制劑制備工藝研究指導(dǎo)原則

1、制劑制備工藝研究指導(dǎo)原則（討論稿）藥物必須制成適宜的劑型，才能用于臨床。若劑型選擇不當(dāng)，處方工藝設(shè)計(jì)不合理，不僅影響產(chǎn)品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且可能降低生物利用度與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，滿足不同給藥途徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，此項(xiàng)工作在新藥研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。 為了保證藥物產(chǎn)品安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，選擇最佳劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，規(guī)范制劑研制程序，特制訂本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則，適用于常規(guī)制劑，特殊制劑如脂質(zhì)體、微囊、微球等可參照執(zhí)行。 一、劑型選擇的依據(jù) 研究任何一種劑型，首先要說明選擇該劑型的依據(jù)，有何優(yōu)點(diǎn)或特點(diǎn)。同時(shí)要說明該劑型

2、國內(nèi)外研究狀況，并提供國內(nèi)外文獻(xiàn)資料。 二、處方前工作 在處方設(shè)計(jì)前應(yīng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，或進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)研究工作。 （一）掌握主藥的分子結(jié)構(gòu)、藥物色澤、臭味、顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、水分、含量、純度、溶解度、溶解速度等物理化學(xué)性質(zhì)，特別要了解熱、濕及光對藥物穩(wěn)定性的影響。同時(shí)對所用輔料也應(yīng)掌握其理化特性，為處方設(shè)計(jì)與工藝研究提供科學(xué)依據(jù)。 （二）主藥與輔料相互作用研究：一類新藥應(yīng)進(jìn)行主藥與輔料相互作用的研究，其他類新藥必要時(shí)也可以進(jìn)行此項(xiàng)研究。以口服固體制劑為例，具體實(shí)驗(yàn)方法如下：可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如賦形劑、填充劑、稀釋劑等）可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（

3、如潤滑劑），則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500LX）、高溫（60）、高濕（相對濕度90±5%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化，同時(shí)觀察外觀色澤等藥物性狀的變化。必要時(shí)，可用純原料做平行對照實(shí)驗(yàn)，以區(qū)別是原料本身的變化還是輔料的影響，有條件的地方可用差熱分析等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇與主藥沒有相互作用的輔料，用于處方研究。 三、處方篩選與工藝研究 （一）如研究制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，而采用

4、的處方與已有的品種主藥、輔料種類及用量完全一致，并能提供已有品種處方的可靠資料，則可不進(jìn)行處方篩選研究。同樣如制備工藝與已有品種完全一致，并能提供有效證明，也可不進(jìn)行制備工藝研究。若只有輔料種類相同，而用量不同，則應(yīng)進(jìn)行處方篩選。凡自行設(shè)計(jì)的處方與工藝均應(yīng)進(jìn)行處方篩選與工藝研究。 （二）輔料的選擇 1輔料選擇的一般要求：輔料是主藥外一切輔料的總稱，是藥物制劑的主要組成部分，應(yīng)根據(jù)劑型或制劑成型與基本性能及給藥途徑的需要選擇適宜的輔料，例如小劑量片劑，主要選擇填充料或稀釋劑，以便制成適當(dāng)大小的片劑，便于病人服用；對一些難溶性藥物的片劑，除一般成型輔料外，主要應(yīng)考慮加入較好的崩解劑或表面活性劑；凝

5、膠劑則應(yīng)選擇能形成凝膠的輔料。此外，還應(yīng)考慮輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生相互作用，不影響制劑的含量測定等因素。 2輔料的來源：制劑處方中使用的輔料，原則上應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)（即中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、局頒標(biāo)準(zhǔn)）、地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種及批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料；對制劑中習(xí)慣使用的輔料，應(yīng)提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對國外藥典收載及國外制劑中已經(jīng)使用的輔料，特殊需要而且用量不大，應(yīng)提供國外藥典資料、國外制劑中使用的依據(jù)及有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)結(jié)果；對食品添加劑（如調(diào)味劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑），應(yīng)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及使用依據(jù)。改變給藥途徑的輔料，應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。凡國內(nèi)外未使用過的輔料，應(yīng)按新輔料申報(bào)。化學(xué)試劑，不得作藥用輔料

6、。 （三）處方篩選與工藝研究過程 根據(jù)查閱資料及實(shí)驗(yàn)所得到的原輔料性質(zhì)，并考察輔料是否對主藥含量及有關(guān)物質(zhì)的測定存在干擾，結(jié)合劑型特點(diǎn)，至少設(shè)計(jì)3種以上的處方與工藝操作，進(jìn)行小樣試制。處方包括主藥與符合劑型要求的各類輔料，如片劑，則應(yīng)有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。工藝操作一般包括粉碎、過篩、混合、配制、干燥、成型等過程，特別是注意溫度、轉(zhuǎn)速、時(shí)間等操作條件，小劑量藥物應(yīng)采用特殊方法使混合均勻。制劑處方篩選與工藝研究，在進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，可以采用比較法，也可用正交設(shè)計(jì)、均一設(shè)計(jì)或其他適宜的方法。根據(jù)不同劑型，選擇合理的評價(jià)項(xiàng)目，一般包括制劑基本性能評價(jià)與穩(wěn)定性評價(jià)兩部分。 1制劑基本性能

7、評價(jià)：例舉幾種典型劑型的評價(jià)項(xiàng)目，其他劑型可參考應(yīng)用。 劑型 制劑基本性能評價(jià)項(xiàng)目 片劑 外觀、硬度、溶出度或釋放度，流動(dòng)性（片重差異）， 可壓性 膠囊劑 外觀、內(nèi)容物流動(dòng)性（裝量差異）、溶出度或釋放度 顆粒劑 性狀、粒度、溶化性 注射劑 外觀、色澤、澄明度、pH 滴眼劑 溶液型：性狀、澄明度、pH 混懸型：沉降體積比、粒度 軟膏劑 性狀、均勻性、分層現(xiàn)象（如乳膏劑） 口服溶液 性狀、色澤、澄清度、pH 透皮貼劑 性狀、透皮速率、釋放度、粘著性 其他劑型 參考上述要求制訂合理評價(jià)項(xiàng)目 除性狀外，均應(yīng)提供具體數(shù)據(jù)。 2制劑穩(wěn)定性評價(jià)與包裝材料的選擇 對經(jīng)過制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，選擇兩種以上

