強(qiáng)，血清中各種脂類(lèi)成分下降。其可能的機(jī)制（見(jiàn)圖2）：甲亢患者中明顯增高的TH作用于細(xì)胞膜上Na+-

13、K+-ATP酶，促進(jìn)體脂動(dòng)員與ATP分解供能產(chǎn)熱，增加氧耗和產(chǎn)熱，使患者基礎(chǔ)代謝率明顯增高，出現(xiàn)高代謝綜合征。TH通過(guò)低密度脂蛋白受體的介導(dǎo)可使低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的分解代謝增加。TH水平升高可使LDL受體數(shù)目和活性增高以及LDL-C受體mRNA表達(dá)增高，從而導(dǎo)致LDL-C降低2。較低的LDL血清水平可能具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但是甲亢導(dǎo)致LDL可氧化性增強(qiáng)。過(guò)高的TH可增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的作用，從而影響組織對(duì)兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素等脂肪動(dòng)員激素的作用而促進(jìn)脂肪分解，血清中TG的清除率增加，還可以使骨骼肌中

14、蛋白脂酶的活性增加，甲亢患者血清水平TG的降低3。大多數(shù)組織細(xì)胞核染色體的某些轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)上存在TH受體，TH與該受體結(jié)合后，可調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄。TH通過(guò)對(duì)apoBmRNA的調(diào)節(jié)使apoB降低，從而抑制LDL-C生成4。甲亢患者apoB明顯降低,其原因與TH作用的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)活性有明顯聯(lián)系。TH可增進(jìn)CETP的活性，甲亢患者的CETP水平明顯升高，CETP可使apoB更多地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟，使甲亢患者apoB明顯降低5。TH加速了膽固醇從膽汁中排出，且排出的速度超過(guò)了膽固醇的合成速度6；它還促進(jìn)外周組織利用膽固醇；T

15、H還參與膽固醇的分解代謝。膽固醇7-羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxy-lase，CYP7A1)是膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵酶。TH可增加CYP7A1的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化7。在高水平TH作用下肝脂酶的活性增強(qiáng)，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)向極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein，VLDL)的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)增加，使血高密度脂蛋白膽固醇(high density lipid choleste，HDL-C)濃度降低。TH通過(guò)增加肝臟細(xì)胞的自噬作用來(lái)增強(qiáng)脂肪酸的氧化8。TH不僅影

16、響 TG、TC、LDL-C、HDL-C、apoA1、apoB的濃度還明顯影響脂蛋白(a)的濃度。最近有研究顯示受TH調(diào)節(jié)的碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein，ChREBP)及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1C(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)可控制肝臟脂肪合成9。另有研究報(bào)道，ChREBPmRNA在T3調(diào)控下可與甲狀腺受體1結(jié)合。這種新的研究表明，TH通過(guò)調(diào)節(jié)SREBP-1c和ChREBP基因表達(dá)可以微調(diào)肝脂肪生成10，同時(shí)T3可上調(diào)載脂蛋白A

17、V(apoAV)基因，這是血清TG代謝的主要決定因素11。T3促進(jìn)肝細(xì)胞apoAV mRNA的表達(dá)降低TG，這可能是T3的一個(gè)作用機(jī)制，并可作為控制TG代謝的潛在治療靶點(diǎn)。2. TH減少對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制甲減患者TH減少，一般起病較隱匿，以畏寒、遲鈍、嗜睡、腹脹、乏力、心血管損害為突出表現(xiàn)，全身處于低代謝狀態(tài)，其血脂譜并不與甲亢時(shí)的血脂譜完全相對(duì)。甲減時(shí)肝細(xì)胞上的LDL受體數(shù)目和活性減低造成體內(nèi)LDL依賴(lài)受體的降解途徑受損，繼而引起血LDL-C和apoB水平升高。LDL顆粒能攜帶65%的血漿TC，所以LDL顆粒的增加被認(rèn)為是甲減時(shí)血漿總TC升高的主要原因。另外甲減時(shí)TC合成的限速酶HMG-

