2022年利尿藥(0)(1)

1、李小強(qiáng)李小強(qiáng) 副教授副教授藥理學(xué)教研室Tel.：84774556；E-mail: 2012.12Diuretics and dehydrate drugs利尿藥及脫水利尿藥及脫水(tu shu)藥藥第一頁，共五十二頁。利尿藥的概念利尿藥的概念(ginin)(ginin)、分類分類、泌尿、泌尿生理及藥物作用部位生理及藥物作用部位呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等代表呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等代表(dibio)(dibio)藥的藥理作用特點(diǎn)、不良反藥的藥理作用特點(diǎn)、不良反應(yīng)應(yīng)甘露醇的作用甘露醇的作用(zuyng)、應(yīng)用及不良反應(yīng)、應(yīng)用及不良反應(yīng)歸納歸納闡述闡述說出說出教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求第二頁，共五十

2、二頁?！灸I臟(shnzng)的解剖與生理學(xué)】第三頁，共五十二頁。終尿腎單位(dnwi)腎小體腎小管腎小球腎球囊近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管濾過(l u)重吸收、分泌(fnm)第四頁，共五十二頁。The pathways of Na+ and water reabsorption along the human nephron1. 不同節(jié)段腎小管對水和 溶質(zhì)(rngzh)通透性不一致。2. 髓袢降支細(xì)段對水高通透(tn tu), 對NaCl和尿素透性低。3.髓袢升支粗段對水不通透(tn tu)， 對NaCl與尿素有通透。4. 遠(yuǎn)曲小管和集合管主動 重吸收NaCl。5. 抗利尿激素增加集合管對 水的通透性

3、。6. 直小血管的逆流倍增作用 維持髓質(zhì)高滲梯度。NaCl尿素尿素第五頁，共五十二頁?！菊?zhngchng)尿液生成】利尿藥主要是通過減少腎小管利尿藥主要是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收發(fā)揮利尿作用對電解質(zhì)及水的再吸收發(fā)揮利尿作用1. 腎小球的濾過作用(zuyng) 原尿：在有效濾過壓下，血漿中除蛋白質(zhì)以外的成份 過濾到球囊。150180升/日 終尿：12升/日，約99的原尿在腎小管被再吸收， 重吸收是影響終尿量的主要因素。第六頁，共五十二頁。Sodium Reabsorption Sites in the Nephron1-4%Proximal Tubule70%Distal Tub

4、ule20%5%Loop of HenleCollecting TubuleGlomerulus100%GFR 180 L/day Plasma Na 3.3g /LFiltered Load 600 g/day0.5%Volume 1.5 L/dayUrine Na 2.3g/LNa Excretion 3-5g/day第七頁，共五十二頁。2. 腎小管、集合(jh)管的重吸收和分泌(1) 近曲小管 85 NaHCO3，70NaCl，60水在此段(c dun)被再吸收。 被動(bidng)重吸收Cl、HCO3和水。主動重吸收Na+A. 由鈉泵（Na+, K+-ATPase）所驅(qū)動。B. Na+

5、-H+反向轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。Na+ 經(jīng)通道通過彌散方式重吸收。第八頁，共五十二頁。Proximal Tubule Sodium ReabsorptionProximal tubule Epithelial CellATPTubular Lumen(urine)Capillary Lumen (blood)2K+3 Na+Na+Na+HCO3-H+H+H2CO3Carbonic anhydraseH2O + CO2CO2 + H2OH2CO3Na+Carbonic anhydrase3 HCO3-Diuretics第九頁，共五十二頁。近曲小管近曲小管毛細(xì)血管毛細(xì)血管(mo x xu un)(mo x x

6、u un)上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞HCO3- -HCO3- -HCO3乙酰唑胺乙酰唑胺第十頁，共五十二頁。Proximal Tubule Diuretics: Carbonic Anhydrase InhibitorsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusAcetazolamideDichlorphenamidemethazolamide第十一頁，共五十二頁。原尿中25 NaCl 在此段(c dun)被在吸收。降支細(xì)段對水高度通透(tn tu)，對NaCl和尿素通透性很低，在小管內(nèi)形成高滲尿。(2) 髓袢