8、進(jìn)行制劑影響因素考察，主要考察項(xiàng)目如含量、有關(guān)物質(zhì)及外觀變化情況，具體實(shí)驗(yàn)方法參看藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則。樣品分別在強(qiáng)光（4500±500LX）、高溫（60）、高濕（相對濕度90±5%）條件下考察5天，若考察項(xiàng)目能夠區(qū)別制劑處方的優(yōu)劣，就不再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，若不能區(qū)別，則繼續(xù)進(jìn)行5天累計(jì)10天考察，必要時(shí)還可適當(dāng)提高溫度或延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間，不適宜采用60高溫或90±5%相對濕度的品種，可用40或相對濕度75±5%的條件。對于易水解的水溶液制劑（如注射液），還應(yīng)研究不同pH的影響。易氧化的品種，應(yīng)探討是否通氮?dú)饣蚣涌寡鮿┑葪l件的變化。總之要根據(jù)品種劑型性能不同，設(shè)計(jì)必要

9、的影響因素實(shí)驗(yàn)，選擇出穩(wěn)定的制劑處方。 根據(jù)本項(xiàng)研究結(jié)果，對光敏感的制劑應(yīng)采取避光包裝，對易吸濕的產(chǎn)品則應(yīng)用防潮包裝，對不耐高溫的產(chǎn)品除嚴(yán)密包裝外應(yīng)低溫或陰涼處貯存。 四、放大試驗(yàn)與初步質(zhì)量評價(jià) 經(jīng)過小試而確定制劑處方與制備工藝條件后，應(yīng)放大實(shí)驗(yàn)（如片劑10000片左右，膠囊劑10000粒左右），并對放大產(chǎn)品按照制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面質(zhì)量評價(jià)后，才能用于臨床研究。 五、申報(bào)資料要求 劑型選擇依據(jù)整理于綜述資料第1項(xiàng)中。其他資料應(yīng)整理總結(jié)于藥學(xué)資料第1項(xiàng)中，即制劑處方與工藝研究資料及文獻(xiàn)資料。 （一）完整處方 完整處方應(yīng)包括原輔料名稱、數(shù)量、產(chǎn)品規(guī)格。數(shù)量以1000個(gè)劑量單位計(jì)，如1000片，同

10、時(shí)要說明各輔料在處方中的作用。 （二）制劑工藝與工藝流程圖 應(yīng)寫明詳細(xì)的制備過程與操作步驟，畫出流程圖，并應(yīng)說明使用設(shè)備情況，制備工藝過程應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 （三）處方依據(jù)、處方篩選與工藝研究過程 按前述第二和第三項(xiàng)所述要求整理，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果如實(shí)總結(jié)，應(yīng)用試驗(yàn)方法、結(jié)果與結(jié)論，可以用圖表說明。特別是制劑基本性能與穩(wěn)定性應(yīng)將結(jié)果見表，經(jīng)過放大試驗(yàn)的處方與工藝可以整理在本項(xiàng)目內(nèi)。 （四）原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)廠家。 （五）參考文獻(xiàn)資料。制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則(討論稿)(2021 -08-16) 一、藥物制劑質(zhì)量研究 由于制劑劑型很多，在研究新藥制劑時(shí)，應(yīng)遵循藥典相應(yīng)制劑通則規(guī)定及制劑的特性

11、要求。本原則主要對口服固體制劑通則及注射劑進(jìn)行討論。 1性狀 制劑的性狀項(xiàng)下，應(yīng)依次描述樣品的外形和顏色，如片劑是什么顏色的壓制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的顏色，片子的形狀，如異形片（長條形，橢圓形，三角形等）也應(yīng)描述，片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號等也應(yīng)如實(shí)記述。膠囊劑內(nèi)容物的顏色、形狀，是否有粘連，結(jié)塊等均應(yīng)記述。注射液一般應(yīng)為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，都要特別描述清楚，對注射液的顏色應(yīng)根據(jù)顏色色號相應(yīng)描述，以黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液為基礎(chǔ)，淺于1號或稀釋一倍的1號的為“無色”，淺于2號的為“幾乎無色”，淺于4號的為“微黃色”，淺于6號的為淡黃色，淺于8號的

12、為“黃色”。貯藏過程如性狀有變化，應(yīng)予以說明。 2鑒別 制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，所以除盡可能采和與原料藥相同的方法外，還應(yīng)注意： 由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接用紅外吸收光譜作為鑒別，必要時(shí)應(yīng)增訂能與同類藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)。 有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度較高，專屬性較強(qiáng)，操作較簡便的方法，如薄層色譜法等。 由于制劑中輔料的干擾，應(yīng)分離除去。常用的方法是用溶劑將主藥提取出來后，除去溶劑，殘留物照原料項(xiàng)下鑒別。 由于制劑的含量測定采用紫外分光光度法，可用含量測定的最大可吸收波長或特定波長下吸收度或吸收度比值作鑒別

13、。采用氣相色譜法或高效液相色譜法測定含量時(shí)，也可以其保留時(shí)間作為鑒別。 對異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。 制劑的鑒別試驗(yàn)如采用原料藥項(xiàng)下的鑒別時(shí)，其文字?jǐn)⑹鰬?yīng)根據(jù)不同的劑型如何除去輔料進(jìn)行描述。 3檢查 各種制劑的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察，制訂其他項(xiàng)目，如口服固體制劑（以片劑、膠囊劑為主）應(yīng)制訂含量均勻度，溶出度，釋放度，有關(guān)物質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查。注射劑應(yīng)制訂pH值、顏色（或溶液的顏色），有關(guān)物質(zhì)（或已知雜質(zhì)）、注射用粉劑或凍干品的干燥失重或水分，大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊

14、劑或注射用無菌粉劑等制劑中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。 中國藥典對含量均勻度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是： （）主要適用于規(guī)格含量小于10mg（含10mg）的品種。 （）用于單個(gè)制劑（片、個(gè)或支）主藥含量少，輔料較多且難混勻（主藥含量在5以下）的品種。 （）用于急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種。 （）主要適用于口服固體制劑的品種。 除另有規(guī)定外，測定時(shí)取樣數(shù)量，和當(dāng)含量測定與含量均勻度所用方法不同時(shí)的校正，以及測定結(jié)果的判斷，均按現(xiàn)行版中國藥典附錄的規(guī)定。在研制新藥時(shí)應(yīng)將含量均勻度的測定方法和每份測定結(jié)果列出，并計(jì)算出A+1.80S的值，如要復(fù)試的樣品，還應(yīng)計(jì)算出A+1.45S的值。 溶出度 溶出度

15、系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶液、時(shí)間等條件下溶出度的程度以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分率表示。它是評價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。中國藥典對溶出度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是： （）重點(diǎn)用于難溶性的藥品品種，一般指在水中微溶或不溶的。 （）用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥品），對后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過多）。 （）檢測方法的選擇：轉(zhuǎn)藍(lán)法，以100轉(zhuǎn)分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)分鐘為主。溶出量一般為45分鐘達(dá)70，第三法用于規(guī)格小的品種。 （）溶出介質(zhì)應(yīng)以水、0.1

16、molL鹽酸、緩沖液（pH值38為主）；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇等或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5以下），應(yīng)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度比對。 溶出度測定中首先應(yīng)按規(guī)定對儀器進(jìn)行校正，然后對研究的制劑溶出度測定進(jìn)行方法學(xué)研究，如選擇轉(zhuǎn)速，介質(zhì)。取樣時(shí)間，取樣點(diǎn)等。待以上條件確定后還應(yīng)在該測定條件下的線性范圍，溶液穩(wěn)定性等進(jìn)行考察：如是膠囊劑，空心膠囊的影響也應(yīng)考察。在研究新藥制劑時(shí)，不論主藥是否易溶于水，或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過程不改變?nèi)芙庑阅?，溶出度?xiàng)目不一定訂入標(biāo)準(zhǔn)中。如是仿制藥，應(yīng)與

17、被仿制的制劑進(jìn)行溶出度比較。 除另有規(guī)定外，測定時(shí)取樣數(shù)量和對測定結(jié)果的判斷均按現(xiàn)行版中國藥典附錄的規(guī)定進(jìn)行。對研究的新藥制劑應(yīng)將測定方法，每份測定結(jié)果列出。測定中除按規(guī)定條件外，應(yīng)注意介質(zhì)的脫氧、溫度控制，及取樣位置等操作，在使用槳法時(shí)因?yàn)闃悠返奈恢貌蝗甾D(zhuǎn)藍(lán)法固定，使檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大差異，必要時(shí)進(jìn)行兩種方法的比較。 溶出度的均一性試驗(yàn)在規(guī)定取樣點(diǎn)之前的點(diǎn)及小劑量制劑可能變異系數(shù)稍大，所以均一性試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定取樣點(diǎn)時(shí)測試。 崩解時(shí)限 崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。崩解時(shí)限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或滴丸劑及腸溶

18、衣制劑的品種。崩解時(shí)限檢查中飄浮的制劑應(yīng)盡量改用溶出度測定法測定。對糖衣片的崩解時(shí)限宜提高要求。 崩解時(shí)限檢查時(shí)的記述應(yīng)包括介質(zhì)，是否加檔板，具體崩解時(shí)間。（不能籠統(tǒng)不超過規(guī)定時(shí)限）。 釋放度 釋放度系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。用于控釋與緩釋制劑，按中國藥典附錄釋放度第一法檢查。用于腸溶制劑，按中國藥典附錄釋放度第二法檢查。釋放度檢查所用介質(zhì)，原則與溶出度相同，但控緩釋制劑至少應(yīng)測定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以生物利用實(shí)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。 除另有規(guī)定外，取樣數(shù)量和對測定結(jié)果的判斷均按現(xiàn)行版中國藥典附錄的規(guī)定。實(shí)驗(yàn)操作中注意事項(xiàng)與有關(guān)要求

19、均同溶出度項(xiàng)下，研究新藥的釋放度應(yīng)在實(shí)驗(yàn)條件下，有每片（粒）供試品在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測定數(shù)值，作為緩釋、控釋口服固體制劑，釋放度是必訂的主要項(xiàng)目。 有關(guān)物質(zhì) 制劑在工藝過程與貯藏過程均應(yīng)對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察。在有關(guān)物質(zhì)的含義與檢測方法均與原料藥項(xiàng)下相同外，還應(yīng)考察制劑過程有關(guān)物質(zhì)的增加情況。在經(jīng)過制劑加工工藝如果有關(guān)物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果制劑比原料藥有關(guān)物質(zhì)增加，則應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定。如果經(jīng)過以上各項(xiàng)考察原料與制劑都比較穩(wěn)定，則有關(guān)物質(zhì)檢查在原料藥項(xiàng)下作控制，制劑不一定再訂此項(xiàng)。但有的原料藥本身不夠穩(wěn)定，制劑過程雖無明顯增加有關(guān)物質(zhì)，但放置過程如同原料一樣會(huì)有變化，則在制劑中檢查有關(guān)物質(zhì)

