曲克蘆丁羥丙茶堿片工藝規(guī)程

1、TS-MF-1005-00曲克蘆丁羥丙茶堿片 雙塞通片） 工 藝 規(guī) 程 山西信誼制藥有限公司 質(zhì)量保證部二 00 二年目錄1、 產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格與性狀2、 處方和依據(jù)3、生產(chǎn)工藝流程4、操作過程及工藝條件5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力6、工藝 環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)7、原輔料消耗定額、技經(jīng)指標(biāo)及計(jì)算方法8、包裝要求、說明書、貯藏方法9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)10、勞動(dòng)組織與崗位定員11、支持文件曲克蘆丁羥丙茶堿片雙塞通片）工藝規(guī)程1、產(chǎn)品簡況：1.1 產(chǎn)品名稱：復(fù)方維腦路通片 曲克蘆丁羥丙茶堿片） 漢語拼音： Fufang Weinaolutong Pian

2、 英文名稱： Compound Vinoruton Tablets 商品名：雙塞通片1.2 規(guī)格：每片含維腦路通 曲克蘆?。?5mg、二羥丙茶堿60mg、香豆素 2.5mg1.3 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：山西省藥品標(biāo)準(zhǔn) 1990年版劑 型：薄膜包衣片1.4 含量限度：維腦路通的吸收度應(yīng)在 0.15以上,二羥丙茶堿的吸收度 應(yīng)在之間。1.6有效期：三年2、處方和依據(jù) 見下頁）4.1處方:原輔料名稱 用量原輔料處理維腦路通 450.0g二羥丙茶堿 600.0 g 過80目篩香豆素 25.0 g淀粉 600.0g過100目篩70沱醇 170ml硬脂酸鎂10.0g 過40 目篩滑石粉 10.0g制成10000片，再

3、薄膜包衣4.2每片成份及含量：序號(hào)成份每40萬片處方量每80萬片處方量每片含量1維腦路通18.0kg36.0kg45.0mg2二羥丙茶堿24.0 kg48.0 kg60.0 mg3香豆素1.0 kg2.0 kg2.5 mg4淀粉24.0kg48.0kg60.0mg5硬脂酸鎂0.4kg0.8kg1.0mg6滑石粉0.4 kg0.8kg1.0mg7薄膜包衣料0.8 kg1.6 kg2.0 mg總 量68.6 kg137.2 kg171.5 mg2.3制粒處方:序號(hào)原輔料名稱每40萬片處方量每200萬片處方量1維腦路通18.0k18>5=90.0k2二羥丙茶堿24.0 k24X5=120.0k

4、3香豆素1.0k1.0 為=5.0k4淀粉24.0 k24X5=120.0k575%乙醇4000ml4000ml >5=2016硬脂酸鎂0.4k0.4 >=2.0k7滑石粉0.4k0.4 >=2.0k總 量67.8k67.8 >=339.0k2.4依據(jù):山西省藥品標(biāo)準(zhǔn)1990版二部3、生產(chǎn)工藝流程圖：前處理（原輔料QA抽樣（顆粒3.1生產(chǎn)工藝總流程圖:見下頁）QA抽樣（片芯制粒沸騰干燥法QA抽樣（半成品QA抽樣（成品3.2制粒生產(chǎn)工藝流程圖中淀粉I二羥丙茶堿維腦路通40萬片/鍋香豆素 75%乙醇硬脂酸鎂滑石薄粉稱衣18.0k進(jìn)風(fēng)溫度量量24.0 kg稱量24.0kg計(jì)量

5、0C過80目篩12片/板、:i混合薄膜包衣工外包裝程圖30分鐘 3板/小盒5小盒/中盒 復(fù)方維腦路通片均勻加入3.3純水麓乙二醇95%備素片裝箱稱量40萬片 4 0中盒/1紙k混合n,20分鐘丨I稱量L 0.06k5混OC 其余包衣料稱量1.0 kk丄/分析室計(jì)量7.6k稱量0.32 k稱量0.48kg4、操作過程及工藝條件:4.1原輔料予處理按前處理SOP執(zhí)行。硬脂酸鎂過40目篩后使用。二羥丙茶堿過80目篩后使用。乙醇配成75%后備用。分鍋配料。4.2配料按配料的SOP操作。根據(jù)工藝處方正確計(jì)算每料原輔料用量，雙人復(fù)核準(zhǔn)確配料。每料40萬片，用維腦路通18.0k，二羥丙茶堿24.0k，香豆素