18、CoA還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR)活性降低，所以TC在肝臟中合成略降低12。血漿TG在甲減時(shí)可增加、減少或正常，這可能與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，病情較嚴(yán)重者常有TG升高。甲減時(shí)內(nèi)源性和外源性脂肪清除受到抑制，患者體內(nèi)脂蛋白脂酶(LPL)、肝酯酶(HL)、CETP的活性降低。這些酶活性的改變表明較高脂蛋白水平增加動(dòng)脈粥樣硬化的潛在風(fēng)險(xiǎn)?；颊唧w內(nèi)脂蛋白脂酶活性下降可能是血漿TG升高的主要原因之一13 。研究認(rèn)為在嚴(yán)重的甲減患者中HDL的水平甚至是升高的。這是由于CETP和肝酯酶活性降低，這些酶都受到TH的調(diào)節(jié)14。

19、CETP活性降低，導(dǎo)致膽固醇酯從HDL2向VLDL和中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)轉(zhuǎn)運(yùn)減少，同時(shí)HDL2向HDL3轉(zhuǎn)運(yùn)也減少15。TH與脂質(zhì)代謝有密切的關(guān)系，血脂水平在不同的甲狀腺功能狀態(tài)時(shí)會(huì)出現(xiàn)不同的變化。一般而言血脂與TH水平呈負(fù)相關(guān)。甲亢時(shí)TC、TG、LDL及apoB明顯降低。甲亢時(shí)TH可以促進(jìn)脂肪分解與氧化，是繼發(fā)性低膽固醇血癥等疾病的重要病因之一，經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后血脂可隨甲狀腺功能逐步改善而逐漸恢復(fù)正常。甲減時(shí)主要是TC、LDL和apoB升高，是繼發(fā)性高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的重要病因之一，TH替代治療等可以顯著改善

20、脂代謝紊亂。二、TSH對(duì)脂代謝調(diào)節(jié)的分子機(jī)制既往研究結(jié)果主要為甲狀腺激素的調(diào)節(jié)作用，升高的TSH本身對(duì)血脂是否具有直接的調(diào)控作用國(guó)內(nèi)外均缺乏相關(guān)的機(jī)制研究。TSH是腺垂體分泌的一種糖蛋白，其主要生理作用為：結(jié)合到位于甲狀腺濾泡細(xì)胞上的促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)，通過(guò)激活環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)信號(hào)通路促進(jìn)甲狀腺激素的合成和釋放16。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn) TSH 受體還表達(dá)于肝臟、 脂肪細(xì)胞等甲狀腺外組織，TSH作用于這些受體發(fā)揮一些甲狀腺外的生物學(xué)作用。TSH參與到

21、多個(gè)通路包括膽固醇及TG的合成和分解過(guò)程，因此TSH本身也參與脂代謝。目前TSH與TC、TG、HDL-C、LDL-C的關(guān)系目前有不同研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)TSH 在正常范圍內(nèi)時(shí)TC、LDL-C、TG等有隨TSH的升高而升高的趨勢(shì)，而HDL-C則隨TSH的升高而降低。TSH 在參考范圍內(nèi)可能與TC、LDL-C及TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)17。但也有研究表明甲狀腺功能正常者不但血清 TSH 與 TC、LDL-C、TG及HDL-C無(wú)關(guān)，而且FT4與TC、TG及HDL-C也無(wú)關(guān)。TSH究竟通過(guò)何種途徑對(duì)脂質(zhì)產(chǎn)生影響，目前尚無(wú)明確答案。有研究發(fā)現(xiàn)TSH可通過(guò)多種途徑影響脂質(zhì)的合成與代謝(見(jiàn)圖3)。1

22、TSH促進(jìn)膽固醇的合成 TSHR不僅存在于甲狀腺濾泡細(xì)胞表面，還存在于下丘腦、肝臟、腎臟、骨骼、脂肪組織等多種甲狀腺外組織。肝臟細(xì)胞表面存在TSHR。TSH 與肝細(xì)胞膜上的 TSHR結(jié)合后可通過(guò)cAMP/蛋白激酶A(PKA)/cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)信號(hào)通路上調(diào)羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoAR)的表達(dá)及活性，以劑量-時(shí)間依賴(lài)性方式促進(jìn)肝細(xì)胞合成膽固醇18。TSH不僅參與膽固醇的合成還參與膽固醇的轉(zhuǎn)化，TSH可下調(diào) CYP7A1的活性，而CYP7A1是膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸過(guò)程中的關(guān)鍵酶19。其他機(jī)