20、就非常必要，如鹽酸雷尼替丁及其制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢查。 制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除干擾。 pH值 是注射劑必須控制的項(xiàng)目。有的品種對不同pH值影響較大的，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。 注射液中不溶性微粒檢查。 裝量在100ml以上的供靜脈滴注用注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法與限度規(guī)定均按中國藥典附錄。 有的注射液必要時(shí)要檢查異常毒性，過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱原，細(xì)菌內(nèi)毒等項(xiàng)，方法均按中國藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要經(jīng)實(shí)驗(yàn)探索，或參考國外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。 微生物限度檢查 在研究新藥時(shí)對口服固體制劑均應(yīng)作

21、此項(xiàng)檢查，應(yīng)符合中國藥典規(guī)定。 制劑工藝用了有毒的機(jī)溶劑，應(yīng)檢查有機(jī)溶劑殘留量。方法研究同原料藥項(xiàng)下。 對于一類、二類供靜脈注射的新藥?！疤幏健敝腥缂佑锌寡鮿?、絡(luò)合劑、防腐劑等均應(yīng)作定量測定。 4含量測定 藥品制劑的含量測定，要求采用的方法具專屬性與準(zhǔn)確性，由于制劑的含量限度較寬，可選用的方法較多。 同原料藥測定方法 當(dāng)原料藥的含量測定方法不受制劑輔料干擾，制劑亦可用此法。 紫外分光光度法 此法操作簡便，檢測靈敏，適用性廣，可用于各種制劑的含量測定，并同時(shí)可用于含量均勻度和溶出度的測定，測定中常用吸收系數(shù)（E1Icm）計(jì)算，其值宜在100以上。但在應(yīng)用雙波長分光光度法等計(jì)算分光光度法時(shí)，宜用對

22、照品，以校正測定波長和吸收度差值，以減少不同儀器間的誤差。為提高檢測結(jié)果準(zhǔn)確度，應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對測定結(jié)果的干擾，可另選測定波長或增訂有關(guān)物質(zhì)檢查。測定中應(yīng)避免使用有毒，價(jià)貴的有機(jī)溶劑。宜用水，各種緩沖液，稀酸，稀堿溶液作溶劑。 高效液相色譜法、氣相色譜法 復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別，檢查項(xiàng)未能有專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。方法選擇和要求同原料藥。 比色法或熒光分光光度法 當(dāng)制劑中主藥含量很微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏，專屬，穩(wěn)定的比色法或熒分光光度法。 制劑質(zhì)量研究中各項(xiàng)檢測方法的

23、驗(yàn)證，可參照中國藥典有關(guān)附錄。 5其他 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定類別、規(guī)格、貯藏等項(xiàng)。 二、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 根據(jù)質(zhì)量研究的各項(xiàng)目，并根據(jù)試制品連續(xù)三批以上的實(shí)測具體結(jié)果，逐項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，項(xiàng)目及限度的選擇應(yīng)在起草說明中予以說明。 1藥品名稱 中文名 原料藥名列于前，劑型名列于其后。如有說明劑型或用途等的用詞，則列于原料藥名之前。 （）原料藥名要采用所用原料藥的全稱。 （）如因制劑工藝的原因，需要將所用原料藥加酸或堿成鹽后制成制劑，則所用的原料藥名應(yīng)視其含量限度、含量測定和規(guī)格項(xiàng)下所采用的表示形式而有所區(qū)別。 （）復(fù)方制劑命名可采用主藥加劑型，在藥名前加復(fù)方；或以幾個(gè)藥名簡縮加劑型命名。 漢語拼音

24、 英文名 原料藥名在前，劑型名在后；有形容詞，寫在名詞之前；要注意劑型的單、復(fù)數(shù)。每個(gè)字的第一個(gè)字母要大寫，其余為小寫，但前置詞一律小寫。 2來源與含量限度 來源 注射劑需寫明簡要來源，有時(shí)還應(yīng)簡述制法。單方制劑一般不列處方，對加有穩(wěn)定劑或附加劑的，應(yīng)注明。 含量限度 化學(xué)藥制劑的含量，一般均按照其原料藥的分子式進(jìn)行計(jì)算；有的品種，由于用藥劑量或習(xí)慣原因，也有按無水物或按有效的鹽基或有效物質(zhì)進(jìn)行計(jì)算?？股仡愔苿话憔雌溆行Р糠诌M(jìn)行計(jì)算。 關(guān)于含量限度的敘述 （）一般均按標(biāo)示量計(jì)算 （）當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方”或未列“規(guī)格”時(shí)，則規(guī)定其百分濃度或每一單元制品中的含有量范圍。 （）粉針劑 按“裝

25、量差異”項(xiàng)下的平均裝量計(jì)算，有的抗生素粉針還訂有純度要求。 含量限度的范圍，應(yīng)根據(jù)劑型、主藥含量的多少，原料藥的含量限度、制劑的測定方法和穩(wěn)定性等綜合因素制訂，一般為標(biāo)示量的95.0105.0。 3處方 單方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般不列“處方”，復(fù)方制劑中的每一有效組分，有時(shí)并不能完全由含量測定項(xiàng)下的方法予以控制，因此在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列“處方”，（同時(shí)略去“規(guī)格”）以利于保證制劑質(zhì)量。如復(fù)方注射液，有不同的裝量，不能用一個(gè)處方固定時(shí)，則不列“處方”，保留“規(guī)格”。 處方中應(yīng)列出與該制劑質(zhì)量密切相關(guān)的每一組分，按總量為1000片（粒）或1000ml計(jì)算用量，主藥量的數(shù)值用三位有效數(shù)字。 4制法 凡中國藥

