藥物性肝損害的診斷與治療

1、藥物性肝損傷的 診斷與治療 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院綜合科首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院綜合科 段雪飛段雪飛 個(gè)人網(wǎng)站個(gè)人網(wǎng)站 大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)v 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡(jiǎn)介藥物性肝損傷的定義v 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí)，機(jī)體受藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性作用，或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所引起的肝損害。v DILI的表現(xiàn)形式： 已知任何類型的急慢性肝疾病， 90 急性肝損傷 310 慢性肝損傷、肝衰竭v 肝細(xì)胞損傷型：表現(xiàn)為ALT升高超過(guò)2倍正常值上

2、限或R5v 膽汁淤積型：表現(xiàn)為ALP升高超過(guò)2倍正常值上限或R2。 v 混合型：表現(xiàn)為ALT升高超過(guò)2倍正常值上限，和ALP升高超過(guò)2倍正常值上限，和2R5。 R：ALT峰值/正常上限與ALP峰值/正常上限的比值急性DILI的臨床分型n 在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害發(fā)生率10%-15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。n 美國(guó)：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。暴發(fā)性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過(guò)量，病死率達(dá)50%以上。n 日本：1964年1973年，DILI發(fā)生率增加10倍。n 法國(guó)：藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過(guò)50歲。流行病學(xué)1Lewis JH.

3、Drug-induced liver disease.The Medical Clinics of North America,2000,84(5):1275-311.2陳成偉主編.藥物與中毒性肝病.第二版,上?？萍汲霭嫔?2009,4-5.3陳成偉.重視藥物性肝病J.現(xiàn)代消化及介入診療,2007,12卷(增刊):1-3.北京某醫(yī)院藥物性肝炎收治情況姚海,馬軍偉,李冰,董培玲,丁惠國(guó).藥物性肝病與急性乙型肝炎臨床對(duì)比分析,貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,33（2）：169-172.北京某醫(yī)院DILI發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)n 11001100種化藥存在肝損害的可種化藥存在肝損害的可能性能性n 90%9

4、0%的藥肝病例報(bào)告來(lái)自中的藥肝病例報(bào)告來(lái)自中藥藥/ /保健品保健品n 生態(tài)環(huán)境惡化生態(tài)環(huán)境惡化n 艾滋病、結(jié)核病高發(fā)艾滋病、結(jié)核病高發(fā)急性藥物性肝損害臨床監(jiān)測(cè)的共識(shí)意見(jiàn)（草案）n 占黃疸住院病人的占黃疸住院病人的2%2%n 占暴發(fā)性肝功能衰竭的占暴發(fā)性肝功能衰竭的10-20%10-20%n 占慢性肝炎的占慢性肝炎的25-65%25-65%，多見(jiàn)于，多見(jiàn)于老年人老年人藥物進(jìn)入肝細(xì)胞損傷細(xì)胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（I相反應(yīng)）活性中間體CYP450遺傳因素細(xì)胞壞死環(huán)境因素脂質(zhì)過(guò)氧化脂質(zhì)過(guò)氧化共價(jià)結(jié)合 蛋白質(zhì)膜功能損害酶功能損害滅活解毒（II相反應(yīng)）谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化水解酶

5、穩(wěn)定代謝產(chǎn)物獲得抗原性獲得抗原性基因突變基因突變變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)癌變，致畸癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫非免疫機(jī)制機(jī)制免疫機(jī)制細(xì)胞壞細(xì)胞壞死凋亡死凋亡重癥重癥肝炎肝炎半抗原T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞直接肝損傷特發(fā)性肝損傷藥物引起肝損傷機(jī)制兩種藥物性肝損傷的特征比較特征直接肝損傷特發(fā)性肝損傷機(jī)制發(fā)生率毒性代謝產(chǎn)物高激發(fā)免疫反應(yīng)低可預(yù)知性是否劑量依賴性是否動(dòng)物的重現(xiàn)性是否宿主依賴性否是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多為壞死代謝或免疫異常常見(jiàn)藥物異煙肼、對(duì)乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺類、氟烷類麻醉劑、替尼酸和雙肼苯噠嗪 大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)v 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷

