處方工藝研究資料及文獻(xiàn)資料

1、處方、工藝研究資料及文獻(xiàn)資料 5.1、 處方以1000支計(jì) 主、輔料重量（g）依達(dá)拉奉30.0亞硫酸氫鈉20.0L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10.00.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH3.54.0注射用水加至20L 5. 2、 工藝：5.2.1 、前處理5.2.1.1、 安瓿的處理：首先用水沖洗，再用2%氫氧化鈉溶液（5060）浸泡（超聲15分鐘），刷洗至呈中性，用蒸餾水沖洗3次，注射用水沖洗2次。口朝下125干燥1小時(shí)，備用；5.2.1.2、 微孔濾膜的處理：取0.45µm的醋酸、硝酸纖維素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小時(shí)，煮沸5分鐘，重復(fù)3次，備用；5.2.1.3、 乳膠管的處理

2、：用水揉洗，然后加適量0.51.0%的氫氧化鈉溶液煮沸，洗去堿水，加適量0.51.0%鹽酸溶液，煮沸30分鐘，蒸餾水洗至中性，注射用水煮沸，備用；5.2.1.4、 設(shè)備處理：制備過(guò)程中的設(shè)備和用具清洗、檢驗(yàn)合格后，備用； 5.2.2 、配液、灌裝：按處方量稱(chēng)取L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置加有適量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾除炭，稱(chēng)取處方量依達(dá)拉奉加入上述濾液中，加熱攪拌30分鐘使依達(dá)拉奉完全溶解；另稱(chēng)取處方量亞硫酸氫鈉溶解后，加入0.1%的針用活性炭過(guò)濾除炭，濾液加入依達(dá)拉奉和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物溶液中，0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH3.5

3、4.0，注射用水加至全量，0.45µm濾膜過(guò)濾。中間體檢查pH、含量等合格后，灌裝到安瓿中，熔封，115熱壓滅菌30分鐘，質(zhì)量檢查合格后包裝，即得。5.3、 工藝流程圖 設(shè)備用具前處理亞硫酸氫鈉置配液罐中攪拌溶解L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置配液罐中攪拌溶解 0.1%針用活性碳過(guò)濾0.1%針用活性碳過(guò)濾加依達(dá)拉奉加熱攪拌溶解 0.5mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH3.54.0注射用水加至全量0.45µm濾膜過(guò)濾中間體質(zhì)量檢查灌裝、熔封熱壓滅菌成品質(zhì)量檢查包 裝 5.4、處方、工藝篩選過(guò)程：5.4.1、 處方設(shè)計(jì)依據(jù) 5.4.1.1、被仿制品簡(jiǎn)介 本品是參照日本三菱東京制藥株式會(huì)社商

4、品名為注30mg1 的上市產(chǎn)品進(jìn)行研制的，注30mg是依達(dá)拉奉的注射劑，規(guī)格為每支20ml中含依達(dá)拉奉30mg。日本厚生省批準(zhǔn)的注30mg處方組成1為：每支20ml水溶液中含主藥依達(dá)拉奉30mg，含添加物亞硫酸氫鈉20mg以及L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10mg。性狀為無(wú)色澄明的水溶液注射劑，pH為3.04.5。注射劑于25條件下保存36個(gè)月，結(jié)果產(chǎn)生了分解物P1及P2，但對(duì)其結(jié)構(gòu)以及安全性研究，證明沒(méi)有安全性方面的問(wèn)題，結(jié)論是注30mg有效期為3年（2）。 5.4.1.2 、主要問(wèn)題及設(shè)計(jì)思路5.4.1.2.1 、主要問(wèn)題：（1）溶解性：對(duì)依達(dá)拉奉的理化性質(zhì)研究表明其在水中難溶，在乙醇、甲醇中