26、典制劑通則中未收載的劑型，而該品種的制法又需特別強(qiáng)調(diào)的；以及雖有制劑通則，但其制法不同于“通則”的，均應(yīng)在列有“處方”的前提下規(guī)定簡要的制法，以保證制劑質(zhì)量，但敘述不宜過細(xì)。 5性狀 6鑒別 7檢查 8含量測定 以上四項(xiàng)根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，測定試制樣品連續(xù)三批以上數(shù)據(jù)，并根據(jù)控制質(zhì)量需要，逐項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并訂出適當(dāng)?shù)南薅?。?xiàng)目排列先后，均參照藥典，以利規(guī)范化。 9類別 同原料藥項(xiàng)下 10規(guī)格 制劑的規(guī)格是指片劑的每片、膠囊劑的每粒、注射劑的每支中含有主藥的量，如按有效部份計(jì)算時(shí)，應(yīng)與含量限度項(xiàng)下相呼應(yīng)。制品規(guī)格在0.1g以下的用“mg”為單位，0.1g以上的用“g”為單位。一個(gè)制劑有數(shù)種規(guī)格

27、時(shí)，從含量小到含量大，依次排列。 11貯藏 由于注射液的安瓿，注射用粉劑的分裝容器均為該制劑的組成部分，在貯藏項(xiàng)下可寫為“密閉保存”等，不用“熔封”或“嚴(yán)封”。其他同原料藥項(xiàng)下。 12檢驗(yàn)用對照品 同原料藥項(xiàng)下。 三質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 同原料藥項(xiàng)下。 制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則起草說明 藥物制劑質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的起草，主要參考中國藥典（1995年版二部），國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊（第三版），“中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范”及ICH有關(guān)質(zhì)量研究等資料，并結(jié)合多年來新藥審評中出現(xiàn)質(zhì)量研究及質(zhì)量方面的問題，并結(jié)合在實(shí)驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)來起草。由于制劑的劑型多，不可能將所有劑型都逐個(gè)列出。經(jīng)2021年

28、9月13日有關(guān)專家研究，主要對口服固體制劑及注射劑，除按制劑通則規(guī)定外的一些共性問題進(jìn)行討論，一些特殊劑型的要求項(xiàng)目與限度還需完善。 原料藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則（討論稿）(2021 -08-16) 藥品質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，是新藥研究的主要內(nèi)容之一，研究開發(fā)新藥，必須對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，并制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品安全有效。 一、原料藥質(zhì)量研究 原料藥在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上，應(yīng)對該藥品進(jìn)行質(zhì)量研究，并參照現(xiàn)行版國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一些中國藥典附錄已有詳細(xì)規(guī)定的常規(guī)測定方法，對方法本身可不作驗(yàn)證，但用于申報(bào)原料藥測定的特殊注意事項(xiàng)應(yīng)明確標(biāo)明。 1性狀 應(yīng)

29、分別記述藥品的外觀、嗅、味和一般穩(wěn)定情況、溶解度以及有關(guān)物理常數(shù)。 1.1外觀、色澤、形狀、嗅、味。在貯存期內(nèi)發(fā)生的變化應(yīng)予以研究記述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化等。 1.2溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥品的純度。表示溶解度的術(shù)語應(yīng)按照藥典規(guī)定分極易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。 試驗(yàn)法可參照中國藥典2021 年版二部附錄。一般用與該藥品溶解特性密切相關(guān)、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑作試驗(yàn)，不必羅列過多。 1.3熔點(diǎn) 已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥，熔點(diǎn)是重要的物理常數(shù)之一，利用熔點(diǎn)或熔矩?cái)?shù)據(jù)，可以鑒別和檢查該藥品的純雜程度。測定原料藥的

30、熔點(diǎn)常用中國藥典附錄第一法。適于測定熔點(diǎn)的藥品應(yīng)是在熔點(diǎn)以下遇熱時(shí)晶型不轉(zhuǎn)化，其初熔與全熔易于判斷的品種。應(yīng)詳細(xì)記錄初熔與全熔時(shí)的溫度，并應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)?；瘜W(xué)藥品的熔點(diǎn)范圍一般為3-4，熔矩一般不超過2，不宜過寬。對熔融時(shí)同時(shí)分解的藥品，要記錄熔融時(shí)的現(xiàn)象，如變色，產(chǎn)生氣泡等。通常當(dāng)供試品開始局部液化，毛細(xì)管中出現(xiàn)液滴或開始產(chǎn)生氣泡時(shí)的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消失全部液化時(shí)作為全熔溫度。有時(shí)固相消失不明顯，則以供試品分解并開始膨脹時(shí)的溫度作為全熔溫度。對某些藥品無法分辨初熔與全熔現(xiàn)象時(shí)，可以記錄其發(fā)生突變（如氣泡很快上升，顏色明顯變深）時(shí)的溫度，作為熔融分解溫度。對熔點(diǎn)難以判斷或熔融時(shí)同

31、時(shí)分解的品種以及一、二類新藥的熔點(diǎn)應(yīng)用DSC熱分析法予以說明。如熔點(diǎn)在200以上并同時(shí)分解的品種，一般不將熔點(diǎn)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 1.4旋光度或比旋度 此項(xiàng)是反映化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對這類化合物，在性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)中應(yīng)作比旋度規(guī)定。測定時(shí)應(yīng)注意溫度、濃度和溶劑對比旋度的影響，并詳細(xì)記錄測定時(shí)的溫度、濃度和采用的溶液劑，操作中如有特殊要求應(yīng)注明，如測定溫度和測定波長與藥典規(guī)定（20 589nm）不同，則應(yīng)注明。旋光度還可用于某些制劑的含量測定。 1.5吸收系數(shù) 化合物對光的選擇性吸收波長及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合物物理常數(shù)之一。我國創(chuàng)制的藥品或只有文獻(xiàn)記載，國內(nèi)外藥典未收

32、載的藥品（一、二類新藥）的吸收系數(shù)（E11cm），應(yīng)至少用五臺不同型號的儀器測定，并統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果。測定方法應(yīng)按藥典委員會(huì)規(guī)定方法進(jìn)行。用于測定吸收系數(shù)的樣品應(yīng)經(jīng)精制，并提供純度數(shù)據(jù)。吸收系數(shù)一般列入原料藥的性狀項(xiàng)下，還可用于制劑的含量均勻度、溶出度和含量測定。在研制單位測定的基礎(chǔ)上，復(fù)核審查部門應(yīng)對供測定樣品的純度和測定數(shù)值進(jìn)行復(fù)核。測定方法介紹如下： 5.1用五臺不同型號的分光光度計(jì)，參照中國藥典附錄分光光度法項(xiàng)下的儀器校正檢定方法進(jìn)行全面校正檢定，申報(bào)資料中應(yīng)有校正檢定結(jié)果，所用的天平、砝碼、容量儀器、移液管等均應(yīng)經(jīng)過校正。 1.5.2測定前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，確定在測定波長附近符合要求

33、且不得有干擾吸收峰。應(yīng)以配制樣品溶液的同批溶劑為空白。并仔細(xì)確定最大吸收波長作為測定波長。 1.5.3吸收池應(yīng)清洗干凈并于臨用前配對或進(jìn)行空白校正，測定樣品的干燥方法，如系不穩(wěn)定品種，可用未經(jīng)干燥的原樣測定（再另取樣測定干燥失重扣除），樣品溶液應(yīng)配成高、低二濃度，高濃度溶液的吸收度在0.6-0.7之間，然后用同批溶劑將溶液精密稀釋一倍，再在吸收度0.3-0.35之間測定，同一臺儀器的測定偏差應(yīng)不超過1，對五臺儀器測得的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，相對標(biāo)準(zhǔn)差不得超過1.5，以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)。 1.5.4應(yīng)注明測定溫度，并考察測定溶液的穩(wěn)定性。 1.5.5按藥典附錄的要求，正確選擇儀器的狹縫寬度

34、。如測定狹縫小于2nm，應(yīng)在測定項(xiàng)下明確標(biāo)明。 1.5.6凝點(diǎn) 凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。藥品的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。必要時(shí)應(yīng)規(guī)定其凝點(diǎn)。 1.5.7餾程 主要用于檢查藥品的純雜程度，對相應(yīng)品種應(yīng)規(guī)定范圍。 1.5.8相對密度 一般用于液體藥品，對于液體原料藥，其數(shù)值的有效數(shù)應(yīng)不小于三位，并應(yīng)按藥典附錄的條件測定。 1.5.9折光率 對于液體藥品，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類。測定時(shí)應(yīng)按藥典規(guī)定溫度（或各該藥品項(xiàng)下規(guī)定的溫度）。 1.5.10粘度 粘度是指流體對流動(dòng)的阻抗能力。用平氏粘度計(jì)測定，應(yīng)記錄測定溫度，毛細(xì)管內(nèi)徑，一般控制

35、流出時(shí)間約100秒，記錄并計(jì)算測得值，單位（pa.s或mpa.s）。所用粘度計(jì)均應(yīng)經(jīng)計(jì)量部門檢定，并取得該支（臺）粘度計(jì)的常數(shù)K（或K），在研究資料中寫明。 1.5.11碘值、酸值、皂化值、羥值等在研制新藥時(shí)應(yīng)取精制樣品測定。測定方法和操作中的注意事項(xiàng)參照中國藥典現(xiàn)行版和中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，如實(shí)驗(yàn)操作與藥典方法有不同之處，要詳細(xì)列出檢驗(yàn)方法并說明理由，所訂限度則根據(jù)試制樣品測定結(jié)果而定。 在藥品性狀（包括以上各項(xiàng)物理常數(shù)）研究中應(yīng)查閱國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典及其他參考文獻(xiàn)的數(shù)值作比較。 2鑒別 原料藥的鑒別試驗(yàn)，要求專屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的方法，常用的有以下三類： 2.1化學(xué)反應(yīng)

36、 選擇功能團(tuán)專屬化學(xué)反應(yīng)。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。 2.2色譜法 包括GC法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC法的RF值及顏色等。 2.3光譜法 常用的有紅外吸收光譜法，可與藥典委員會(huì)編的藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照，也可用對照品同時(shí)測定，并附該藥品的標(biāo)準(zhǔn)紅外圖譜復(fù)印件及測定圖譜。測定時(shí)應(yīng)記錄儀器型號和測定方法。紫外吸收光譜在鑒別試驗(yàn)中也常用，應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。 鑒別試驗(yàn)應(yīng)說明反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列藥品時(shí)，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似化合物的區(qū)別，并要實(shí)

37、驗(yàn)驗(yàn)證。對光學(xué)異構(gòu)體藥品的鑒別，應(yīng)具有專屬性。 對一些特殊品種用以上三類方法尚不能鑒別確證時(shí)，可用其他方法，如用X射線粉末衍射鑒別礦物藥等。 3檢查 檢查項(xiàng)目應(yīng)考慮有效性、純度要求和安全性三方面。藥品按既定工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要經(jīng)質(zhì)量研究，結(jié)合實(shí)際制訂能真實(shí)反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品安全有效。 原料藥品中所含雜質(zhì)包括工藝雜質(zhì)、降解物、異構(gòu)體和殘留溶劑等。 3.1一般雜質(zhì)檢查 如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?，均按現(xiàn)行版中國藥典方法，但要說明用的是第幾法，并說明采用方法的原因和實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的現(xiàn)象及解決辦法。操作中注意事項(xiàng)可參照中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作

38、規(guī)范。對一般雜質(zhì)除訂出限度外，試制產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)配制不同濃度系列的對照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)范圍。 3.2有關(guān)物質(zhì) 主要是在生產(chǎn)過程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物等。對藥品的純度要求，應(yīng)基于安全性和GMP兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害或毒性極低的共存物，但對有毒雜質(zhì)測定嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要根據(jù)安全性試驗(yàn)的資料或文獻(xiàn)資料。當(dāng)某雜質(zhì)與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但又無法分離時(shí)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)，對毒性雜質(zhì)應(yīng)搞清結(jié)構(gòu)，并嚴(yán)格控制含量限度。 有關(guān)物質(zhì)檢查通常采用色譜法，可根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜法等，有時(shí)也可