6、v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡(jiǎn)介藥物性肝損傷診斷流程藥物性肝損傷診斷面臨的困難發(fā)病時(shí)間差異大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無(wú)很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷診斷沿革v RUCAM評(píng)分系統(tǒng)：20世紀(jì)90年代早期，Danan和Benichou等在國(guó)際共識(shí)會(huì)議上提出，不受年齡、性別和種族因素影響，具有較高的可靠性、可重復(fù)性以及特異性，被廣泛沿用至今，但計(jì)算較為繁瑣。v Maria評(píng)分系統(tǒng)：1997年，Maria提出，簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期、膽汁淤積型、停藥后演變?yōu)槁院退劳稣呦硬蛔?。v 2004DDWJapan藥物性肝

7、炎診斷評(píng)分：2004年美國(guó)消化疾病周(Digestive Disease Week，DDW)會(huì)議上，由日本肝病學(xué)者提出，增加了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)。v 急性藥物性肝損傷診治建議(草案)：2007年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組提出。RUCAM評(píng)分系統(tǒng)（一）項(xiàng)目肝損傷類型評(píng)分肝細(xì)胞型淤膽型/混合型不良事件發(fā)生時(shí)間首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露從用藥到反應(yīng)發(fā)生時(shí)間5-90天1-15天5-90天1-90天290天15天90天90天1從停藥到反應(yīng)發(fā)生時(shí)間15天15天 30天 30天1危險(xiǎn)因素飲酒飲酒或妊娠1年齡55歲年齡55歲1不良反應(yīng)過(guò)程8天改善5

8、0%330天改善50%180天改善50%2180天改善50%1缺少資料或無(wú)改善缺少資料或無(wú)改善0惡化或30天改善50%1合并用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間不符 0與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相符但不了解該合并用藥的反應(yīng)類型1與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相符且了解該合并用藥的反應(yīng)類型2合并用藥在本例中的作用已經(jīng)證實(shí)3無(wú)合并用藥或不能獲得有關(guān)資料 0排除非藥物原因排除2可能是非藥物原因2未做排除0RUCAM評(píng)分系統(tǒng)（二）RUCAM評(píng)分系統(tǒng)（三）該藥既往肝毒性的資料不知道其不良反應(yīng) 0有不良反應(yīng)發(fā)表，但藥品說(shuō)明未注明1藥品說(shuō)明注明有該不良反應(yīng)2再次給藥的反應(yīng)完全一致的陽(yáng)性反應(yīng)(positive)3相符合(compatible)1陰性反應(yīng)(

9、negative)2無(wú)資料或結(jié)果不可解釋 0藥物血漿濃度為中毒劑量3有高特異性、靈敏度和預(yù)測(cè)值的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽(yáng)性3陰性3未做或結(jié)果無(wú)法解釋 0結(jié)果判定： 0或8分：高度可能(high probable)Maria and Victorino 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（一） 表表1 1 用藥與臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系用藥與臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系項(xiàng) 目得分A從用藥開(kāi)始至首次出現(xiàn)臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)的時(shí)間4天8周(如果是再次暴露，可少于4天)3 少于4天或超過(guò)8周1B從停藥到臨床表現(xiàn)發(fā)生的時(shí)間 0-7天3 8-15天0 超過(guò)15天*3C從停藥至實(shí)驗(yàn)室檢查正常的時(shí)間少于6個(gè)月(淤膽型或混合型)或少于2個(gè)月(肝細(xì)胞型)3超過(guò)6個(gè)月