23、制包括： TSH與血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9) 水平呈顯著正相關(guān)20。PCSK9通過(guò)下調(diào)LDL-C受體表達(dá)導(dǎo)致 LDL-C升高；TSH與CETP水平呈顯著獨(dú)立正相關(guān)。CETP的升高加速了HDL與LDL間脂質(zhì)的交換，導(dǎo)致HDL降低、LDL和VLDL升高21。2TSH促進(jìn)TG的合成亞臨床甲減者(subclinical hypothyroidism，SCH)的患者TG水平顯著高于甲狀腺功能正常者，TSH刺激以劑量依賴(lài)的方式顯著增加肝細(xì)胞內(nèi)TG含量。TSH對(duì)脂質(zhì)代謝的影響還體現(xiàn)在它對(duì)脂肪

24、細(xì)胞的影響22。脂肪組織是體內(nèi)巨大的能量?jī)?chǔ)備系統(tǒng)，它對(duì)維持機(jī)體的能量代謝平衡有重要作用。脂肪細(xì)胞的增殖、分化失?？梢鹬窘M織的過(guò)多堆積繼而導(dǎo)致肥胖。TSHR在不同組織的作用形式有賴(lài)于它的表達(dá)水平并與特異性的受體偶聯(lián)效應(yīng)器有關(guān)。TSHR在前脂肪細(xì)胞中的功能性表達(dá)提示它可調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞正常的生物學(xué)功能。TSH通過(guò)與TSHR偶聯(lián)的G蛋白激活cAMP/PKA信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝是TSH發(fā)揮作用的經(jīng)典通路。研究發(fā)現(xiàn)PKA激動(dòng)劑可促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor ，PPAR)多個(gè)位點(diǎn)酸化從而增加其活性。cAMP/PKA通

25、路是調(diào)控PPAR活性的重要通路。TSH有可能通過(guò)PPAR影響SREBP-lc的活性23。在肝TG代謝中SREBP-lc發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂從而導(dǎo)致非脂肪組織如肝臟和胰腺等的脂質(zhì)堆積。TSH通過(guò)促進(jìn)脂滴包被蛋白(perilipin)和激素敏感性脂肪酶磷酸化增加脂肪分解24。TSH除了作為一種重要的脂解激素外還可以劑量依賴(lài)性的減少瘦素的產(chǎn)生并減少脂肪細(xì)胞肥胖基因的表達(dá)，從而促進(jìn)高TG血癥的發(fā)生25。綜上所述，在分子水平上TSH-TH軸與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)關(guān)系密切。TH與脂質(zhì)代謝的關(guān)系比較明確，一般而言脂質(zhì)與TH水平呈負(fù)相關(guān)。盡管目前TSH與TC、TG、HDL-C、LDL-C的關(guān)系

26、有不同的研究結(jié)果，但在分子水平上已證明了TSH可通過(guò)多種途徑影響脂質(zhì)的合成與代謝。TSH與血脂等指標(biāo)的關(guān)系特別是正常范圍的TSH與血脂的關(guān)系日益引起人們的關(guān)注，繼續(xù)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究并對(duì)其影響機(jī)制進(jìn)行深入的基礎(chǔ)研究必將有助于進(jìn)一步明確相關(guān)機(jī)制。甲狀腺疾病經(jīng)治療后血脂可先于甲狀腺功能恢復(fù)。血脂檢測(cè)對(duì)甲狀腺功能異常的病情輕重判斷、療效觀察及預(yù)后估計(jì)具有一定的臨床意義，因此臨床上對(duì)血脂異常的患者應(yīng)該提高警惕，在治療甲狀腺功能異常的患者時(shí)應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)血脂代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。這對(duì)疾病的發(fā)展、預(yù)后判斷有很重要的臨床價(jià)值。參考文獻(xiàn)1 Chin KY, Ima-Nirwana S, Mohame

