藥物釋放度研究概述

1、藥物釋放度研究概述藥物釋放度是指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標，是制劑質(zhì)量控制的重要手段。釋放度是隨著科學技術(shù)和生物藥劑學的發(fā)展而迅速發(fā)展起來的一種新的藥品檢驗方法。20世紀70年代確立了溶出度在口服固體制劑中的重要地位，至20世紀80年代，緩釋、控釋技術(shù)發(fā)展迅速，釋放的概念隨之提出。美國藥典1985年版（第21版）率先引入釋放度檢查法，對緩釋制劑、腸溶制劑的溶出進行監(jiān)控，2000年版（第24版）收載釋放度檢查品種36個。中國藥典1995年版引入釋放度檢查法,2000年版收載釋放度檢查品種15個，2005年版收載釋放度檢

2、查品種26個。1釋放度研究的意義釋放度研究的對象一般為半衰期相對較短（24h）,首過效應明顯，治療劑量范圍較窄,在很廣的pH值內(nèi)較穩(wěn)定，并經(jīng)胃腸道充分吸收的藥物。將此類藥物制成緩、控釋制劑，可通過控制釋藥速率來降低臨床不期望的高峰血藥濃度，減少“峰谷”現(xiàn)象，避免血藥濃度頻繁波動起伏或是控制血藥濃度在一個較長的時間內(nèi)維持在有效濃度以上，從而提高藥物療效，提高患者用藥的順應性。與普通制劑相比較，藥物治療作用持久，毒副作用低，用藥次數(shù)減少，藥物緩慢地釋放進入體內(nèi)，血藥濃度“峰谷”波動小，能保持在有效濃度范圍內(nèi)以維持療效。研究藥物釋放度，在有效控制制劑質(zhì)量，指導制劑處方篩選和指導制劑制備工藝優(yōu)化方面有

3、著重要意義。的pH值、攪拌速率等）下,2體外藥物釋放度試驗體外藥物釋放度試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件（如溫度、對制劑進行藥物釋放速率試驗，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制，同時也是篩選緩、控釋制劑處方的重要手段。儀器裝置USP25共收錄了7種裝置用于釋放度測定。裝置1（轉(zhuǎn)籃法）、裝置2（槳法）、裝置3（往復筒法）、裝置4（流通池法）用于緩釋制劑釋放度的測定。裝置5和裝置6用于透皮給藥系統(tǒng)釋放度的測定。裝置7（往復夾法）兩者均適用。CP2005版二部共收錄了3種裝置用于釋放度測定。裝置1（籃法）用于緩釋或控釋制劑釋放度的測定，裝置2（槳法）用于腸溶制劑釋放度的測定，裝置3（小杯法）用于透皮

4、貼劑釋放度的測定。在釋放度的研究中，3種裝置均可用于緩控遲釋制劑的釋放度測定，選擇哪種裝置，關(guān)鍵是看哪種方法能更好地建立體內(nèi)外相關(guān)性，從而真正發(fā)揮用釋放度測定的結(jié)果預測體內(nèi)效果的作用。不同的裝置賦予釋放不同的流體動力學性質(zhì)，這與人體胃腸道運動所造成的復雜的內(nèi)容物運動形態(tài)相比，還有很大差距。就開放性來講，用非循環(huán)的流通池法更接近于人體的情況。有研究表明應用流通池法所測體外釋放度與體內(nèi)藥物吸收有較好的相關(guān)性。溫度控制緩、控、遲釋制劑釋放度試驗溫度一般控制在37C0.5C以模擬體溫，貼劑一般控制在32C0.5C以模擬表皮溫度。擇CP2005年版二部對緩、控、遲釋制劑指導原則規(guī)定以去空氣的新鮮純化水為

