清潔驗(yàn)證管理規(guī)程

1、廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD000O4版本號(hào)：00Page1of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程清潔驗(yàn)證管理規(guī)程你的簽名表明你已清楚了解本文件及附件內(nèi)容，充分理解并認(rèn)可本文件的所有條款編制部門：質(zhì)量保證簽名/日期：審核部門質(zhì)量保證部簽名/日期：部門質(zhì)量保證部長(zhǎng)簽名/日期：部門生產(chǎn)副總簽名/日期：批準(zhǔn)部門：質(zhì)量副總簽名/日期：本文件根據(jù)需要應(yīng)分發(fā)于以下部門：01質(zhì)量保證部、02質(zhì)量控制部、03生產(chǎn)部、04設(shè)備工程部、05采購(gòu)倉(cāng)儲(chǔ)部質(zhì)量保證部頒發(fā)任何對(duì)本文件及其附件的目的、內(nèi)容或標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的改變或修正都必須起到改善的作用，并詳細(xì)記錄文件的修

2、訂及變更歷史（詳見變更記錄），并且在執(zhí)行以前必須取得批準(zhǔn)，下表僅記錄修訂/變更主要內(nèi)容版本號(hào)修訂日期修訂原因文件變更控制號(hào)002013.01.25新訂N/A廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期:2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page2of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程1 .目的用于規(guī)范廣西雙蟻藥業(yè)有限公司清潔驗(yàn)證工作管理工作。2 .范圍適用于廣西雙蟻藥業(yè)有限公司清潔驗(yàn)證的實(shí)施與管理。3 .術(shù)語或定義N/A4 .職責(zé)4.1 生產(chǎn)車間工藝員負(fù)責(zé)制定、修訂和培訓(xùn)設(shè)備清潔方案。4.2 生產(chǎn)操作人員負(fù)責(zé)按照批準(zhǔn)的清潔程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔。4.3 QC人員負(fù)責(zé)制定

3、清潔驗(yàn)證相關(guān)的分析方法和清潔驗(yàn)證過程中的取樣工作。4.4 QA人員負(fù)責(zé)清潔驗(yàn)證方案及報(bào)告的審核，負(fù)責(zé)清潔驗(yàn)證過程中偏差的處理及變更控制。5 .程序5.1 概述清潔驗(yàn)證實(shí)際就是對(duì)清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗(yàn)證，通過驗(yàn)證建立合適的設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。清潔驗(yàn)證的目的是證明所采用的清潔方法確能避免產(chǎn)品的交叉污染，微生物污染以及清潔后殘留的污染，使之達(dá)到可接受限度標(biāo)準(zhǔn)。5.2 清潔驗(yàn)證的步驟5.2.1 列出待進(jìn)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備所生產(chǎn)的一組產(chǎn)品。5.2.2 選擇參照產(chǎn)品。在所生產(chǎn)的一組產(chǎn)品中，選擇最難清潔（即溶解度最?。┑漠a(chǎn)品作參照產(chǎn)品。相對(duì)于輔料而言，活性成分的殘留物對(duì)下批產(chǎn)品的質(zhì)量，療效和安全性有更大的威脅

4、，通常將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質(zhì)。廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page3of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程5.2.3 選擇設(shè)備最難清洗部位和取樣點(diǎn)。凡是死角、清潔劑不易接觸的部位一一如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處，管徑由小變大處，容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，均應(yīng)視為最難清洗部位。取樣點(diǎn)應(yīng)包括各類最難清洗部位。5.2.4 選擇最不利清洗條件的參數(shù)5.2.4.1 一組產(chǎn)品中最小NOEL活性成分最小LAQZ40（g/60kg體重）其中：NOE4活性成分的無顯

5、著影響值；LAA每60kg體重最小有效劑量；40（即4X10）總體安全系數(shù)。5.2.4.2 一組產(chǎn)品中最大口服日劑量（ml/g或mg/日）。5.2.4.3 一組產(chǎn)品中最小批量（mg或ml）。5.2.4.4 棉簽取樣面積（25cm2/每個(gè)棉簽）。5.2.4.5 設(shè)備內(nèi)表面積（或與物料直接接觸的總面積）（cm2）。5.2.4.6 取樣有效性（一般取50%,即假定棉簽所取樣品有50%的量被洗脫出來）。5.2.4.7 沖洗溶劑的體積（ml）。5.2.5 化學(xué)驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。清洗效果的最終評(píng)價(jià)根據(jù)是產(chǎn)品活性成分即主藥及洗滌劑的殘留量、微生物限度。5.2.5.1 企業(yè)界普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則