6、1.0k, 淀粉 24.0 k ,75% 乙醇 4000 ml。配料結(jié)束，及時(shí)結(jié)算用料，余料，如有出入，停止下一步操作，盡快查找 原因。4.3 粘合劑配制：粘合劑配比：輔料名稱用量95% 乙醇3160 ml純水840 ml總量4000 ml4.3.2 粘合劑配制 :將計(jì)算量的 95%乙醇與純水放在一起混合均勻即可。4.4 制粒441按制粒SOP執(zhí)行。4.4.2 混合4.4.2.1 將稱量好的二羥丙茶堿和淀粉全量加入高效濕法混合制粒機(jī)鍋 中，攪拌干混 10分鐘。4.4.2.2 將香豆素全量溶入全量的 75%乙醇溶液中 ,再將該溶液全部倒 入干混鍋中 ,進(jìn)行攪拌濕混 15分鐘。加入維腦路通全量，繼

7、續(xù)混合攪拌 5分鐘左右，即做好了軟材。4.4.3 制粒:起動(dòng)制粒器，先慢后快，功率直到攪拌制粒維時(shí)約10-15分鐘 ,使成均勻、細(xì)碎的顆粒，停機(jī)放料。需要時(shí) , 濕顆粒過 14目尼龍篩進(jìn)行濕整粒。4.4.4 干燥：將濕顆粒放入沸騰干燥器內(nèi)進(jìn)行干燥，進(jìn)風(fēng)溫度控制 <40C，干燥時(shí)間不超過5分鐘，即可出料。4.4.5 整粒 :將硬脂酸鎂0.4您和滑石粉0.4您初混后，均勻加入干顆粒中，混合15分鐘， 12目尼龍篩網(wǎng)整粒。4.4.6 總混:將整粒后的干顆粒 （第一、第二鍋 >吸入三維混合運(yùn)動(dòng)機(jī)中 ,混合20分鐘，交中間站,QA抽樣送驗(yàn)。447 制粒工藝參數(shù)及注意事項(xiàng):工藝參數(shù)：序號(hào)項(xiàng)目參

8、數(shù)備注1輔料混合30分鐘不宜時(shí)間長23原輔料濕混 制粒攪拌時(shí)間5分鐘士10分鐘不宜時(shí)間長4攪拌功率5濕粒篩目14目尼龍篩6干燥溫度（進(jìn)風(fēng)W 40C7干燥時(shí)間5分鐘士8干燥篩目12 目篩（鍍鋅鐵網(wǎng)總混時(shí)間20分鐘注意事項(xiàng)：加入維腦路通粉后，攪拌時(shí)間不宜長，因維腦路通吸濕性強(qiáng)。干燥時(shí)間不宜長，溫度不宜高，控制在W 40C即可，因香豆素易升華顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):吸收度：維腦路通0.15（350nm波長二羥丙茶堿0.52-0.69（270 nm波長水份：5.0-6.0%外觀：土黃色顆粒4.5壓片（工藝參數(shù)及工藝要求根據(jù)顆粒含量和本批顆粒總重量，計(jì)算出應(yīng)壓片重和應(yīng)壓萬片數(shù)。沖中頭規(guī)格直徑為8.00mm淺凹平

9、園沖。片芯脆碎度：符合規(guī)定片芯外觀:土黃色崩解時(shí)間:< 15分鐘4.5.6 平均片重:171.0mg 5%( n=20>重量差異：±7.0%(n=20>吸收度： 維腦路通(350nm波長0.15二羥丙茶堿(270 nm波長> 片芯要符合外觀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通則要求。開機(jī)試壓，按規(guī)定進(jìn)行片重、片重差、外觀等檢查。符合要求后，正式開機(jī)生產(chǎn)，每30分鐘檢查一次片重及外觀。4.6包衣薄膜包衣配方：序號(hào)輔1羥丙基2聚3三氧45吐6一7958總 量薄膜液配制:在38您95%乙醇加入1.6您羥丙基甲基纖維素?cái)嚢?，再加?.3您聚乙二醇，攪拌均薄膜包衣463.1按包衣SOP執(zhí)行。46

