創(chuàng)新藥研發(fā)流程課件

1、我國新舊藥品注冊分類比較-舊版1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外

2、均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑（3）改變給藥途徑并

3、已在國外上市銷售的制劑；）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑藥品注冊管理辦法（2007版）通常所說的創(chuàng)新藥就是1.1類新藥新舊藥品注冊分

4、類比較-新版 1類：境內(nèi)外均未上市的類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。用的化合物，且具有臨床價值的藥品。 2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。臨床優(yōu)勢的藥品。 3類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類藥類：境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品

5、。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。 原研藥品指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性原研藥品指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。 4類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原類：境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。研藥品的質(zhì)量和療效一致。 5類：境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市類：境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）對于創(chuàng)新藥對于創(chuàng)新藥，一是強(qiáng)調(diào)，一是強(qiáng)調(diào)“ “

6、創(chuàng)新性創(chuàng)新性” ”，即，即應(yīng)當(dāng)具備應(yīng)當(dāng)具備“ “全全球新球新” ”的物質(zhì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，二是結(jié)構(gòu)，二是強(qiáng)調(diào)藥物具強(qiáng)調(diào)藥物具有臨床價值有臨床價值創(chuàng)新藥研發(fā)的流程藥物發(fā)現(xiàn)前研究Prediscovery藥物發(fā)現(xiàn)drug discovery臨床試驗注冊申報IND臨床前研究Preclinical development新藥申請NDA上市銷售Market launch臨床研究Clinical development新藥研發(fā)流程-FDAIND 提交I 期II 期III 期NDA 提交1 個FDA審批藥物5 Compounds*PhRMA 2003研發(fā)費用；根據(jù)34名成員數(shù)據(jù)得出的平均值；不包括IV費用和“非分類

7、”費用 （ $MM ）20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,000 個化合物5 年1.5 年250 個化合物5 個化合物6 年2 年$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新藥研發(fā)的風(fēng)險與不可預(yù)測性新藥研發(fā)的風(fēng)險與不可預(yù)測性This model provides a map for creating an open, collaborative, and coordinated system for drug development in the 21st century. Collaborative activities

8、 include basic science and therapeutic target discovery (orange and green), therapeutic discovery andnonclinical research (blue), regulatory science (purple), and clinical research (pink)all of which impinge on a single goal: Patient access to moderntherapeutic strategies. Dotted lines are work-arou

9、nds or alternative pathways. Science Translational Medicine 5 (171）基礎(chǔ)研究或藥物發(fā)現(xiàn)前研究發(fā)現(xiàn)臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA 批準(zhǔn)上市1個月- 6天/周給藥 每天給藥時間一致?lián)绞辰o藥 - 證明穩(wěn)定、均一 給藥途經(jīng) 擬訂臨床給藥途徑 替代途徑說明長期毒性研究給藥劑量與容積 給藥劑量 - 根據(jù)不同毒性的藥物 - 根據(jù)動物體重增長調(diào)整給藥容積按要求給藥劑量 一般3組原則： 高劑量 - 出現(xiàn)毒性和個別死亡（3月的，1/3動物檢查中期主要指標(biāo) 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù)長期毒性研究觀察指標(biāo) 常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量

10、） 血液學(xué)和血液生化指標(biāo) 血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類） 尿液生化指標(biāo)（非嚙齒類） 臟器重量和臟器/體重系數(shù) 重要組織與器官的大體、組織病理學(xué)檢查及照片 死亡情況 恢復(fù)期觀察結(jié)果 實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結(jié)果毒代動力學(xué)（Toxicity kinetics）考慮要點毒代動力學(xué)是藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸結(jié)合于長毒試驗評價藥物全身暴露（Exposure）狀態(tài)、測定AUC、Cmax 和Ct通過了解藥物暴露與毒性劑量和時間的關(guān)系評價毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關(guān)性結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步的毒性設(shè)計提供信息有助于解釋動物種類、劑量和性別間的毒性差異過敏性、溶血性、刺激性試驗不同劑型、途

