脂質(zhì)體生產(chǎn)公司

1、脂質(zhì)體生產(chǎn)公司http:/www.schering-摘要：目的介紹國外脂質(zhì)體藥物的開發(fā)現(xiàn)狀。方法綜述了14家外國公司所發(fā)展的脂質(zhì)體技術(shù)平臺和正在開發(fā)的脂質(zhì)體藥物。結(jié)果和結(jié)論目前主要有3類脂質(zhì)體藥物正在被開發(fā)：化療藥物疫苗和核酸類藥物。并且國外從事脂質(zhì)體藥物研發(fā)的公司都有自己的專利技術(shù)。關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)；研究進展；綜述；脂質(zhì)體中圖分類號：R94文獻標識碼：A自從1965年Bangham等人發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體，近40年已經(jīng)過去了。在這40年中，經(jīng)過眾多科研人員的不懈努力，脂質(zhì)體領(lǐng)域出現(xiàn)了許多里程碑式的工作，如：pH梯度法的發(fā)明，長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及主動靶向脂質(zhì)體的發(fā)明等。作為一種先進的藥物傳遞系統(tǒng)，脂質(zhì)體的

2、優(yōu)勢已經(jīng)被越來越多的人所承認（這里講的藥物是一個廣義的概念，既包括化學(xué)藥物，也包括蛋白質(zhì)類及核酸類藥物）。作者將簡要介紹國外脂質(zhì)體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀。所謂脂質(zhì)體藥物,指的是以脂質(zhì)體為載體的治療或預(yù)防性藥物。由于在國外，新藥的研發(fā)工作主要由制藥公司完成，所以將著重介紹國外從事脂質(zhì)體藥物開發(fā)的公司，它們所采用的新技術(shù)和開發(fā)的脂質(zhì)體藥物。1ALZAALZA是一個專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystems,DDSs開發(fā)的公司1,2。它的主要技術(shù)平臺就是隱型脂質(zhì)體（STEALTH.liposomes,實際上就是長循環(huán)脂質(zhì)體）技術(shù)。眾所周知，盡管傳統(tǒng)的脂質(zhì)體可以提高藥物的療效,降低藥物的不良

3、反應(yīng)，但是它們在體內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識別和吞噬；因此脂質(zhì)體可能還沒有到達靶區(qū),就已經(jīng)被機體清除掉了。采用STEALTH.技術(shù)，則可以避免這種情況。由于長循環(huán)脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG（polyethyleneglycol）凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150nm,它可以有效的穿透腫瘤區(qū)的血管，在腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。ALZA采用STEALTH技術(shù)，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil.。Doxil.主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和AIDS相關(guān)的Kaposi's肉瘤。2Antigenics目前Antigeni

4、cs正在開發(fā)兩個脂質(zhì)體產(chǎn)品3,4:Aroplatin,和ATRA-IV.。ATRA-IV.(又名ATRAGEN.)是全反式維甲酸(all-trans-retinoicacid)的脂質(zhì)體注射制劑。全反式維甲酸主要用于治療急性早幼性骨髓性白血病(acutepromyelocyticleukemia),但是它的口服制劑存在一個重要缺陷，那就是藥效的持續(xù)時間太短。將其制成脂質(zhì)體制劑后,藥物的血藥濃度增加，起效時間明顯延長?，F(xiàn)在Antigenics受FDA委托，正在研究用ATRA-IV.治療T細胞非Hodgkin氏淋巴瘤(Tcellnon-Hodgkin'slymphoma)的可行性。Aropl

5、atin,是第三代粕類抗癌藥物，它的結(jié)構(gòu)和奧沙利粕(Oxaliplatin.)相似。細胞實驗表明，Aroplatin,可能用于治療對其他粕類藥物(卡粕carboplatin,順粕cisplatin)產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。用Aroplatin.脂質(zhì)體治療結(jié)腸癌的實驗正在進行中。3AphiosAphios之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之地5,6,主要是由于它發(fā)展了一種獨特的脂質(zhì)體制備工藝。該公司采用超臨界流體技術(shù)制備納米級單分散的脂質(zhì)體該技術(shù)和常規(guī)的醇注入技術(shù)有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時用的是超臨界流體。采用該技術(shù)，Aphios已經(jīng)成功的將紫杉醇(paclitaxel),喜樹堿(campto