10、3.2備素片40萬片/鍋。根據(jù)荸薺式包衣鍋操作規(guī)程操作按下列包衣參數(shù)進(jìn)行包衣：序號(hào)項(xiàng)目參數(shù)1噴霧咼度20-25cm2噴嘴型號(hào)4號(hào)3噴槍壓力4轉(zhuǎn)速12轉(zhuǎn)/分鐘5包衣溫度< 40C6包衣液量24.07包衣液溫度室濕8增重片面色澤均勻、不露原色9薄膜片重10打光（川蠟、硅油趁熱0.5小時(shí)11工時(shí)6-7小時(shí)操作要點(diǎn)：控制包衣溫度不應(yīng)超過40 C。注意包衣的片色由淺漸深，結(jié)合包衣液量的消耗，最終包成均勻的 深紅色。每鍋包衣結(jié)束，應(yīng)清除包衣鍋上的所有結(jié)膜片，以免粘在片面上影 響外觀。往鍋內(nèi)加適量的川蠟和硅油，趁熱打光。復(fù)方維腦路通薄膜衣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：外觀：呈深紅色薄膜衣片平均片重:4.7包裝：包裝材料

11、卡編號(hào)。按包裝SOP執(zhí)行。按DPB250E型鋁塑包裝機(jī)操作規(guī)程執(zhí)行。包裝規(guī)格：12片/板，板型尺寸：56-81伽）。包裝質(zhì)量要求:應(yīng)符合片劑外觀包裝標(biāo)準(zhǔn)（附件5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力: 見下頁）工作區(qū)域裝備名稱型號(hào)臺(tái)數(shù)生產(chǎn)能力前處理粉碎機(jī)旋渦振蕩篩粉機(jī)電子臺(tái)稱GF-300XZS500RCS-60112100-300kg/h100-350kg/h制粒咼效濕法混合制粒機(jī)可傾式攪拌配料鍋 搖擺顆粒機(jī) 沸騰干燥器 快速粉碎整粒機(jī) 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)LM-250QP-300GFG120FZ-300SY H-600111111100 kg/批300 kg/批300 kg/h100 kg/h300 kg

12、/h壓片旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-3516-15萬片/批包衣荸薺式糖衣鍋） 咼效包衣機(jī)膠體磨GBJ-150BGB-150E11150您/批150您/批包裝鋁塑包裝機(jī)2捆扎機(jī)SK-1A16、 工藝 環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)6.1 工藝（環(huán)境 衛(wèi)生 :生產(chǎn)車間內(nèi)除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更 外，均為三十萬級(jí)潔凈區(qū)。生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施根據(jù)GMP要求，房頂、墻壁清潔無顆粒狀剝落，通風(fēng)良好。6.1.3 操作人員進(jìn)入潔凈區(qū)，必須執(zhí)行 “潔凈制度 ”和“人流 SOP”。前處理 :場地四壁無塵、干燥，用吸塵器吸墻壁、地面和屋頂之塵。制粒:料車的使用和清潔，按其SOP進(jìn)行。壓片:生產(chǎn)場地不應(yīng)有與生產(chǎn)

13、無關(guān)的物品。做好定置安放工作， 保持工作臺(tái)的整潔。使用沖模，按其管理制度執(zhí)行。包裝:進(jìn)入生產(chǎn)車間的包裝材料必須整潔、采取除塵措施，任何 廢棄物必須及時(shí)投入廢棄袋中。中間站 :保持中間區(qū)域 ,公共通道清潔。保持每個(gè)貨位堆放整齊。 周轉(zhuǎn)桶必須按定位要求堆放，清洗干凈后備用，立好狀態(tài)標(biāo)志 牌，注明日期，在時(shí)限內(nèi)按先進(jìn)先出的程序使用。6.1.9 包裝材料倉庫：必須保持整潔。6.1.10 生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)容器、生產(chǎn)工具的使用和清潔，按工藝裝備操 作SOP、工藝裝備清場SOP、生產(chǎn)容器清潔SOP等執(zhí)行。操作前生產(chǎn)場地必須符合清潔標(biāo)準(zhǔn)，并持有QA簽證的清場合格證。6.1.12 交班前必須做好地面、機(jī)器、工具等

14、的清潔工作，并按其 SOP 執(zhí)行，擦凈周圍門窗、玻璃，保持下水管道暢通。前處理：制粒、壓片、包衣、包裝、輔助工段的操作按各工序的 崗位SOF執(zhí)行。調(diào)換品種按設(shè)備、場地的清潔SOP進(jìn)行 < 品種暫停時(shí)，須及時(shí)清 場，不得超過 24小時(shí)）。6.1.15 清潔時(shí)用真空吸塵系統(tǒng)或真空吸塵器除塵后 ,用抹布 ,拖布清潔。6.1.16 清場標(biāo)準(zhǔn) :6.1.16.1 無上一品種的任何遺留物。6.1.16.2 場地四壁整潔無塵 ,裝備無塵。由組長檢查后，再由QA檢查確認(rèn)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后，簽發(fā)清場合格證。6.1.17 定期做好技術(shù)廊的清潔、除塵工作。6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP進(jìn)行6.1.20 非操作