11、徑- 過敏試驗- 刺激性試驗- 溶血試驗- 光敏試驗 試驗主要步驟：動物與數(shù)量：白色家兔，每組一般3只以上劑量設(shè)置：提供依據(jù)試驗對照：陰性對照給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式給藥容積：根據(jù)試驗部位給藥速度：iv 、id觀察時間：一次或多次觀察指標(biāo)：局部及周圍組織肉眼與病理檢查結(jié)果：描述刺激的反應(yīng)程度，并進(jìn)行評分，必要時恢復(fù)期觀察結(jié)果評價與結(jié)論：評價對血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對局部產(chǎn)生的可逆性的或不可逆性的影響或損傷過敏試驗全身過敏試驗白色豚鼠，6只、雌雄各半給藥濃度通常等于或大于臨床濃度陽性對照藥：10人血白蛋白或卵蛋白皮膚過敏試驗白色豚鼠，6只、雌雄各半給藥濃度

12、通常等于或大于臨床用藥濃度陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯試驗主要步驟：描述過程 劑量設(shè)置：提供依據(jù) 試驗對照：陰性對照 、陽性對照 致敏/激發(fā)：次數(shù)和時間間隔 給藥途徑：致敏/激發(fā)途徑 觀察時間：間隔、總周期 觀察指標(biāo)：不同時間的過敏反應(yīng)表現(xiàn) 結(jié)果：描述反應(yīng)程度，并進(jìn)行分級 評價與結(jié)論： 評價是否有潛在的致敏性或其強(qiáng)度，注意與人的相關(guān)性 溶血試驗 試管法（最常用） 分光光度法 紅細(xì)胞計數(shù)法：體外/體內(nèi)試驗方法：選擇考慮藥物濃度：選擇依據(jù)試驗對照：陰性對照、陽性對照（視情況）試驗材料：細(xì)胞來源、懸液制備觀察時間：2-3 小時觀察指標(biāo)：溶血、凝聚判斷標(biāo)準(zhǔn)：第3管在2-3小時內(nèi)無溶血- 合格 凝聚-

13、 判定真/假結(jié)果：有無溶血或凝聚；如出現(xiàn)，為第幾管并描述評價與結(jié)論：評價制劑是否合格。對出現(xiàn)溶血或凝聚現(xiàn)象進(jìn)行解釋應(yīng)注意的問題刺激試驗 - 單獨進(jìn)行應(yīng)考慮臨床用藥次數(shù) - 給藥速度、濃度與刺激性 - 外用藥：配置和試驗條件過敏試驗 - 陽性對照組溶血試驗 - 觀察時間短 肌肉注射缺項試驗結(jié)果 - 出現(xiàn)陽性結(jié)果的解釋過敏試驗、刺激性試驗、溶血性試驗一般對注射制劑會要求進(jìn)行。基因毒性試驗/致誘變性試驗或稱致突變（遺傳毒性）試驗。試驗內(nèi)容包括： 微生物回復(fù)突變試驗哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗嚙齒類動物微核試驗微生物回復(fù)突變試驗對照藥：陽性 、陰性、S9對照菌株：來源、名稱、保存條件、菌株數(shù)濃度：根

14、據(jù)藥物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代謝活化劑：S9試驗方法：參考依據(jù)與具體操作結(jié)果與判定：判斷依據(jù)、統(tǒng)計、回復(fù)突變數(shù)，重復(fù)性。陽性結(jié)果- 基因突變、果蠅試驗結(jié)論：對是否產(chǎn)生的微生物突變進(jìn)行評價嚙齒類動物微核試驗對照藥：陽性對照、陰性對照動物：來源、種屬、品系、合格證、體重、性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：途徑、劑量、次數(shù)和時間間隔試驗方法：骨髓采樣時間、標(biāo)本制作、鏡檢結(jié)果判定：依據(jù)、微核率、統(tǒng)計、重復(fù)性 陽性結(jié)果USD、SOS試驗結(jié)論：評價是否產(chǎn)生微核率增加、劑量關(guān)系哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗對照藥：空白、溶劑、陽性、S9細(xì)胞：名稱、來源- CHL藥物濃度：3組，高-50%細(xì)