5、最佳釋放或根據(jù)藥物的溶解性能、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001molL-0.1mol-L1）或磷酸鹽緩沖液（pH值38）,對難溶性藥物可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。的心擇|還要視藥物制劑釋放的部位不同而不同，胃內(nèi)漂浮制劑的就只要進行人工胃液的釋放度測定，而對腸溶制劑就既要測定在胃液中的釋放，又要觀察在腸道不同部位相應pH值溶液中的釋放。H消化道內(nèi)生理pH值變化范圍約為17.8,因此對口服緩、控釋制劑來說，理想的釋放pH值變化范圍應為17.8。試驗時釋放一般先用低pH值的稀鹽酸液（0.1molL-）,再用高pH值的磷酸鹽緩沖液（pH值6.5）。Marty等介紹一種不用更換就

6、能得到連續(xù)pH值梯度變化的溶液的方法，就是在釋放度測定過程中，在兩個不同的時間點直接加入固體緩沖劑。但當制劑中所含藥物受pH值變化影響較小時，可不考慮pH值的影響，通常用pH值6.8的各種離子強度和攪拌條件下的磷酸鹽緩沖液作為釋放即可7。葉俊鵬等研究不同pH對硝苯地平緩釋片及控釋片體外釋放度的影響，結(jié)果表明不同pH條件下同一緩、控釋片釋放度常數(shù)無顯著性差異。彳本積釋放的體積應符合漏槽條件。漏槽狀態(tài)即藥物所處釋放的濃度遠小于其飽和濃度。實際應用中，USP2硼定為小于飽和濃度的1/3。漏槽狀態(tài)的生理學解釋為：藥物在體內(nèi)被迅速吸收，因此釋藥系統(tǒng)在體內(nèi)處于這樣的狀態(tài)。按照Amidon對藥物的藥劑學分類

7、，吸收較好的藥物在體內(nèi)才會處于這樣的狀態(tài)。對于吸收為限速步驟的藥物，體內(nèi)藥物濃度可能會接近于飽和狀態(tài)，漏槽狀態(tài)不存在。就是說，對于這種類型的藥物，飽和狀態(tài)才更接近于體內(nèi)環(huán)境。釋放度取樣時間點及限度確定通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖。緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.52h的取樣時問點（累積釋放量約30%）,用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點（累積釋放量約50%）,用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點（累積釋放量75%）,用于考察釋藥是否基本完全?？蒯屩苿┏陨?點外，還應增加2個取樣時間點。遲釋制劑根據(jù)臨床要求，設(shè)計釋放取樣時間

8、點。鑒于緩、控釋制劑的體外釋放度測定時間都較長，費時、費力。陳紀岳等研究了一種可縮短釋放度測定時間的數(shù)學處理方法，在釋放曲線呈規(guī)律性時，可找到適當?shù)臄?shù)學式加以描述，因此，可測定釋放初期（35h內(nèi)）的若干數(shù)據(jù)進行擬合得出一數(shù)學式，從而計算出釋放后期的數(shù)據(jù)，獲得較完整的釋放曲線。儲成頂?shù)葎t不提倡用數(shù)學模型去計算體外試驗取樣時間點，因模型是擬合所得，有一定誤差，經(jīng)對數(shù)處理后誤差更大。而是調(diào)整中成分，以植入用緩釋依托泊甘的體內(nèi)外試驗為例，調(diào)整釋放中某一成分，使釋放速度快（小）于體內(nèi)釋放（吸收）過程，建立相應的關(guān)聯(lián)系數(shù)，進而確立合理的體外試驗取樣時間點，就可降低試驗成本和縮短試驗時間。3緩控釋制劑的體內(nèi)

9、一體外相關(guān)試驗一個有意義的釋放度測定應該是以體內(nèi)外相關(guān)為基礎(chǔ)的。緩、控、遲釋制劑進行體內(nèi)外相關(guān)性試驗，能反映整個體外釋放曲線與血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。只有當體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預測體內(nèi)情況。溫新國等研究鹽酸二甲雙胴緩釋片的藥代動力學性質(zhì)及體內(nèi)外相關(guān)性并與國外上市品的藥動學比較，分別單劑量和多劑量口服兩種制劑后測定血藥濃度并計算出它們的藥動學參數(shù)。將體內(nèi)外釋放數(shù)據(jù)與用Wagner-Nelson方法計算的藥物體內(nèi)吸收百分數(shù)進行線性回歸來進行體內(nèi)外相關(guān)性研究，結(jié)果研制片與進口片具有生物等效性并且它們的體內(nèi)外相關(guān)性良好。符旭東等研究雙氯芬酸鉀緩釋片的釋藥特征和體內(nèi)外相關(guān)性，測定