15、人員不得擅自進(jìn)入工作室。6.1.21 操作人員要定期進(jìn)行身體檢查 ,符合健康標(biāo)準(zhǔn)者才能上崗。6.2 技術(shù)安全、勞動(dòng)保護(hù)：6.2.1 操作人員必須經(jīng)技術(shù)培訓(xùn)、安全教育后，方能上崗。6.2.2 各工序所有設(shè)備 ,在運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)均勿將手伸入 ,以免發(fā)生傷亡事故。生產(chǎn)中使用的乙醇、油類、紙張、包材等易燃易爆品，要安全 存放，及時(shí)清理。車間崗位嚴(yán)禁煙火 ,需動(dòng)火時(shí)必須事先辦理動(dòng)火手續(xù) ,方可進(jìn)行 , 以免發(fā)生火災(zāi)。各工序所有設(shè)備，按工藝裝備操作SOP,工藝裝備清場SOP執(zhí) 行。加、點(diǎn)油量要到位，做好生產(chǎn)過程中各設(shè)備的保養(yǎng)工作。加強(qiáng)對電氣設(shè)備的管理,安全用電 ,嚴(yán)禁用水沖淋馬達(dá)或用濕 布擦抹開關(guān)、插頭等。7、原

16、輔料消耗定額、技經(jīng)指標(biāo)及其計(jì)算方法：7.1 原輔料消耗定額原輔料名稱消耗定額（kg/萬片原輔料名稱消耗定額（kg/萬片維腦路通0. 4564羥丙基甲基纖維素0.0220二羥丙茶堿0. 6085聚乙二醇0.0041香豆素0. 0254三氧化二鐵0.0165乙醇75%）0. 08125蒽麻油0.0055硬脂酸鎂0. 01014吐溫800.0041滑石粉0. 01014二乙酯0.0055淀粉0.608595%乙醇0.52257.2技經(jīng)指標(biāo)及其計(jì)片算方法：項(xiàng)目計(jì)算方法指標(biāo)顆粒成品率 壓片成品率 包裝成品率 產(chǎn)品成品率 產(chǎn)品優(yōu)級(jí)品率應(yīng)壓片重/理論片重 壓片總重量/顆粒總重量 入庫數(shù)/實(shí)際萬片數(shù) 入庫數(shù)/

17、投料萬片數(shù) 優(yōu)級(jí)品數(shù)/入庫數(shù)> 99.8%> 99.5%> 99.3%> 98.6%> 50.0%&包裝要求、說明書，貯藏方法&1包裝要求用 鋁塑包裝機(jī)包裝（12片/板，板面尺寸：81X56O每3板與說明書一起裝入小盒。每5小盒裝入一個(gè)中包盒。每40個(gè)中包盒裝一瓦楞紙箱，用印有商標(biāo)和廠名的封箱帶封口8.2包裝材料規(guī)格、尺寸、型號(hào)，參照包裝材料卡8.3說明書等內(nèi)容應(yīng)與國家藥監(jiān)局統(tǒng)一下發(fā)的一致 8.4貯藏方法：密避、遮光干燥處保存8.5有效期：三年。9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù):9.1原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：輔料控制項(xiàng)目 見下頁）品名控制項(xiàng)

18、目淀粉 硬脂酸鎂乙醇滑石粉鑒別，干燥失重w 14%菌檢50個(gè)鑒別，含量:MgO應(yīng)為6.5-7.5% 測相對密度 0.8129）鑒別，鐵鹽、菌檢9.2中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：921前處理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)度觀 細(xì)外淀粉：80 目，硬脂酸鎂：40 目 薄膜包衣液：100目 異黑點(diǎn) 個(gè)（平板法922制粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)吸收度維腦路通0.15,二羥丙茶堿水份5.0-6.0%外觀土黃色顆粒，無黑點(diǎn)異物及變色粒，細(xì)粉率均勻穩(wěn)定923片芯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)片芯外觀 脆碎度平均片重 重量差異 崩介時(shí)限 吸收度土黃色（參照附件：片劑外觀包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則 >。 符合規(guī)定171.0mg±j