15、胞抑制代謝活化劑：S9試驗方法：預(yù)處理、細(xì)胞收獲、鏡檢結(jié)果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、染色體畸變率/類型陽性結(jié)果-顯性致死/精原細(xì)胞試驗結(jié)論：對是否產(chǎn)生染色體畸變進(jìn)行評價生殖毒性試驗一般生殖毒性-I段 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力致畸敏感期毒性-II段對孕期和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在致畸性圍產(chǎn)期毒性-III段 對子代動物的影響生殖毒性試驗研究對照藥：陰性對照、必要- 陽性對照動物：來源、種屬、品系、合格證、體重、 性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動物數(shù)給藥：途徑、劑量、次數(shù)、起始時間與間隔指標(biāo)：觀察樣本、列表結(jié)果判定：依據(jù)、統(tǒng)計、發(fā)生率、評價結(jié)論：分別

16、對動物的I-III段的生殖發(fā)育影響總結(jié)包括生殖細(xì)胞（精子與卵子）、交配、受精、合子形成與植入、胚胎形成和發(fā)育，分娩和哺乳等致癌性試驗- 短期致癌試驗、長期致癌試驗 除了創(chuàng)新藥，一般不涉及該部分試驗 是否進(jìn)行應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定，目的是檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性，以下情況應(yīng)考慮：- 非腫瘤病人的重復(fù)給藥- 臨床連續(xù)給藥時間大于6個月- 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物- 有明確遺傳毒性的化合物- 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物- 連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗中有癌前期病變證據(jù)- 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變依賴性試驗藥物依賴性試驗具有精神神經(jīng)作

17、用的藥物需要進(jìn)行相應(yīng)試驗 身體依賴性試驗 鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗 誘導(dǎo)試驗 自然戒斷試驗或替代試驗精神依賴性試驗臨床前研究的局限性毒性試驗必須使用大量的動物，其過程需要大量的資金和時間，也不是所有情況下人對藥物的反應(yīng)（例如藥效和毒性）都可以通過動物試驗結(jié)果預(yù)測出的。各動物種屬的藥代動力學(xué)ADME和臨床特性差異極大，以及動物年齡的不同和機(jī)體適應(yīng)性的改變使對劑量-毒性關(guān)系的解釋不很準(zhǔn)確。用動物實驗數(shù)據(jù)推理到人類，其結(jié)果僅僅是參照基數(shù)臨床前的各種試驗為研究藥物的安全性和有效性提供了大量數(shù)據(jù)和信息，但畢竟藥物在動物身上的反應(yīng)與人體反應(yīng)有所區(qū)別，新藥的研發(fā)最終必須以人類為研究對象的臨床試驗結(jié)果為依

18、據(jù)IND申報為了研究藥物在人體上的有效性和安全性，新藥研究單位需要向政府監(jiān)管部門提交臨床前的研究資料申報臨床研究。歐美國家的申報要求采用CTD或eCTD形式進(jìn)行申報CTD分為五部分: 第一部分 （非通用）: 各國規(guī)定文件 第25部分（通用） : CTD-Q-質(zhì)量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非臨床研究報告）CFDA申報資料也逐漸要求采用CTD格式。CFDA對化學(xué)藥品注冊申報資料要求（一）概要（三）藥學(xué)研究資料（四）非臨床研究資料1.藥品名稱。12. （3.2.S） 原料藥（注:括號內(nèi)為CTD格式的編號，以下同）。14.非臨床研究資料綜述。2.證明性文件。12.1（3.2.S.1） 基本

19、信息15.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 2.1注冊分類1、2、3類證明性文件12.2（3.2.S.2 ）生產(chǎn)信息16.安全藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。2.2注冊分類5.1類證明性文件12.3（3.2.S.3 ）特性鑒定17.單次給藥毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。3.立題目的與依據(jù)。12.4（3.2.S.4）原料藥的質(zhì)量控制18.重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。4.自評估報告。12.5（3.2.S.5）對照品19.遺傳毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。5.上市許可人信息。12.6（3.2.S.6）包裝材料和容器20.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。6.原研藥品信息。12.7（3.2.S.7）穩(wěn)定性21.致癌試驗資