6、thecin)等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實驗表明：Taxosomes.(紫杉醇脂質(zhì)體)的毒性遠小于Taxol.(紫杉醇注射液)，并且其治療乳腺癌的有效性是Taxol.的2倍左右。4BernaBiotechVirosomes技術(shù)是BernaBiotech最重要的技術(shù)平臺7。Virosomes可以用于傳送抗原，DNA-RNA或治療性藥物。但是目前主要用作疫苗的載體。和傳統(tǒng)的疫苗相比，Virosomes具有更好的免疫原性和耐受性，并且無需免疫佐劑。從本質(zhì)上講，Virosomes與傳統(tǒng)脂質(zhì)體的區(qū)別主要在于，Virosomes的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes

7、和免疫系統(tǒng)的細胞發(fā)生融合，進而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細胞。Virosomes不僅可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時引起體液免疫和細胞免疫，進而增強疫苗的有效性。采用Virosomes技術(shù)，BernaBiotech已經(jīng)開發(fā)了2個產(chǎn)品，一個是流感疫苗(Inflexal.V),一個是甲肝疫苗(Epaxal.)。5BiomiraBiomira也在開發(fā)月旨質(zhì)體疫苗8,9,但是它采取了和BernaBiotech截然不同的策略。Biomira所用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽和脂類物質(zhì)連接，就獲得了強免疫原性的人工抗原。制備脂質(zhì)體時，可將此人

8、工抗原和佐劑摻入進去，得到脂質(zhì)體疫苗?，F(xiàn)在該公司正在開發(fā)的產(chǎn)品是BLP25脂質(zhì)體疫苗,該疫苗可以使機體對腫瘤相關(guān)抗原mucinMUC1產(chǎn)生特異性的細胞免疫反應(yīng)。6CelsionCelsion公司是脂質(zhì)體公司中的后起之秀10,它正與Duke大學(xué)合作，開發(fā)熱敏脂質(zhì)體。熱敏脂質(zhì)體可以克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體所遇到的一些問題:如藥物在腫瘤區(qū)釋放太慢，達不到有效濃度，可能導(dǎo)致腫瘤的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質(zhì)體制劑可以在4042c迅速釋放絕大多數(shù)藥物。和微波熱療技術(shù)相結(jié)合，其熱敏脂質(zhì)體技術(shù)可以成功的應(yīng)用于臨床。Celsion公司正在開發(fā)阿霉素熱敏脂質(zhì)體ThermoDox.,現(xiàn)已進入1期臨床。7Elan自從Elan

9、收并了liposomecompany之后11,也開始從事脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作。目前elan已經(jīng)上市了一個脂質(zhì)體產(chǎn)品Myocet.(阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液),主要用于治療乳腺癌。8 GileadGilead的脂質(zhì)體技術(shù)主要來自Nexstar12,13。Nexstar在被Gilead收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2個脂質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.,即兩性霉素B脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體。其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動載藥法-pH梯度法的發(fā)明。9 INEXINEX的創(chuàng)始人Pietercullis是脂質(zhì)體領(lǐng)域非常著名的人物14。他做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH梯度法的發(fā)明

10、等等。INEX的技術(shù)主要有2個，靶向化療技術(shù)和靶向免疫治療技術(shù)。靶向化療技術(shù)是以主動載藥為基礎(chǔ)的。采用該技術(shù)平臺，INEX公司正在開發(fā)3個產(chǎn)品，OncoTCS（長春新堿脂質(zhì)體）、TopotecanTCS（鹽酸拓撲替康脂質(zhì)體注射液,和GlaxoSmithkline合作開發(fā)）和VinorelbineTCS（長春瑞賓脂質(zhì)體）。INEX的靶向免疫治療平臺則是以O(shè)ligovax為基礎(chǔ)的。Oligovax實際上就是脂質(zhì)體包封的一段具有特定序列的寡核音酸。此寡核甘酸片段具有免疫增強活性。當Oligovax和特異性的抗原聯(lián)用時，可以大大增強機體對特異性抗原的免疫反應(yīng)。目前INEX公司正在進行Oligovax和

11、TRP-2（tyrosinaserelatedprotein-2,一種黑色素瘤相關(guān)抗原）聯(lián)用治療黑色素瘤的研究。10 LipoxenLipoxen是英國的一家私人公司15。它主要開發(fā)脂質(zhì)體疫苗。該公司的技術(shù)平臺ImuXen.和一種脂質(zhì)體制備技術(shù)脫水-再水化相關(guān)。采用此技術(shù)制備蛋白質(zhì)-DNA疫苗的脂質(zhì)體制劑,包括如下步驟：1）制備小單室脂質(zhì)體；2）將小單室脂質(zhì)體，疫苗和二糖按適當?shù)谋壤旌虾髢龈?3）在適宜的條件下水化。采用該技術(shù)，可以有效的提高疫苗的包封效率。目前該公司尚無產(chǎn)品上市。11 NeopharmNeopharm是新興的脂質(zhì)體技術(shù)公司16,17。其核心技術(shù)在于制備脂質(zhì)體時采用了一種人工