6、：（1）生物活性限度：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來的超過其0.001的日劑量的污染。（2）分析方法客觀能達(dá)到的能力：污染不能超過10Ppm（3）微生物限度：視取樣方法不同而異。棉簽法取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)050CFU棉簽，最終沖洗水取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)025CFUTml。（4）以目檢為依據(jù)的限度：不得有可見的殘留物，假定為4g/cm2（100g/4in2）,且不得有殘留氣味。5.2.5.2 所選擇的參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page4of8清潔驗(yàn)證管

7、理規(guī)程或殘留氣味5.2.5.3 最難清洗部位棉簽法取樣。(1)目的：評(píng)價(jià)活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽要在最合適的溶劑中潤(rùn)濕。(2)檢驗(yàn)方法：HPLC或效果類似的方法。(3)可接受標(biāo)準(zhǔn)：每一棉簽最大允許殘留量為BA<ECXDXF(ug/棉簽)。(4)注意：A值選擇有兩種情況第一：當(dāng)活性物質(zhì)效力較低，A=最小活性物質(zhì)濃度X0.001。第二：當(dāng)活性物質(zhì)效力較強(qiáng)，A=最小NOEL值。5.2.5.4 沖洗溶劑取樣。(1)目的：評(píng)價(jià)活性成分在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面(或與物料所接觸部位)的潛在殘留量，應(yīng)采用對(duì)活性成分溶解效果好且對(duì)設(shè)備及人員較為安全的溶劑(溶劑的選擇參見5.2.7.1(2)o(2)檢驗(yàn)

8、方法：HPLC或效果類似的方法。(3)可接受標(biāo)準(zhǔn)：每ml沖洗溶劑中最大允許殘留量為：ABXCG<F=(g/ml)其中：G為沖洗溶劑用量，可根據(jù)活性物質(zhì)在所選定的溶劑中的溶解度末確定，原則是確保將可能的殘留物沖洗完全。5.2.5.5 最終淋洗水取樣。(1)目的：評(píng)價(jià)水溶性成分(包括清潔劑)的潛在殘留量，同時(shí)以淋洗用水為空白作對(duì)照。(2)檢驗(yàn)方法：紫外分析00.03abs,波長(zhǎng)范圍210360nm5.2.6 微生物驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn)限度微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，而且在另外一處類似難清洗部位取樣，避免造成取樣過程的污染。5.2.6.1 最難清洗部位棉簽法取樣。(1)目的：評(píng)價(jià)最難清洗部位微

9、生物污染情況。取樣前，無菌棉簽須預(yù)先在無菌生理鹽水中潤(rùn)濕。(2)檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法(CFU)或其它方法。廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page5of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程(3)可接受標(biāo)準(zhǔn)：50CFU棉簽。5.2.6.2 最終淋洗水取樣。(1)目的：評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表面微生物污染情況淋洗用水為空白作對(duì)照，排除生產(chǎn)用水中的微生物污染。(2)檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法。(3)可接受標(biāo)準(zhǔn)：025CFUml。5.2.7 取樣方法5.2.7.1 最終淋洗水取樣取清洗過程中最終洗出液作為被驗(yàn)樣品的方法。(1)適用范圍：適用于儲(chǔ)

10、罐、包衣鍋、管道等內(nèi)表面平滑，管道多且長(zhǎng)的生產(chǎn)設(shè)備。(2)取樣方法：根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水。作為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程，收集清洗程序最后一步淋洗即將結(jié)束的水樣。也可在淋洗完成后，在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量必須小于最小生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置取樣。如在驗(yàn)證試驗(yàn)中采用后一方法，其結(jié)果的可靠性要好一些。(3)對(duì)淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。內(nèi)部殘留物的測(cè)試，在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。如生產(chǎn)有可見異物與不溶性微粒要求的制劑，通常要求淋洗水必須同時(shí)符合相關(guān)劑型不溶性微粒和可見異物