7、的髓質(zhì)和皮質(zhì)(pzh)部：升支細(xì)段對水不通透，但對NaCl與尿素有通透,管周髓質(zhì)部高滲。升支粗段 （尿的稀釋功能）腔膜側(cè)K-Na-Cl共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，不伴有水重吸收。第十二頁，共五十二頁。Diuretics: Loop of Henle “High Ceiling” or Loop DiureticsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusH2ONa+尿素尿素Na+K+Cl-FurosemideBumetanideTorsemideEthacrynic Acid第十三頁，共五十二頁。上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞間

8、液間液髓袢升支髓袢升支粗段粗段第十四頁，共五十二頁。Thick Limb - Loop of Henle Sodium ReabsorptionAscending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cellATPTubular Lumen(urine)Capillary Lumen (blood)2K+3 Na+Na+K+ROMKchannelK+K+ recyclingNa+ Ca2+ Mg2+Paracellular Pathway+2 Cl-Cl-Diuretics第十五頁，共五十二頁。(3) 遠(yuǎn)曲小管及集合(jh)管遠(yuǎn)曲小管吸收(xs

9、hu)原尿中10的 NaCl遠(yuǎn)曲小管始段Na+2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(xtng)，重吸收Na+、2Cl- Na+Ca2+交換,重吸收鈣。遠(yuǎn)曲小管末段和集合管Na+、K+ 通道吸收Na+和排出K+，受醛固酮調(diào)節(jié)。大量水的重吸收，受抗利尿激素調(diào)節(jié)(尿的濃縮功能)管周髓質(zhì)部高滲管腔液低滲第十六頁，共五十二頁。Distal convoluted tubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+Cl-Cl-Na+K+DiureticsCa2+Basolateral Cl- channelsNa+ Ca2+Ca2+第十七頁，共五十二頁。Late distal tubule an

10、d Collecting ductLumenurineInterstitialspaceATPRNa+ADHK+K+Na+(depolarization)K+ROMKPrincipal cellH2OWater channel moleculesNa+ channel inhibitorsALD第十八頁，共五十二頁。醛固酮螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯遠(yuǎn)曲小管集合(jh)管上皮細(xì)胞毛細(xì)血管(mo x xu un)氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利第十九頁，共五十二頁。常用常用(chn yn)利尿藥利尿藥分類分類高效利尿藥高效利尿藥呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸中效利尿藥中效利尿藥噻嗪類噻嗪類氯噻酮氯噻酮低效利尿藥低

11、效利尿藥螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制劑乙碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺酰唑胺第二十頁，共五十二頁?！舅幚碜饔门c機(jī)制(jzh)】利尿作用 呋塞米可與髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 可逆性結(jié)合(jih)，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)能力。高效高效(o xio)(o xio)利尿利尿藥藥呋塞米（furosemide, 呋喃苯胺酸，速尿）結(jié)果：NaCl重吸收減少，降低腎臟的稀釋功能。 降低髓質(zhì)間高滲梯度，降低腎臟濃縮功能。 產(chǎn)生迅速強(qiáng)大的利尿作用，排除大量等滲尿。 尿中Na+、K+、Ca 2+、Mg2+ 、HCO3-排出增多。第二十一頁，共五十二頁。Diuretics: Loop of Henle

12、“High Ceiling” or Loop DiureticsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusH2ONa+尿素尿素(nio s)FurosemideBumetanideEthacrynic Acid第二十二頁，共五十二頁。Thick Limb - Loop of Henle Sodium ReabsorptionAscending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cellATPTubular Lumen(urine)Capillary

13、Lumen (blood)2K+3 Na+Na+K+ROMKchannelK+K+ recyclingNa+ Ca2+ Mg2+Paracellular Pathway+-2 Cl-Cl-第二十三頁，共五十二頁。2. 擴(kuò)張血管 擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量； 擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟負(fù)荷，降低左室充盈壓，減輕 肺水腫。 機(jī)制：促進(jìn)(cjn)前列腺素合成，抑制其分解。迅速 (口服 2030 min；靜注 2-5 min)強(qiáng)大(qingd) (50-60L/24 h)短暫 (口服 4-6 h；靜注 6-8 h)個體差異利尿作用(zuyng)特點(diǎn)：第二十四頁，共五十二頁?！九R床(ln chun)應(yīng)用】1.