39、采用呈色反應(yīng)等方法。 色譜法是作為有關(guān)物質(zhì)檢查的首選方法。薄層色譜法設(shè)備簡單，操作簡便，但分離效果較差，影響重現(xiàn)性、精密度的因素較多，因此可用作一般有關(guān)物質(zhì)檢查。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性雜質(zhì)，殘留溶劑等，一些不揮發(fā)性物質(zhì)也可用于衍生化試劑制備成揮發(fā)發(fā)性衍生物后進(jìn)行測定。還有紙色譜法、柱色譜法和電泳法等，由于操作時(shí)間長，分離效果差，所以采用不多。毛細(xì)管電泳法分離性能高，也可采用。各色譜法均應(yīng)按現(xiàn)行版中國藥典附錄色譜法的規(guī)定和中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的規(guī)定進(jìn)行研究。 在用色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)時(shí)，首先應(yīng)按藥典附錄要求考察系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。常用以下幾種方法進(jìn)行方法考察： 3.2.1如能獲得已知雜質(zhì)作對照

40、，可在原料中加入適量，證明能達(dá)到分離。 3.2.2如雜質(zhì)未知，或不能獲得雜質(zhì)作對照，則可用含雜質(zhì)的樣品（或未經(jīng)精制的粗品原料）進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)到分離。 3.2.3也可用已精制的原料藥經(jīng)光照或溫度、濕度等影響或經(jīng)酸、堿加熱分解、氧化后的樣后進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)到分離。 以上三種考察方法并可與其他方法作比較，以決定方法的選擇。 用色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)時(shí)，應(yīng)優(yōu)選分離條件，并附代表性的圖譜，圖譜中應(yīng)標(biāo)明各成分的位置，TLC法應(yīng)有實(shí)物照片，注明各斑點(diǎn)的RF值，應(yīng)有檢出限（TLC法為最小點(diǎn)樣顯示量，HPLC法一般為相當(dāng)峰高三倍于基線噪音時(shí)注入的供試品量）、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、測定溶液穩(wěn)定性等的研究資料

41、。 高效液相色譜法作雜質(zhì)檢查，也可與含量測定同時(shí)進(jìn)行，所用色譜柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷鍵合硅膠，硅膠，及辛基硅烷鍵合硅膠）。如分離不好，可選用其他柱，但應(yīng)附實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，說明理由。如經(jīng)對比，必須用指定牌號的色譜柱或填充劑，則應(yīng)注明。應(yīng)采用價(jià)廉易得的流動(dòng)相；如需用少量酸堿調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH值，應(yīng)明確規(guī)定pH值及范圍。檢測器則首選UV-可見光檢測器。HPLC法用于測定雜質(zhì)含量時(shí)，參照現(xiàn)行版藥典附錄的要求并根據(jù)條件和可能選擇（1）雜質(zhì)對照法；（2）加校正因子的自身對照法；（3）不加校正因子的自身對照法。由于不同物質(zhì)響應(yīng)因子可能不同，因此，盡可能采用（1）、（2）法。 氣相色譜法的常用固定相為SE系列

42、、OV系列、PEG系列等。擔(dān)體首選白色并經(jīng)酸洗后硅烷化擔(dān)體。如試用不合適時(shí)，可選用其他固定相和擔(dān)體。檢測器首選氫火焰離子化檢測器。 如單憑色譜法檢查雜質(zhì)尚欠充分時(shí)，對一、二類新藥在研究階段可用聯(lián)機(jī)技術(shù)，如HPLCUV二極管陳列，HPLCMS或者說GCMS對待測定雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。 有關(guān)物質(zhì)的限量，如分離出有幾個(gè)雜質(zhì)峰（或點(diǎn)）可考慮定總雜質(zhì)限度并定單個(gè)雜質(zhì)限度；或定已知雜質(zhì)限度、未知雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度。計(jì)算方法可采用雜質(zhì)對照品法、加校正因子的自身對照法、不加校正因子的自身對照法或根據(jù)不同雜質(zhì)采用不同方法。 3.2.4有機(jī)溶劑殘留量，基于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變的性質(zhì)，應(yīng)避免或限制作用

43、。如果生產(chǎn)工藝中使用了應(yīng)避免使用的苯、四氯化碳、1，2二氯乙烷、1，1二氯乙烯、1，1，1三氯乙烷和應(yīng)限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶劑，則在成品中要作檢查。采用氣相色譜法，對沸點(diǎn)低的溶劑可用頂空進(jìn)樣，沸點(diǎn)高溶劑可用溶液進(jìn)樣。 3.2.5晶型 許多藥品具有多晶型，不同晶型的物質(zhì)，物理性質(zhì)不同，不同晶型可對生物利用度和穩(wěn)定性有影響，如已確知研制的藥品具有多晶型時(shí)，則應(yīng)作晶型檢查?？捎脺y熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、X射線粉末衍射，熱分析等方法進(jìn)行檢查。應(yīng)規(guī)定有效晶型，并對無效晶型進(jìn)行控制，如甲苯咪唑中A晶型的檢查。 3.2.6粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)

44、定性均有較大的影響，必要時(shí)需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定限度。 3.2.7溶液的顏色與澄清度、溶液的pH值 這是原料藥固有的性質(zhì)，應(yīng)作此項(xiàng)檢查，特別是制備注射液的原料藥更應(yīng)做檢查。 3.2.8干燥失重與水分 測定方法與操作注意事項(xiàng)參照中國藥典現(xiàn)行版和中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。含結(jié)晶水的藥品，其水份應(yīng)定有高、低限；遇熱易變色破壞或分解的藥品宜采用卡爾-費(fèi)休氏水份測定法或用減壓干燥法測定。 3.2.9異構(gòu)體 此項(xiàng)檢查有時(shí)稱異構(gòu)體比例或順（反）式異構(gòu)體。由于不同異構(gòu)體具有不同的藥效或生物有效性，因此，須作不同異構(gòu)體檢查。如中國藥典氨甲環(huán)酸中檢查順式異構(gòu)體。 3.2.10根據(jù)研究品種的具體情