11、的標(biāo)準(zhǔn)。5.2.7.2 擦拭取樣用清潔或含有乙醇的棉簽等擦拭所指定的區(qū)域面積，對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平，評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。適用范圍：適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè)試。5.2.7.3 擦拭工具和溶劑(1)藥簽的選擇原則：被擦拭溶劑良好的潤(rùn)濕，應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解。廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page6of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維能同擦拭和萃取的溶劑相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。注意：棉

12、簽容易脫落纖維，故在使用前應(yīng)用取樣用溶劑預(yù)先清洗，以免纖維遺留在取樣表面。(2)溶劑的選擇原則：溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)。應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。注意：用于擦拭和萃取的溶劑可以相同，也可不同，一般為水、有機(jī)溶液或二者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。5.2.7.4 擦拭取樣操作(1)計(jì)算所要擦拭表面的面積，每個(gè)擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測(cè)方法的線性范圍內(nèi)為原則，通?？扇?5cm2(4in2)或100cm2(2)用適宜的溶劑潤(rùn)濕藥簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓，以除去多余的溶劑。(3)將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢

13、地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)，將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。如下圖所示：(4)取樣員的取樣方式足產(chǎn)生較大RSD勺主要原囚。應(yīng)盡可能采用固定力度。擦拭速度和線路。取樣員可根據(jù)拭棒彎曲的程度估算加在擦拭表面的壓力。(5)擦拭完成后，將藥簽放入試管，并用螺旋蓋旋緊密封。(6)按步驟(2)濕潤(rùn)藥簽，將藥簽直接放入試管并旋緊密封，以此作為對(duì)照樣品與其它樣廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page7of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程品一起送至實(shí)驗(yàn)室

14、檢測(cè)(7)取樣完成后應(yīng)在試管上注明產(chǎn)品名稱、號(hào)、取樣部位、取樣日期、取樣目的等有關(guān)取樣信息。(8)擦拭取樣亦用于微生物取樣。應(yīng)使用無菌的擦拭棒，按表面微生物取樣要求取樣。5.2.8 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法對(duì)待檢測(cè)物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證還包括精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50%-150%,代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可與取樣的回收率結(jié)合進(jìn)行。5.2.9 取樣驗(yàn)證取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證。通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求包括取樣的回收率和檢驗(yàn)方法回收率在內(nèi)的綜合回收率不低于50%,體現(xiàn)重現(xiàn)性的多次取樣回

15、收率的RSD不大于20%。5.2.10 注意事項(xiàng)清潔驗(yàn)證試驗(yàn)至少進(jìn)行三次。每批生產(chǎn)結(jié)束按清潔規(guī)程清潔，按驗(yàn)證方案檢查清潔效果，取樣并化驗(yàn)。重復(fù)上述過程三次，三次試驗(yàn)的結(jié)果均應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。如果出現(xiàn)個(gè)別化驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)的情況，必須詳細(xì)調(diào)查原因。若有證據(jù)表明結(jié)果超標(biāo)是因?yàn)槿?、化?yàn)失誤等原因造成，可將此數(shù)據(jù)從統(tǒng)計(jì)中刪除。否則，應(yīng)判驗(yàn)證失敗。不得采用重新取樣再化驗(yàn)直至合格的做法。驗(yàn)證失敗意味著清潔規(guī)程存在缺陷，應(yīng)當(dāng)根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果提供的依據(jù)修改清潔規(guī)程，隨后開展新一輪驗(yàn)證試驗(yàn)。5.3 清潔驗(yàn)證文件5.3.1 驗(yàn)證方案的內(nèi)容5.3.1.1 封面格式統(tǒng)一。5.3.1.2 目錄。5.3.1.3 目的。5.3.1.4 執(zhí)行的清潔規(guī)程廣西雙蟻藥業(yè)有限公司文件類型：標(biāo)準(zhǔn)管理程序執(zhí)行日期：2013.01.25文件編碼：PGY-SMP-VD00004版本號(hào)：00Page8of8清潔驗(yàn)證管理規(guī)程5.3.1.5列出該設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品（產(chǎn)品與規(guī)格）。確定參照產(chǎn)品。確定最難清洗部位。選擇最不利清洗條件的參數(shù)。取樣位置（最好用圖表示）。取樣工具。取樣溶劑。檢驗(yàn)儀器及檢驗(yàn)方法。確