14、各種嚴(yán)重水腫：其他藥無效(wxio)時，心、肝、腎等病變 引起的水腫。2. 急性肺水腫3. 腦水腫4. 防治急性腎功能衰竭（早期少尿）5. 促進(jìn)毒物排泄6. 高鈣血癥第二十五頁，共五十二頁?！静涣挤磻?yīng)】1. 水與電解質(zhì)紊亂 低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥等。 注意(zh y)： 及時補(bǔ)充鉀鹽等電解質(zhì)。2. 耳毒性(d xn) 內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變，損傷耳蝸基底膜毛細(xì)胞。3.高尿酸血癥 利尿藥與尿酸競爭有機(jī)酸分泌途徑(tjng)，尿酸排泄減少。4. 其它 消化道癥狀、粒細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)等。第二十六頁，共五十二頁。最強(qiáng)的利尿藥，用于治療各種( zhn)頑固性水腫及速尿無效者。不良反應(yīng)少，

15、耳毒性最小。依他尼酸（ethacrynic acid, 利尿(l nio)酸）布美他尼 （bumetanide)耳毒性(d xn)發(fā)生率較高，可引起永久性耳聾。少用。第二十七頁，共五十二頁。 中效利尿藥中效利尿藥 噻嗪類噻嗪類苯并噻二嗪磺酰胺基第二十八頁，共五十二頁。R2 R3 R6 3=4 效價 作用(zuyng)T(h) 劑量(mg/d) 氯噻嗪 H H Cl 是 1 12 500-2000 短氫氯噻嗪 H H Cl 不是(b shi) 20 12-18 25-100 中環(huán)戊噻嗪 H Cl 是 400 12-18 1-6 中芐氟噻嗪 H CH2-苯 CF3 不是 200 24-36 2.5

16、-10 長噻嗪類利尿藥構(gòu)效關(guān)系(gun x)CH2第二十九頁，共五十二頁。1. 利尿作用：特點(diǎn)：溫和、 持久。機(jī)制： 作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制Na+ Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn) 系統(tǒng)，NaCl重吸收減少，降低腎臟稀釋(xsh)功能。 輕度抑制碳酸酐酶，使HCO3-排出增加。 直接增加K+的分泌。結(jié)果：尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HCO3- 排出增加。【藥理作用及機(jī)制(jzh)】第三十頁，共五十二頁。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics: Distal TubuleHydrochlo

17、rthiazideChlorthalidoneMetalozone第三十一頁，共五十二頁。ATPTubular Lumen(urine)2K+3 Na+Na+Cl-Cl-Distal Tubule Sodium ReabsorptionCapillary Lumen (blood)Ca2+K+Distal Tubule Epithelial CellHydrochlorthiazideChlorthalidone第三十二頁，共五十二頁。2. 抗利尿作用: 增加NaCl的排出，造成負(fù)鹽平衡，導(dǎo)致(dozh)血漿滲透壓的 降低，減輕口渴，減少飲水量體液容量減少，尿量減少。3. 降壓作用： 早期降低

18、血容量，長期(chngq)用藥可擴(kuò)張血管。【體內(nèi)(t ni)過程】脂溶性高，口服70-80% 被吸收，口服后1-2 h 起效，4-6 h血藥濃度達(dá)峰值。噻嗪類以有機(jī)酸形式從腎小管分泌，與尿酸分泌產(chǎn)生競爭，降低尿酸分泌速率。第三十三頁，共五十二頁。 J. Hyperten. 1990, 8 (Suppl 2) S3-S7.Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure (MAP), total peripheral vascular resistance (TPR), cardiac output (CO) and