5、易溶，因此需要解決依達(dá)拉奉的溶解問(wèn)題；（2）易氧化性：依達(dá)拉奉的酮類(lèi)結(jié)構(gòu)易被氧化，原料藥的影響因素實(shí)驗(yàn)也表明在加熱下容易變色，合成研究中也發(fā)現(xiàn)純度越低越容易發(fā)生變色現(xiàn)象。5.4.1.2.2、設(shè)計(jì)思路：日本注30mg在處方中采用亞硫酸氫鈉做抗氧劑，以防止依達(dá)拉奉的氧化；采用L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物做助溶劑使依達(dá)拉奉溶解。我們完全參照日本注30mg的處方進(jìn)行研制，以保證質(zhì)量。具體篩選過(guò)程如下。5.4.2、 處方、工藝篩選過(guò)程5.4.2.1、溶劑的選擇：對(duì)于水不溶性藥物，通常采用添加助溶劑或在注射劑上容許使用的適宜的溶劑來(lái)使主藥溶解。因依達(dá)拉奉易溶解于乙醇，因此對(duì)加助溶劑和醇性溶劑兩種工藝方式進(jìn)行

6、了比較研究。5.4.2.1.1 添加助溶劑：稱(chēng)取依達(dá)拉奉300mg、亞硫酸氫鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加注射用水100ml，不斷攪拌，觀察其溶解時(shí)間。結(jié)果：（1）在晾至室溫的注射用水中攪拌至5小時(shí)完全溶解；（2）而在約80的注射用水中約10分鐘內(nèi)主、輔料完全溶解，成為澄清溶液。加注射用水至200ml，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.54.0，仍為澄清溶液。在注射劑及輸液的實(shí)際生產(chǎn)上，為了防止注射用水長(zhǎng)菌，注射用水必須在80以上儲(chǔ)存，使用過(guò)程中雖然溫度有所降低，但仍然保持在60以上的溫度，因此采用熱注射用水可以較快地使主、輔料溶解。5.4.2.1.2、醇性溶劑：稱(chēng)取亞硫酸氫

7、鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加水適量使溶解；另稱(chēng)取依達(dá)拉奉300mg，加入乙醇6ml使溶解，在不斷攪拌下將此乙醇溶液加入上述水溶液中，水加至200ml，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH3.54.0。結(jié)果可以得到澄明的溶液。5.4.2.1.3 、結(jié)論：上述兩種方法均可得到澄明的溶液，為了與日本注30mg僅用水的方法保持一致，選擇僅用注射用水，攪拌一定時(shí)間的方式來(lái)溶解依達(dá)拉奉。5.4.2.2活性炭的影響：稱(chēng)取依達(dá)拉奉300mg、亞硫酸氫鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加水200ml，攪拌使溶解后，調(diào)節(jié)至pH3.54.0，分成4份，按表-1加入不同量的針用活性炭，攪

8、拌30分鐘，過(guò)濾除炭，取濾液進(jìn)行檢查。表5-1 活性炭對(duì)注射劑各項(xiàng)指標(biāo)的影響標(biāo) 號(hào)1234活性炭量00.02%0.1%0.5%性狀澄明溶液澄明溶液澄明溶液澄明溶液含量（%）99.891.184.671.6 結(jié)論：因活性炭對(duì)主藥吸附較嚴(yán)重，使含量大幅下降，因此工藝中主藥不用活性炭除熱原，而將輔料單獨(dú)過(guò)碳除熱原。由于主藥在精制過(guò)程中采用了活性炭脫色，因此只要注意原料藥的包裝、儲(chǔ)存條件，同樣可以得到合格的注射劑。 5.4.3 、小試樣品制備 5.4.3.1、處方、工藝：按確定的處方、工藝試制一批樣品（100支）。 5.4.3.2、處方、工藝評(píng)價(jià)：對(duì)小試樣品（批號(hào)：20010624）進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)

9、。結(jié)果見(jiàn)表5-2，有關(guān)物質(zhì)的色譜圖見(jiàn)圖1，2。表5-2 小試樣品的質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng) 目評(píng)價(jià)結(jié)果性狀無(wú)色澄明溶液澄明度符合規(guī)定裝量符合規(guī)定pH3.81有關(guān)物質(zhì)(%)0.26含量（%）99.9%5.4.4、影響因素試驗(yàn) 取一批小試樣品（批號(hào)：20010624 ），分別進(jìn)行高溫、光照試驗(yàn)，以考察處方的穩(wěn)定性。 5.4.4.1、高溫試驗(yàn)：將樣品安瓿置于60±2的恒溫干燥箱中加熱，分別于5、10天取樣，對(duì)外觀性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行檢查，結(jié)果見(jiàn)表5-3，有關(guān)物質(zhì)的色譜圖見(jiàn)圖3，4，5。表5-3 高溫試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（天）0510外觀性狀無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液pH3.813.813.8