10、了家犬口服雙氯芬酸鉀緩釋片后不同時間點的血藥濃度，通過Wagner-Nelson方程計算體內(nèi)吸收速度，并進行體內(nèi)外相關(guān)性評價，為建立體外釋放度試驗方法提供依據(jù)。4緩、控釋制劑釋放度測定的作用控制藥物制劑質(zhì)量對藥物釋放度的測定，可控制藥物制劑質(zhì)量。封淑華等研究建立口服降糖藥鹽酸二甲雙胴腸溶片的質(zhì)量標準，采用紫外分光光度（UM法測定鹽酸二甲雙胴腸溶片在酸及緩沖液中的釋放度及含量，結(jié)果在233nm的波長處，輔料及腸溶衣對測定無干擾，釋放度平均回收率為99.0%,含量平均回收率為99.9%,方法可用于控制該制劑的質(zhì)量。譚錦添研究鹽酸二甲雙胴緩釋片的體外釋放度，選;f|UV法測定，檢測波長為233nm轉(zhuǎn)

11、速為50rmint。結(jié)果鹽酸二甲雙胴緩釋片樣品和進口對照樣品在不同時間點的釋放量差異無顯著性，被測樣品釋放度的均一性較好，3批樣品1h內(nèi)的釋放量均30%,4h內(nèi)的釋放量均為50%,10h內(nèi)的釋放量均75%,該方法用于測定鹽酸二甲雙胴緩釋片的釋放度是可行的。指導制劑處方篩選體外釋放度試驗通常作為指導緩、控釋制劑處方篩選、處方優(yōu)化的重要手段。程紫驊等以不同種高分子材料作為阻滯劑，設(shè)計9個處方制備鹽酸雷尼替丁緩釋片，經(jīng)體外釋放度試驗，確定體外釋藥行為符合Higuchi方程，符合水凝膠骨架釋放機理的處方。尹相哲對格列唾酮緩釋片的處方工藝進行研究，通過測定不同時間格列唯酮的釋放率，來判斷其緩釋效果，并對

12、緩釋骨架材料、填充劑、黏合劑、潤滑劑的種類、規(guī)格、用量及工藝等進行考察，以確定格列唯酮緩釋片的處方。指導制劑制備工藝優(yōu)化藥物釋放度測定可指導制劑制備工藝優(yōu)化。陸軍等研究復方雙喀達莫緩釋片的處方工藝及其對釋放度的影響，以甲殼胺（CS和海藻酸鈉（AL）為輔料制備復方雙喀達莫緩釋片，考察制備工藝和輔料性質(zhì)對骨架片釋放度的影響。結(jié)果復方雙喀達莫緩釋片直接壓片釋放過緩；潤濕劑對干顆粒的理化性質(zhì)有影響，CS的用量和CS的脫乙酰度和對釋放度影響顯著，CS的密度、AL的粘度及AL的粒度對釋放度有一定影響。釋放度在緩、控、遲釋制劑的前期開發(fā)及質(zhì)量標準制定中有重要的意義。雖然它究竟能在多大程度上保證緩、控釋制劑的生物等效性還沒有定論，但作為一種方便有效的體外實驗方法，它已經(jīng)被大多數(shù)收錄在藥典的緩、控釋制劑所采用，成為一項重要的質(zhì)量指標。儲成頂?shù)妊芯縿?chuàng)建局部給藥長效緩釋治療系統(tǒng)的藥代動力學模型，對緩、控釋制劑的