27、d IN, et al. The relationships between thyroid hormones and thyroid-stimulating hormone with lipid profile in euthyroid men. Int J Med Sci,2014, 11(4):349-55. 2 Santos-Palacios S, Brugos-Larumbe A, Guillén-Grima F, et al. A cross-sectional study of the association between circulating TSH level

28、and lipid profile in a large Spanish population. Clin Endocrinol,2013,79(6):874-81.3 Heemstra K A, Smit J W, Heijboer A C, et al. Glucose tolerance and lipid profile in long term exogenous subclinical hyperthyroidism and the effects of restoration of euthyroidismClinical Endocrinology,2006, 65( 6):7

29、37-744.4 Wim A, vanderSteeg S, Matthijs B,et al Role of the Apo lipoproteinB-Apo lipoprotein A-I Ratio in Cardiovascular Risk Assessment: A Case-Control Analysisin EPIC-Norfolk.Annals of Internal Medicine,2007,146( 9) : 640-648.5 Kimak E, Bylina J, Solski J, et al.Association between lipids, lipopro

30、teins composition of HDL particles and triglyceride-rich lipoproteins, and LCAT and CETP activity in post-renal transplant patients. Cell Biochem Biophys,2013, 67(2):695-702. 6 Ajdarkosh H, Khansari MR, Sohrabi MR, et al. Thyroid dysfunction and choleduocholithiasis. Middle East J Dig Dis,2013,5(3):

31、141-5.7 Liu X, Qi Y, Tian B, et al. Maternal protein restriction induces alterations in hepatic tumor necrosis factor-/CYP7A1 signaling and disorders regulation of cholesterol metabolism in the adult rat offspring. J Clin Biochem Nutr,2014,55(1):40-7.8 Sinha RA, You SH, Zhou J, et al. Thyroid hormon

32、e stimulates hepatic lipid catabolism via activation of autophagy. J Clin Invest,2012,122( 7) :2428-2438.9 Iizuka K, Horikawa Y. ChREBP: a glucose activated transcription factor. Endocr J,2008,55:617-24.10 Hashimoto K, Ishida E, Matsumoto S, et al. Carbohydrate response element binding protein gene

33、expression is positively regulated by thyroid hormone. Endocrinology,2009,150:3417-24.11 Prieur X, Huby T, Coste H, et al. Thyroid hormone regulates the hypotriglyceridemic gene APOA5. J Biol Chem ,2005,280:27533-43.12 Chin KY, Ima-Nirwana S, Mohamed IN, et al. The relationships between thyroid horm

34、ones and thyroid-stimulating hormone with lipid profile in euthyroid men. Int J Med Sci,2014, 11(4):349-55. 13 Daoud MS, Ataya FS, Fouad D, et al. Associations of three lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid profiles and coronary artery disease. Biomed Rep, 2013 ,1(4):573-582.14 Gammon CS

35、, Minihane AM, Kruger R, et al. TaqIB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene influences lipid responses to the consumption of kiwifruit in hypercholesterolaemic men. Br J Nutr,2014, 111(6):1077-84.15 Gidwani S, Phelan N, McGill J, et al. Polycystic ovary syndrome influenc

36、es the level of serum amyloid A and activity of phospholipid transfer protein in HDL2 and HDL3. Hum Reprod,2014 ,19:1-8. 16 Vuchak LA, Tsygankova OM, Prendergast GV, et al. Protein kinase A and B-Raf mediate extracellular signal-regulated kinase activation by thyrotropin. Mol Pharmacol,2009,76(5):11

37、23-9.17 Wanjia X, Chenggang W, Aihong W, et al. A high normal TSH level is associated with an atherogenic lipid profile in euthyroid non-smokers with newly diagnosed asymptomatic coronary heart disease. Lipids Health Dis,2012, 11:44.18 Rai SK, Sharma M, Tiwari M. Inhibitory effect of novel diallyldisulfide analogs on