19、plasma volume (PV) during thiazide treatment of a hypertensive subject第三十四頁，共五十二頁。1. 各種水腫： 心性水腫：首選藥。 腎性水腫：腎功明顯障礙者禁用或慎用。 肝硬化腹水：宜與螺內(nèi)酯合用。 2. 高血壓：3. 尿崩癥：對腎性尿崩癥、加壓素治療(zhlio)無效的垂體性 尿崩癥有效。4. 腎結(jié)石：促進(jìn)Ca2+的重吸收，減少Ca2+在腎小管腔 沉積。【臨床(ln chun)應(yīng)用】第三十五頁，共五十二頁?！静涣挤磻?yīng)】1. 電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂等2. 代謝性障礙(zhng i)： 高血糖：抑制胰島素分泌，糖元分解增加

20、，糖耐量降低。 高脂血癥：增加TG, LDL-cho; 減少HDL。 高尿酸血癥。3. 過敏反應(yīng)。第三十六頁，共五十二頁。氯噻酮 (chlorthalidone) 吲達(dá)帕胺 (indapamide) 美托拉宗 (metolazone) 喹乙宗(quinethazone)氯噻酮特點(diǎn) 利尿作用與噻嗪類相似； 吸收和排泄較緩慢(hunmn)，作用久4860 h； 對K+影響??； 有致畸作用。中效利尿藥 非噻嗪類第三十七頁，共五十二頁。低效利尿藥低效利尿藥 部位： 遠(yuǎn)曲小管和集合管。 方式(fngsh)： 與醛固酮競爭醛固酮受體。 結(jié)果：抑制Na+重吸收，減少K+分泌，排Na+、留K+。 特點(diǎn)：起效慢

21、，作用弱，持久，不失鉀。螺內(nèi)酯（spironolactone, 安體舒通）【利尿作用(zuyng)及機(jī)制】第三十八頁，共五十二頁。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics: Collecting TubuleAldosterone AntagonistsSpironolactone第三十九頁，共五十二頁。ATP2K+3 Na+Na+Capillary Lumen (blood)K+Collecting Tubule Sodium ReabsorptionTubular Lumen(

22、urine)K+AldosteroneCytoplasmic Aldo Receptor+SpironolactoneNucleus+-Collecting Tubule Epithelial CellPrincipal CellNa+Na+Na+第四十頁，共五十二頁?！九R床應(yīng)用】 醛固酮增多的頑固性水腫,如肝硬化腹水。 【不良反應(yīng)】少 1. 久用引起高血鉀：腎功能不良者禁用。 2. 性激素樣反應(yīng)：男性乳腺(rxin)增生、女性多毛癥等。 3. 胃腸道反應(yīng)。 4. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),頭痛、倦怠等。第四十一頁，共五十二頁。氨苯蝶啶 (triamterene) 阿米洛利 (amiloride)1.

23、 機(jī)制：直接抑制遠(yuǎn)曲小管末段及集合管Na+通道(tngdo)2. 結(jié)果：Na+K+、Na+Ca2+交換減少，Na+再吸收和 K+ 分泌減少，發(fā)揮較弱利尿作用。3. 應(yīng)用：與強(qiáng)效或中效利尿藥合用，治療各種頑固性水腫。4. 不良反應(yīng)： 高血鉀第四十二頁，共五十二頁。第四十三頁，共五十二頁。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics: Collecting TubuleSodium Channel BlockersAmiloride Triamterene第四十四頁，共五十二頁。ATP2K

24、+3 Na+Na+Capillary Lumen (blood)K+Collecting Tubule Sodium ReabsorptionTubular Lumen(urine)K+AldosteroneCytoplasmic Aldo Receptor+-Collecting Tubule Epithelial CellPrincipal CellAmiloride Triamterene第四十五頁，共五十二頁。【共同特點(diǎn)(tdin)】 易經(jīng)腎小球濾過 不易被腎小管再吸收 在體內(nèi)不被代謝 不易從血管透入組織液中 無明顯其他藥理作用脫水(tu shu)藥(Dehydrate drugs)滲透性利尿藥 (Osmotic diuretics)第四十六頁，共五十二頁。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlom