含銀敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)

1、指導(dǎo)原則編號：含銀敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （征求意見稿）二一六年五月26目 錄一、前言1二、適用范圍1三、注冊申報資料要求2（一）綜述資料2（二）研究資料.4（三）生產(chǎn)制造信息.9（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料10（五）產(chǎn)品技術(shù)要求12（六）產(chǎn)品注冊檢測13（七）動物實驗14（八）臨床試驗16（九）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（上市后不良事件監(jiān)測報告）20（十）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識及儲存運輸21四、參考文獻.22五、編制說明.24一、前言本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請者/生產(chǎn)企業(yè)對含銀敷料產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量

2、和效率。本指導(dǎo)原則是對含銀敷料產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件,不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時

3、的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于含銀敷料產(chǎn)品注冊申報資料的準備及產(chǎn)品技術(shù)審評的參考。含銀敷料是指通過物理吸附或離子交換吸附作用等方法, 將含銀物質(zhì)負載于敷料, 通過釋放銀離子而獲得抗菌性的一類敷料。這類產(chǎn)品以敷料作用為主，含銀物質(zhì)釋放銀離子抗菌為輔。本指導(dǎo)原則不適用于主要通過抗菌效用來實現(xiàn)其預(yù)期用途的含銀產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于含納米銀敷料。含納米銀敷料是指納米銀以物理或化學(xué)的方式結(jié)合或附著于敷料基質(zhì)材料，起輔助抗菌作用的敷料類產(chǎn)品。三、注冊申報資料要求（一）綜述資料1、概述描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。2、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀

4、、產(chǎn)品組成成份及比例（應(yīng)包含所有組分，原材料應(yīng)使用國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)及相應(yīng)圖示、預(yù)期用途、作用機理、技術(shù)性能指標及其制定依據(jù)、含銀物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、銀含量及分布均勻性、銀離子產(chǎn)生途徑、銀釋放量及釋放曲線、體內(nèi)吸收及分布代謝特性，以及區(qū)別于其它同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時提供圖示說明。3、規(guī)格型號說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)、明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標加以描述。4、包裝說明提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。初包裝內(nèi)含液體成分的應(yīng)說明液體的組成成分。5、適用范圍和禁忌癥等（1）適用范圍：應(yīng)當明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期的應(yīng)用部位、傷口的組織類型

5、。（2）預(yù)期使用環(huán)境：該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點，以及可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如，溫度、濕度、光照等）。（3）適用人群：目標患者人群的信息（如成人、兒童或新生兒），患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要考慮的因素。（4）禁忌癥：如適用，應(yīng)當明確說明該器械不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定的人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女等）。6、與已上市產(chǎn)品的比較申請者應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、抗菌原理、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、

6、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市器械應(yīng)至少選擇2個，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)已上市同類/類似產(chǎn)品或其它企業(yè)已上市同類產(chǎn)品。7、原材料控制明確產(chǎn)品的起始材料，列明由起始材料至終產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括試劑）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標準及生

7、產(chǎn)過程中的檢驗步驟，提交原材料符合相應(yīng)標準的全性能檢測報告。對于動物源性原材料，如：動物來源的膠原蛋白、細胞外基質(zhì)，需要提交涉及控制病毒和/或其它病原體感染以及免疫原性風(fēng)險的有關(guān)技術(shù)文件。具體參考動物源醫(yī)療器械指導(dǎo)原則。對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。（二）研究資料至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：1、產(chǎn)品性能研究應(yīng)當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。除YY/T0471等相關(guān)敷料行業(yè)標準中規(guī)定的常規(guī)性能外，重點論述下列性能的研究資料要

8、求。（1）理化性能研究化學(xué)組成、純度、無菌、酸堿度、重金屬總含量及砷、鎘、鉛、汞、鉻等重金屬的含量、銀/銀化合物的存在形式、粒徑/尺寸、銀含量及分布均勻性、銀釋放量/釋放曲線、抗菌性能要求（至少包括所宣稱的抗菌種類和抗菌的維持時間）及試驗方法。應(yīng)明確產(chǎn)品中含銀物質(zhì)與載體/基質(zhì)的結(jié)合方式和釋放動力學(xué)等特征，提供支持性數(shù)據(jù)資料。表征手段以及結(jié)果判定方法應(yīng)進行方法學(xué)驗證。應(yīng)考慮銀元素對于檢測方法的干擾效應(yīng)，并進行預(yù)試驗研究，以判定結(jié)果的合理性。應(yīng)通過相關(guān)手段與納米銀進行區(qū)分。對于人工合成的新型含銀敷料基質(zhì)，應(yīng)包括紅外或核磁鑒別、平均分子量、分子量分布（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘

9、留、終產(chǎn)品中其它有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。對于動物源性材料制成的含銀敷料，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求等。對于可降解生物材料制成的含銀敷料，應(yīng)包括材料降解性能的研究資料。（2） 產(chǎn)品的抗菌性能申請者應(yīng)對含銀敷料的抗菌性能開展研究，通過體外試驗和體內(nèi)試驗，評價產(chǎn)品的抗菌作用機理和有效性。企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品的抗菌譜、抗菌活性和對正常菌群的影響。作用機理宜明確銀離子的產(chǎn)生、釋放形式及發(fā)揮作用途徑，應(yīng)注明作用機理的驗證是基于體內(nèi)或體外的研究結(jié)果。由于不同含銀產(chǎn)品的材料、組成和作用機理可能不同，申請者應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的特點進行相關(guān)的試驗設(shè)計。體外試驗應(yīng)動

10、態(tài)評價抗菌性并應(yīng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。制定試驗方案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：a. 試驗步驟；b. 試驗所選用微生物的種類、數(shù)量及該種類作為接種物的科學(xué)依據(jù)；c. 試驗用微生物的準備；d. 微生物接種方法；e. 對照組和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)；f. 產(chǎn)品的使用步驟及時間；g. 微生物培養(yǎng)步驟；h. 試驗樣品量；i. 結(jié)果判定標準；j. 銀元素對于樣本制備，試驗方法以及結(jié)果判定的干擾和影響。體內(nèi)試驗應(yīng)選取適宜的動物種類及傷口或疾病模型，其中傷口或疾病模型應(yīng)涵蓋所申報的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗方

11、案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容： a. 試驗步驟；b. 對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型及選取依據(jù)c. 動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋；d. 傷口或疾病模型的描述及制備方法；e. 產(chǎn)品的使用步驟及時間；f. 觀察指標及時間；g. 結(jié)果判定標準。對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其它特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學(xué)驗證資料。2、生物相容性及毒理學(xué)研究資料（1）生物相容性評價應(yīng)按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖進行風(fēng)險評價。研究資料應(yīng)當包括：a. 生物相容性評價的依據(jù)和方法；b. 產(chǎn)品所

12、用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；c. 實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證；d. 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。應(yīng)按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標準進行生物學(xué)評價或試驗。在評價項目選擇時應(yīng)考慮產(chǎn)品累計使用的接觸時間及銀的蓄積效應(yīng)。（2）劑量選擇依據(jù)申請者應(yīng)提供產(chǎn)品中銀元素/離子有效劑量的選擇依據(jù)（驗證資料），安全閾值和使用時限，提供依據(jù)抗菌效果確定產(chǎn)品中有效成分含量的研究資料，在研究中建議考慮本產(chǎn)品連續(xù)使用的累積效應(yīng)。并在綜合考慮質(zhì)量、銀化合物粒徑及比表面積、表面化學(xué)、表面修飾等因素基礎(chǔ)上，研究銀元素/離子劑量的科學(xué)表示方式。（3）體內(nèi)安全性研究申請者應(yīng)對含銀醫(yī)療器械產(chǎn)品的體內(nèi)安全

13、性進行研究，提交該產(chǎn)品中銀在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定銀在組織中的蓄積和存在形式。（4）其它安全性研究/評價對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)。提交涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性的風(fēng)險分析、控制工藝概述及驗證性資料。申請者應(yīng)對使用本產(chǎn)品時進行核磁共振成像檢查或其它電子檢查是否會產(chǎn)生干擾作用進行研究/評價。3、滅菌工藝研究（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1

14、15;106。（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。（3）應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過程對于含銀敷料的影響。4、產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究申請者應(yīng)提交產(chǎn)品有效期驗證資料?？紤]加速/實時老化對于終產(chǎn)品的影響及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。宜考察銀在儲存有效期內(nèi)的穩(wěn)定性對于產(chǎn)品安全性和有效性及批間可重復(fù)性的影響。（1）貨架有效期貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的

15、具體要求可參考ASTM F1980。對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，可以以實時老化方法測定和驗證。（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。（3）產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可

16、重復(fù)性。宜考察銀元素在儲存有效期內(nèi)的氧化及銀離子的產(chǎn)生、釋放對于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。宜考察產(chǎn)品的批間可重復(fù)性。5、其它資料 結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息1. 應(yīng)提交產(chǎn)品原材料化學(xué)成分，包括所有輔料的基本信息和質(zhì)控標準，供貨商資質(zhì)，特別是含銀物質(zhì)的原料來源；應(yīng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。對生產(chǎn)工藝的合理性、可控性及穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。若生產(chǎn)過程涉及動物源性成分，應(yīng)提供相應(yīng)的病毒/病原體/免疫原性控制指標，依據(jù)及方法、驗證等

17、相關(guān)數(shù)據(jù)技術(shù)資料。2.生產(chǎn)場地有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料按照YY 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。企業(yè)在產(chǎn)品準備注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)至少包括以下信息：1、可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單建議申請者參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請者應(yīng)對該類產(chǎn)品進行

18、充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/不良事件數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻、試驗室檢測、動物實驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。2、產(chǎn)品有關(guān)危害的清單申請者應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知、可預(yù)見、可能潛在的危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。申請者應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害 a. 材料或材料來源變化； b. 純度； c. 材料的生物相容性和可降解性能。（2）

19、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害 a. 污染； b. 添加劑、助劑、輔劑的殘留； c. 工藝用水； d. 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度； e. 內(nèi)毒素；f. 熱原。 （3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素： a. 傷口愈合延遲; b. 傷口局部銀沉積; c. 臨床實際使用時與其它臨床檢查、監(jiān)測的相互影響;d. 臨床實際使用時與其它可能同時使用的物質(zhì)（如在傷口局部使用的生理鹽水、碘伏等含氯、碘等成分的制劑）的相互影響。（4） 滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：a. 滅菌方式對產(chǎn)品不適宜；b.滅菌不完全等。（5） 不正確使用產(chǎn)生的危害：a. 未按照說明書中操作方法操作;b. 用量不正確等。（6） 產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：a. 包裝破損；b.

20、標識不清等。企業(yè)應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY0316要求依次從設(shè)計、保護、說明書等方面進行考慮。申請者應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對風(fēng)險進行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。申請者可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、動物實驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。（五）產(chǎn)品技術(shù)要求（產(chǎn)品標準）申請者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的法規(guī)要求，技術(shù)指標應(yīng)不低于相關(guān)的國家標準或行業(yè)

21、標準，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。建議申請者根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。 產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確適用范圍，列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標準。技術(shù)要求中應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：化學(xué)組成、純度、表面電荷、表面修飾、液體吸收性、水蒸氣透過率、干燥失重、酸堿度、重金屬總含量及砷、鎘、鉛、汞、鉻等重金屬的含量、銀含量及分布均勻性、銀釋放量及釋放曲線、抗菌性能要求（至少包括所宣稱的抗菌種類和抗菌的維持時間）、無菌、熱原（若適用）。產(chǎn)品滅菌方

22、法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求等。申請者應(yīng)考慮對生產(chǎn)過程中添加劑、助劑等物質(zhì)的殘留、非預(yù)期產(chǎn)物等進行控制。對宣稱的所有其它技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。若為動物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動物種屬、年齡及來源部位。（六）產(chǎn)品注冊檢測注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)，檢驗機構(gòu)出具產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見表。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢測的典型性型號應(yīng)當能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。（七）動物實驗含銀醫(yī)療器械進行人體臨床試驗前應(yīng)進行動物實驗。臨床前動物實驗的目的主

23、要是通過相關(guān)動物來考察產(chǎn)品的安全性和有效性，包括對靶器官的毒性影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預(yù)測其在人群中使用時可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險，并為臨床試驗方案的制定提供依據(jù)。建議申請者建立與擬申報器械預(yù)期用途相對應(yīng)的各個外科應(yīng)用的動物模型。建議動物實驗方案嚴格按照產(chǎn)品適用范圍和使用方法制定。應(yīng)至少評估以下指標：1、有效性指標有效性評價指標應(yīng)包括創(chuàng)面的感染情況、傷口愈合時間、傷口局部銀沉積情況、吸收量與時間關(guān)系、殘留物檢測等相關(guān)內(nèi)容?？山Y(jié)合產(chǎn)品抗菌性能的體內(nèi)試驗進行評估。2、安全性指標 安全性指標一般包括動物的生理狀態(tài)及不良事件，如動物外觀體征、行為活

24、動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標（如肝功能、腎功能等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、傷口局部銀沉積情況、是否導(dǎo)致傷口愈合延遲、與銀吸收、代謝和蓄積等有關(guān)的毒性等。企業(yè)應(yīng)對動物實驗中有關(guān)毒性進行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風(fēng)險分析和下一步的臨床試驗奠定理論基礎(chǔ)。為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動物實驗數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對受試者無潛在安全性擔(dān)憂時才可考慮進行臨床試驗。動物實驗研究中，建議企業(yè)根據(jù)擬申報器械的性能結(jié)構(gòu)特點及臨床使用情況，選取合適的對照產(chǎn)品。，試驗例數(shù)的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)原則。申請者應(yīng)提交詳細的動物實驗研究方案和研

25、究報告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：a. 試驗?zāi)康腷. 試驗器材或試劑c. 動物的種類、數(shù)量、動物微生物級別和飼養(yǎng)環(huán)境以及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據(jù)d. 試驗方法（樣品準備、動物準備、手術(shù)方法）、術(shù)前準備等e. 對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)f. 傷口模型的種類及建立方法g. 產(chǎn)品的使用方法及時間h. 觀察方法與觀察指標i. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析過程j. 結(jié)果判定標準與試驗結(jié)論k. 有效性指標 （八）臨床試驗應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局對醫(yī)療器械臨床試驗的有關(guān)規(guī)定提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件。另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：1

26、、研究設(shè)計和研究假設(shè)建議申請者采用對照、前瞻、隨機性研究設(shè)計，根據(jù)擬申報器械的性能結(jié)構(gòu)特點及臨床使用情況，選取合適的對照產(chǎn)品。比較的類型可設(shè)定為優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等，申請者應(yīng)說明選擇的依據(jù)。若以不具抗菌性的敷料作為對照，建議選擇優(yōu)效性檢驗。 2、臨床適應(yīng)證的選擇詳細說明試驗對象的選擇范圍、入選標準和排除標準。不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時間、治療方法、標準護理方式等均存在差異，對于每一種傷口類型均建議提交單獨的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預(yù)期用途。若適用于燒傷，應(yīng)限定為中、小面積燒傷，不宜進行大面積燒傷臨床試驗。3、病例入選標準年齡18-65 歲的患者, 性別不限。要求患者

27、無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)合并癥，無嚴重并發(fā)癥及嚴重全身感染，無急性代謝紊亂，無嚴重免疫系統(tǒng)疾病，伴有糖尿病者須控制血糖10mmol/L且保持該水平2周以上。排除妊娠、哺乳期婦女和對銀有過敏史者，排除依從性差或生命垂危及不能完成療程者。4、評價指標明確臨床性能評價指標，評價的指標應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標應(yīng)至少包括安全性指標和有效性指標（如：創(chuàng)面愈合時間、分泌物微生物鏡檢等），對不良事件應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。4.1有效性評價指標：（1）創(chuàng)面愈合時間及愈合率創(chuàng)面愈合率=(治療前創(chuàng)面面積一治療后創(chuàng)面面積) /治療前創(chuàng)面面積 x 100%。創(chuàng)面愈合率達100%的天數(shù)為創(chuàng)面愈合時間

28、。若試驗結(jié)束創(chuàng)面仍未完全愈合, 則僅記錄創(chuàng)面愈合率。建議將療效按痊愈、顯效、有效、無效四個等級進行評定。a 痊愈: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率為100%。b 顯效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>70% 且<100%。c 有效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>30% 且<70%。d 無效: 未達到有效標準, 創(chuàng)面感染未能控制。將痊愈、顯效的病例數(shù)相加, 與受試總例數(shù)進行比較, 計算總顯效率。（2）累計細菌清除率試驗組和對照組進行定時創(chuàng)面細菌培養(yǎng),動態(tài)監(jiān)測菌群的變化比較, 并計算累計細菌清除率。累計細菌清除率=100% 用藥后的陽性菌株總數(shù)/用藥前的陽性菌株總數(shù)×100%。選擇的菌群指標應(yīng)有依據(jù)