19、mg士 5.0%（n二20>w 20分鐘維腦路通（350nm>0.15,二羥丙茶堿（270 924薄膜衣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)平均片重 夕卜觀0.168-0.171 g1. 桔紅色2. 參照附件:片劑外觀包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則。9.3半成品的檢查方法：前處理QA在抽取原輔料的樣品時(shí)，目測鑒定原輔料外觀質(zhì)量應(yīng)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)：無異物、雜黑點(diǎn)符標(biāo)。931.2平板法:稱取樣品20g置白色背景下，鋪成10cm2用清凈的玻璃板壓平，在光亮處觀察，如有雜黑點(diǎn)就揀出，然后翻 動(dòng)樣品再壓平，如此檢查三次，累計(jì)揀出的雜黑點(diǎn)數(shù)w6點(diǎn)為合格。顆粒：9.3.2.1 目測:粒徑分布均勻 ,松密度、色澤 包括雜黑點(diǎn)

20、）合適。9.322 QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。9.3.3 片芯的檢查方法 :9.3.3.1 隨機(jī)抽取正常運(yùn)轉(zhuǎn)中的壓片機(jī)左右路軌各 10片。用已核對“ O'點(diǎn)的“扭力天平”稱量，檢查片芯的重量是否在 標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。9.3.3.3 目測片芯的外觀 （參照附件 :片劑外觀包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則 ?？刂破居捕?kg（以硬度計(jì)測試 。控制片芯的崩解度：20分鐘崩解儀測試）9.3.4 薄膜衣片的檢查方法 :目測:取干燥后的薄膜衣片數(shù)百粒 ,平攤于一不銹鋼的平盤上 ,觀 察其外觀質(zhì)量是否符合附件 :片劑外觀包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則。9.4過程控制（附技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),QA根據(jù)維腦路通

21、片的技術(shù) 標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及每道工序SOP的檢查，負(fù)責(zé)生產(chǎn)全過程的監(jiān) 控。9.4.1 前處理 :941.1檢查清倉SOP勺執(zhí)行情況。檢查清場SOP勺執(zhí)行情況。9.4.2 配料 :9.421檢查崗位SOP執(zhí)行情況9.422檢查清場SOP執(zhí)行情況。9.4.2.3 檢查計(jì)量器具的有效期、校零工作。9.4.2.4 檢查原輔料的稱量、配比等的準(zhǔn)確性。9.4.2.5 檢查批生產(chǎn)記錄 ,要求完整、正確、整潔。9.4.3 制粒 :檢查崗位SOP執(zhí)行情況。檢查清場SOP執(zhí)行。943.3檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.3.5 檢查批生產(chǎn)記錄、復(fù)核制度執(zhí)行情況。9.4.3.6 檢查

22、分鍋配料、混合、薄膜包衣液等的配制情況。9.4.3.7 檢查工藝參數(shù)是否符合要求。9.4.3.8 檢查房間的狀態(tài)標(biāo)志是否與批生產(chǎn)記錄一致。9.4.3.9 混合后 ,抽樣送檢。9.4.4 壓片:以QC化驗(yàn)結(jié)果合格為依據(jù)，黃牌翻綠牌。檢查崗位SOP執(zhí)行情況。檢查清場SOP執(zhí)行情況。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.4.6 檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志及批生產(chǎn)記錄填寫情況。9.4.4.7 開車檢查 :9.4.4.7.1 確認(rèn)片重、硬度、崩介度。9.4.4.7.2 確認(rèn)外觀標(biāo)準(zhǔn) （附件 :片劑外觀包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則 。9.4.4.7.3 確認(rèn)車速。9.4.4.8 正常生產(chǎn)中的檢查 :9.4.4.8.1 檢查開車時(shí)的各項(xiàng)內(nèi)容。94482 QA每班循回檢查二次（不穩(wěn)定時(shí)不定時(shí)抽查。9.4.4.9 該批結(jié)束前抽樣送驗(yàn)。9.4.5 包衣：以QC化驗(yàn)結(jié)果合格為依據(jù)，黃牌翻綠牌。945.2檢查崗位SOP執(zhí)行情況。945.3檢查清場SOP執(zhí)行情況。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.5.6 檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志、批生產(chǎn)記錄填寫情況。9.4.5.7 檢查包衣液配料是否符合要求。9.4.5.8 檢查工藝參數(shù)是否符合要求。檢查外觀是否