10、8有關(guān)物質(zhì)0.260.580.75含量（%）99.9100.3100.3結(jié)果表明：隨加熱時(shí)間延長(zhǎng)，外觀、pH無(wú)變化；有關(guān)物質(zhì)略有增加。5.4.4.2、 高溫試驗(yàn)：將樣品安瓿置于40±2的恒溫干燥箱中加熱，分別于5、10天取樣，對(duì)外觀性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行檢查，結(jié)果見(jiàn)表5-3，有關(guān)物質(zhì)的色譜圖見(jiàn)圖6，7。表5-3 高溫試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（天）0510外觀性狀無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液pH3.813.843.78有關(guān)物質(zhì)0.260.260.27含量（%）99.9100.9100.8結(jié)果表明：隨加熱時(shí)間延長(zhǎng)，外觀、pH無(wú)變化；有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增加。5.4.4.2光照試驗(yàn)：將樣品安

11、瓿暴露置于4500Lx照度的光照柜中放置，分別在5、10天取樣，對(duì)外觀性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行檢查，結(jié)果見(jiàn)表5-4，有關(guān)物質(zhì)的色譜圖見(jiàn)圖8，9。表5-4 光照試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（天）0510外觀性狀無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液pH3.813.863.80有關(guān)物質(zhì)0.260.230.26含量（%）99.9100.6100.0結(jié)果表明：隨光照時(shí)間延長(zhǎng)，外觀、pH無(wú)變化；有關(guān)物質(zhì)無(wú)增加。 5.4.5、結(jié)論：通過(guò)以上的處方、工藝研究，表明該處方、工藝可以達(dá)到2000年版中國(guó)藥典二部附錄制劑通則B項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。 5.5、 中試放大5.1、處方、工藝：按確定的處方、工藝試制三批本品，每批1000

12、支。5.1.1、 處方： 主、輔料重量（g）依達(dá)拉奉30.0亞硫酸氫鈉20.0L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10.00.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH3.54.0注射用水加至20L5.1.2、 工藝：5.1.2.1、 前處理（1）安瓿的處理：首先用水沖洗，再用2%氫氧化鈉溶液（5060）浸泡（超聲15分鐘），刷洗至呈中性，用蒸餾水沖洗3次，注射用水沖洗2次?？诔?25干燥1小時(shí)，備用；（2） 微孔濾膜的處理：取0.45µm的醋酸、硝酸纖維素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小時(shí)，煮沸5分鐘，重復(fù)3次，備用；（3） 乳膠管的處理：用水揉洗，然后加適量0.51.0%的氫氧化鈉溶液煮沸，洗去堿

13、水，加適量0.51.0%鹽酸溶液，煮沸30分鐘，蒸餾水洗至中性，注射用水煮沸，備用；（4） 設(shè)備處理：制備過(guò)程中的設(shè)備和用具清洗、檢驗(yàn)合格后，備用； 5.1.2.2、 配液、灌裝按處方量稱(chēng)取L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置加有適量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾除炭，稱(chēng)取處方量依達(dá)拉奉加入上述濾液中，加熱攪拌30分鐘使依達(dá)拉奉完全溶解；另稱(chēng)取處方量亞硫酸氫鈉溶解后，加入0.1%的針用活性炭過(guò)濾除炭，濾液加入依達(dá)拉奉和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物溶液中，0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH3.54.0，注射用水加至全量，0.45µm濾膜過(guò)濾。中間體檢查p

14、H、含量等合格后，灌裝到安瓿中，熔封，115熱壓滅菌30分鐘，質(zhì)量檢查合格后包裝，即得。5.5.2、處方、工藝評(píng)價(jià)：對(duì)三批中試的樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表5-5。表5-5 三批樣品的處方、質(zhì)量檢查結(jié)果批號(hào)200107092001071120010713外觀性狀無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液澄明度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH3.453.503.53有關(guān)物質(zhì)（%）0.270.240.25熱原符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量（%）100.7100.5100.25.5.3、結(jié)論：證明本品的處方、工藝可行，成品符合2000年版中國(guó)藥典二部附錄注射劑通則的有關(guān)規(guī)定和制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5.6、各輔料在處方中的作用 輔 料 處方中作用亞硫酸氫鈉抗氧劑，具有消耗空氣中氧氣，