29、。4.2 安全性評價指標4.2.1 全身反應(yīng)及局部皮膚/組織有無刺激性試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/組織有無刺激性反應(yīng)，對于創(chuàng)面敷料應(yīng)定期記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況。如有異常應(yīng)隨時記錄。4.2.2 實驗室檢查指標使用前后不同時間點血銀、24 h 尿銀的水平，血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能和心電圖檢查。4.2.3 局部反應(yīng)及安全性: 對患者更換產(chǎn)品時局部皮膚顏色有無改變及有無明顯疼痛進行記錄。對患者主訴的不良事件、局部皮膚反應(yīng), 按肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)及無法評定5個等級評定。統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及反應(yīng)程度。此外，鑒于銀潛在的蓄積毒性風(fēng)險，建議企業(yè)在產(chǎn)品上市后，對使用者

30、進行長期的追蹤隨訪，提供大樣本的臨床評價資料。5、樣本量確定依據(jù)試驗例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。符合適應(yīng)證的不同病種病例應(yīng)分別進行統(tǒng)計。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效評價指標（或安全性）及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。建議在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其依據(jù)，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，可考慮基于重要的非試驗因素進行分層隨機。6、統(tǒng)計分析方法應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進行統(tǒng)計分析，對

31、于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應(yīng)進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算（1）臨床終點選擇及分析隨機對照設(shè)計的試驗，其主要終點愈合時間及愈合率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，其余終點指標參照基線分析進行。（2）安全性評價為評估敷料的安全性，建議申請者提交使用該敷料時觀察到的所有不良事件和患者主訴的全面評價，直到患者退出臨床研究。對于發(fā)生不良事件的患者，應(yīng)進行長期跟蹤隨訪。實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描

32、述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系，處置指導(dǎo)及轉(zhuǎn)歸。7、試驗樣品的信息應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。8、臨床操作方式建議具體說明試驗中使用敷料的具體操作流程和有效性的判定標準。9、患者隨訪建議申請者對臨床試驗中納入的患者進行長期隨訪。隨訪觀察指標應(yīng)有客觀依據(jù)。（九）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（上市后不良事件監(jiān)測報告）首次注冊的進口產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外上市后的不良事件監(jiān)測報告及不良事件分析報告。重新注冊的產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外或我

33、國上市后的不良事件監(jiān)測報告。不良事件監(jiān)測報告應(yīng)至少說明所申報產(chǎn)品上市后的使用數(shù)量、使用疾病類型、使用部位、不良事件的具體描述（若有）、不良事件的具體分析（若適用）、臨床使用隨訪情況報告。此外，鑒于銀的潛在的長期風(fēng)險，建議長期監(jiān)測不良事件。（十）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書、標簽管理規(guī)定（局令第6號）的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：1、進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書及其中文翻譯件。2、產(chǎn)品適應(yīng)證應(yīng)與企業(yè)所進行的臨床試驗一致；使用說明應(yīng)詳細說明所申報產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟。3、可追溯性標簽要求4、警示

34、信息建議至少包括以下內(nèi)容：（1）對任何形式的銀過敏者慎用，孕婦、哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒慎用。（2）不能替代全身抗生素的使用。（3）企業(yè)應(yīng)明確人體最大限制使用面積及累計使用時間，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注該產(chǎn)品對人體的局部毒性和全身毒性，必要時需監(jiān)測血清銀、尿銀水平并進行血液學(xué)相關(guān)檢查，關(guān)注對肝、腎的副作用。（4）本產(chǎn)品雖有抗感染作用，但對于創(chuàng)面感染嚴重壞死組織多的創(chuàng)面不宜用該產(chǎn)品，應(yīng)積極清創(chuàng)控制感染。（5）企業(yè)已經(jīng)做產(chǎn)品的吸收、分布、代謝和蓄積等的研究情況，包括試驗動物、模型、觀察結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生和患者注意相關(guān)風(fēng)險。（6）根據(jù)近年國際上動物實驗研究文獻報道：無論以何種暴露途徑，含銀離子產(chǎn)品在一定劑量

35、下，都會導(dǎo)致血清中銀元素水平的顯著上升并在肝臟、腎臟等器官中蓄積，因此可能造成明顯的肝、腎毒性。5、應(yīng)提交標簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。6、應(yīng)提交儲存、運輸條件要求。四、參考文獻1醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）2醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號） 3醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）4關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）5醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）6醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范及配套文件（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會）7 GB/T 16886