20、料及文獻(xiàn)資料。7.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 13. （3.2.P） 制劑。22.依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。13.1（3.2.P.1）劑型及產(chǎn)品組成23.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻(xiàn)資料。（二）主要研究信息匯總表13.2（3.2.P.2）產(chǎn)品開發(fā)24.其他安全性試驗資料及文獻(xiàn)資料。9. 藥學(xué)研究信息匯總表。13.3（3.2.P.3）生產(chǎn)25.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。10. 非臨床研究信息匯總表。13.4（3.2.P.4）原輔料的控制26.復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代

21、動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。11. 臨床研究信息匯總表。13.5（3.2.P.5）制劑的質(zhì)量控制（五）臨床試驗資料13.6（3.2.P.6）對照品27.臨床試驗綜述資料。13.7（3.2.P.7）穩(wěn)定性28.臨床試驗計劃及研究方案。29. 數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件； 科學(xué)委員會審查報告。32.臨床試驗報告。33. 臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件（原始數(shù)據(jù)庫、衍生的分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件）。34. 數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告。新藥臨床研究臨床研究一般包括四個階段，即，首次試用于人類（健康受試者）的一期臨床研究，試用于少數(shù)患者的二

22、期臨床研究，有上千患者參加的三期擴(kuò)大臨床研究，以及上市后進(jìn)行實用驗證的四期臨床研究前三期為新藥上市前必經(jīng)階段，第四期為藥品上市后的監(jiān)督性研究。新藥臨床試驗研究重要性動物試驗只能發(fā)現(xiàn)1/32/3的人體不良反應(yīng)。在動物體內(nèi)無法體現(xiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、惡心、頭昏、神經(jīng)過敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眠、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂郁、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹等。而有時候，動物試驗中也會出現(xiàn)假陽性的結(jié)果藥物臨床試驗是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑新藥臨床試驗的分期及基本要求臨床試驗分期臨床試驗分期試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康腎期觀測對受試者的安全性、毒性和藥代動力學(xué)，確定最大耐受劑量

23、，為制定給藥方案提供依據(jù)II期對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設(shè)計III期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)III期治療作用的確證階段，確定不同患者人群的劑量方案，觀測較不常見或遲發(fā)的不良反應(yīng)IV期上市后的研究，考察藥品的療效和罕見的不良反應(yīng)；評價受益-風(fēng)險比；改進(jìn)給藥劑量；發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥隨機(jī)對照臨床試驗通過與國內(nèi)已上市的同類藥物進(jìn)行療效和安全性比較，以進(jìn)一步驗證所研藥物在中國人群內(nèi)的有效性和安全性生物等效性試驗比較同一種藥物的相同或不同的制劑在相同試驗條件下，在人體內(nèi)吸收程度和速度的差異藥物臨床試驗不同分期的樣本量要求I期臨床試驗一般為2030例，有時會到100例II期臨床試驗多中心

24、臨床試驗，一般試驗組不少于100例III期臨床試驗更大規(guī)模的多中心臨床試驗，要求試驗組不少于300例。如為雙盲試驗設(shè)計，則至少為300例；如為單盲試驗設(shè)計(試驗組和對照組并非1:1的比例），則只需滿足試驗組不少于300例IV期臨床試驗不少于2000例隨機(jī)對照臨床試驗多中心臨床試驗，一般不少于100對。如為多個適應(yīng)癥，則每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不得少于60對生物等效性試驗（BE試驗）一般為1824例。根據(jù)藥物的特性，可適當(dāng)調(diào)整樣本量的大?。ㄗ儺愒酱蟮乃幬锼璧牟±龜?shù)越多，目前國外最多有做到100多例的BE試驗）藥物臨床試驗不同分期的受試者選擇I期臨床試驗一般選擇健康志愿者，必要時可選擇患者（如抗腫瘤藥物）IIIV期臨床試驗和隨機(jī)對照臨床試驗均選擇治療藥物的適應(yīng)癥人群作為受試者，且在入選臨床試驗之前須首先簽署知情同意書生物等效性試驗（BE試驗）國內(nèi)相關(guān)法規(guī)規(guī)定必須選擇健康男性志愿者，而國外則可