12、合成的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂性藥物強烈作用，將藥物穩(wěn)定的嵌在脂質(zhì)體膜中,進而提高了制劑在體內(nèi)和體外的穩(wěn)定性。目前正在開發(fā)的產(chǎn)品有4個，LE-SN38、LE-rafAON、LEM和LEP。SN38是依利替康（irinotecan）的活性代謝產(chǎn)物，由于SN-38不能溶于常用的藥用溶劑，所以無法直接給藥，將SN-38制成脂質(zhì)體之后,可以解決上述問題。LE-rafAON包裹的是抗c-raf的反義寡核甘酸。LE-rafAON可以抑制腫瘤產(chǎn)生的Raf-1蛋白，進而抑制腫瘤生長并提高腫瘤對放療和化療的敏感性。另2個正在研發(fā)的脂質(zhì)體產(chǎn)品是LEM（米托慈醍脂質(zhì)體，mitoxa

13、ntrone）和LEP（紫杉醇脂質(zhì)體，paclitaxel）。12 PolymunPolymun是奧地利的一家公司18。它的主要成就就是發(fā)明了一種可以放大的脂質(zhì)體制備技術(shù)交叉流注射（cross-flowinjection）。目前該公司正在研發(fā)的產(chǎn)品有人Cu-Zn超氧化物歧化酶。13 SkyepharmaDepofoam.是Skyepharma公司的脂質(zhì)體技術(shù)平臺19,20。Depofoam.是微米級的、蜂窩狀的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，實際上它是一種比較特殊的多室脂質(zhì)生當采用二次乳化法制備脂質(zhì)體時，如果油相中含有甘油三酯，就會得到Depofoam.。經(jīng)過20多年的開發(fā)，Depofoam.已經(jīng)成為一種非常重

14、要的緩釋技術(shù)。它可以用來傳遞化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)以及DNA等。采用該技術(shù)Skyepharma公司已經(jīng)開發(fā)了2個品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于治療淋巴性腦膜炎。將阿糖胞音制成Depocyt.后，給藥次數(shù)從每2d1次減少為每3周1次，極大的改善了病人的順應(yīng)性。Depomorphine.主要用于緩解手術(shù)后疼痛。傳統(tǒng)的嗎啡制劑由于作用時間短，需要多次給藥。而Depomorphine.的作用可以持續(xù)48h,這段時間正是手術(shù)后疼痛的高峰期。14 TransaveTransave主要研究可用于吸入治療的脂類復(fù)合物和脂質(zhì)體制劑21。目前該公司的開發(fā)重點是治療肺病的脂質(zhì)體

15、抗生素、化療藥物和基因治療藥物。以上介紹了14家致力于開發(fā)脂質(zhì)體藥物的外國公司所采用的技術(shù)平臺和開發(fā)的產(chǎn)品。從中可以得到一些很有意義的結(jié)論。1)目前強質(zhì)體藥物的研發(fā)重,點重要集中在3個方面：a.包裹抗腫瘤的化療藥物，尤其是阿霉素類、長春新堿類和喜樹堿類藥物。這是因為脂質(zhì)體可以有效的降低這些化療藥物的不良反應(yīng)，提高藥物的治療指數(shù)。b.用做蛋白質(zhì)-多肽疫苗以及DNA疫苗的載體。由于脂質(zhì)體是一種有效免疫佐劑，作為疫苗的載體，它可以增強機體的免疫反應(yīng)。c.用作核酸類藥物的載體。以脂質(zhì)體為載體進行基因治療是一個很好的方向，可以避免病毒類載體的不良反應(yīng)。2)在國外，開發(fā)脂質(zhì)體藥物的公司基本上都有屬于自己的

16、技術(shù)平臺，或是新穎的脂質(zhì)體制備技術(shù)如Aphios公司的超臨界流體技術(shù)和Polymun的交叉流注射技術(shù)，或是獨特的脂質(zhì)體類型如ALZA公司的STEALTH脂質(zhì)體、Skyepharma公司的Depofoam.。正是這些專利技術(shù)保證了這些脂質(zhì)體公司的競爭力和生命力。參考文獻：1AbraRM,BankertRB,ChenF,etal.Thenextgenerationofliposomedeliverysystems:recentexperiencewith第3期李春雷等：國外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀77tumor-targeted,sterically-stabilizedimmunoliposo

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