45、況以及工藝和貯藏過程發(fā)生的變化，有針對性地設(shè)檢查項(xiàng)目。如含氟化合物中檢查含氟量；聚合物檢查平均分子量。又如甲丙氨酯中檢查氰化物；維生素E中檢查生育酚；鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體。 3.2.11抗生素類藥品或供注射用原料藥，必要時(shí)檢查異常毒性、熱源、降壓物質(zhì)、無菌等項(xiàng)。 4含量測定 凡用理化方法測定藥品含量的稱“含量測定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測定藥品效價(jià)的，稱為“效價(jià)測定”。 化學(xué)原料藥品的含量測定是評價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，因此要考慮測定結(jié)果的重復(fù)性與精密度。原料藥要求純度高，限度嚴(yán)格。如果雜質(zhì)可嚴(yán)格控制，則可著重于測定方法的準(zhǔn)確性。一般首選容量分析法。在方法敘述中要強(qiáng)調(diào)供試品取樣量

46、應(yīng)滿足滴定精度的要求；滴定終點(diǎn)應(yīng)明確；為了排除因加入試劑對測定的影響，可采用空白試驗(yàn)校正；方法中應(yīng)有計(jì)算用的每1ml滴定液相當(dāng)待測物的換算因子，也可考慮用儀器方法確定終點(diǎn)。測定方法中應(yīng)依次準(zhǔn)確敘述每一操作步驟，統(tǒng)一采用中國藥典用術(shù)語，并盡可能采用附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特別注意時(shí)，應(yīng)在方法中說明。一、二類新藥，應(yīng)列出滴定曲線，指示劑終點(diǎn)變色依據(jù)。 原料藥的含量測定，一般少用紫外光光度法，必要時(shí)，可用對照品同時(shí)測定進(jìn)行比較計(jì)算，以減少不同儀器的測定誤差，采用吸收系數(shù)法時(shí)，應(yīng)給出E值，如此值小于100一般不宜采用。 高效液相色譜法或氣相色譜法 氣

47、相色譜法用于具有一定揮發(fā)性原料藥，高效液相色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的的分離效果。主要用于多組分抗生素原料藥和雜質(zhì)干擾其他測定方法的原料藥的含量測定。所用對照品必須具有純度高，易于制備和性質(zhì)穩(wěn)定等條件。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得并不得對測定產(chǎn)生干擾的化學(xué)物質(zhì)。所用填充劑首選十八烷基硅烷鍵合硅膠、硅膠、辛基硅烷鍵合硅膠，如經(jīng)試用不合適后，再選取用其他填充劑，流動(dòng)相首選甲醇-水系統(tǒng)，用少量酸堿調(diào)節(jié)的流動(dòng)相，或?qū)α鲃?dòng)相中pH敏感的品種，其流動(dòng)相的pH值必須明確規(guī)定。應(yīng)有“色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)”的要求，所訂理論板數(shù)和分離度數(shù)值均指符合檢測的最低要求。 研究含量測定方法時(shí)，應(yīng)附有代表性的圖譜，顯示其專屬性

48、，標(biāo)明各成分的峰及分離度，測定線性，即用信號或響應(yīng)對濃度的曲線或用最小二乘法計(jì)算回歸方程；相關(guān)系數(shù)及Y載距；回歸線性的斜率和方差，附回歸曲線；至少用五份濃度測定。 質(zhì)量研究中方法驗(yàn)證，可參照中國藥典有關(guān)附錄。 5其他 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定類別、劑量等內(nèi)容，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明中加以說明。 二、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 根據(jù)質(zhì)量研究的各項(xiàng)目，并根據(jù)試制品連續(xù)三批以上的實(shí)測具體結(jié)果，逐項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。項(xiàng)目及限度的選擇應(yīng)在起草說明中予以說明。 1藥品名稱（中文名，漢語拼音，英文名），其中英文名采用INN名。 2有機(jī)藥品的結(jié)構(gòu)式。 以上兩項(xiàng)可參照國家藥典委員會(huì)編寫的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊第三版（2021年10

49、月）中有關(guān)規(guī)定制訂。 3分子式與分子量 凡組成明確的單一化合物，以及主成分已明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。有機(jī)化合物分子式中的元素符合按國際慣例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應(yīng)按元素符合的英文字母順序排列，原子數(shù)寫在該元素符號的右下側(cè)；有結(jié)晶水的，將結(jié)晶水寫在后面，并用圓點(diǎn)隔開。生物堿或有機(jī)堿的鹽，則將堿基部分放在前，而后面是酸，兩者之間用圓點(diǎn)隔開，如有結(jié)晶水，則放在最后，也在兩者之間用圓點(diǎn)隔開。 分子量按最新國際原子量表計(jì)算，最終數(shù)值書寫小數(shù)點(diǎn)后第二位；前加空格與分子式隔開。 混合物或組分不定者，一般不列分子式與分子量。 4來源 有機(jī)藥品的化學(xué)命名，以及含量（或效價(jià)）的限度規(guī)定。 化學(xué)合成藥，或檢測方法完善可以保證其質(zhì)量的單一提取物，可以不寫明來源，而用化學(xué)命名取代，應(yīng)根據(jù)中國化學(xué)會(huì)編化學(xué)命名原則最新版本命名。命名母體的選定應(yīng)盡可能與CA系統(tǒng)一致。功能團(tuán)、取代基或母體的命名在化學(xué)命名原則中未收載時(shí)，可查閱英漢化學(xué)化工詞匯最新版本。如系動(dòng)、植物提取物，需要控制原料來源者，或?qū)|(zhì)量的特殊要求，必須指定來源者，或組分復(fù)雜，不完全清楚，且無含量測定方法者，或組分不恒定的混合物等，均要寫