10、(淤膽型或混合型)0或超過(guò)2個(gè)月(肝細(xì)胞型)Maria and Victorino 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（二） 表表2 2 排除其他病因排除其他病因病毒性肝炎(甲、乙、丙、CMV、EBV)、酒精性肝病、膽管堵塞、現(xiàn)患的肝病、其他(妊娠、急性低血壓) 完全排除3 部分排除 0 查出其他可能病因1 查出其他非常可能病因3表表3 3 肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn) 皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細(xì)胞增多(6%)、血細(xì)胞減少 4項(xiàng)或更多3 2-3項(xiàng)2 1項(xiàng)1 無(wú) 0Maria and Victorino 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（三） 表表4 4 藥物的有意識(shí)或無(wú)意識(shí)的再暴露藥物的有意識(shí)或無(wú)意識(shí)的再暴露 再給藥試驗(yàn)陽(yáng)性3 再給藥試驗(yàn)陰性，或未再給藥

11、 0 表表5 5 既往有該藥引起既往有該藥引起DILIDILI的病例文獻(xiàn)報(bào)道的病例文獻(xiàn)報(bào)道 有2 無(wú)(藥物上市已達(dá)5年) 0 無(wú)(藥物上市已超過(guò)5年)3總分確診：18分； 非?？赡埽?4-17分；可能：10-13分； 不太可能：6-9分；排除：5分*：停藥后仍在體內(nèi)存在較長(zhǎng)時(shí)間的藥物如胺碘酮除外；：正常降低至正常值上限(ULN)的兩倍以下(2ULN)；：參考每種疾病的排除標(biāo)準(zhǔn)；急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 診斷標(biāo)準(zhǔn) 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相象的潛伏期；初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在590d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可90 d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期15 d出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的

12、潛伏期30d。 有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程；肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降50(高度提示)，或30 d內(nèi)下降50%(提示)；膽什淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降50。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的+ +，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)均可確診為藥物性肝損傷。急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷30 d(除慢代謝

13、藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降50%；在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降50。 有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 如果具備第項(xiàng)，且具備第、項(xiàng)中的任何l項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性可臨床排除藥物性肝損傷。急性藥物性肝損傷診治建議(草案)v 疑似病例 用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)； 用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)：沒(méi)有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒(méi)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 對(duì)于疑似病例或再評(píng)價(jià)病例，建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的RUC

14、AM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估。大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)v 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡(jiǎn)介抗結(jié)核藥物引起的肝損傷v 結(jié)核病疫情依然十分嚴(yán)重！v 抗結(jié)核藥物可以導(dǎo)致一過(guò)性肝損害，也可以表現(xiàn)為肝衰竭v 抗結(jié)核藥肝損害是可防、可治的；v 保肝藥種類很多，合理選擇很有必要v 跨學(xué)科交流同樣具有重要意義02468101214162011.12011.22011.32011.42011.52011.62011.72011.82011.92011.12011.112011.122012.12012.22012.32012.42012.52012

15、.62012.72012.82012.92012.12011-2012.10衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)乙肝肺結(jié)核抗結(jié)核藥的肝損害非常嚴(yán)重u 不同國(guó)家、不同作者報(bào)告的發(fā)生率相差很大，低者3%,高者達(dá)36%。u 歐美人種對(duì)抗結(jié)核藥物的耐受程度明顯高于亞洲國(guó)家/地區(qū)；Refs：1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculo

16、sis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.36%36%26%13%11%9.9%4%3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%臺(tái)灣印度日本香港德國(guó)阿根廷英國(guó)美國(guó)世界各國(guó)（地區(qū)）抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率藥物性肝損傷230例臨床分析 對(duì)2005年10月至2011年5月期間在北京地壇醫(yī)院住院的230例急性藥物性肝損傷患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。（采用RUCAM量化評(píng)分系統(tǒng)）v一般情況：男性99例（43%）,女性131例（57%）,年齡19-84歲，平均年齡（51.816.

17、8）歲。v引起肝損傷的藥物種類：最多見(jiàn)的為中草藥湯劑及中成藥、抗結(jié)核藥和其他抗細(xì)菌藥。94.7%患者預(yù)后良好，有4例病情加重自動(dòng)出院，8例死亡。v臨床分型：肝細(xì)胞損傷型185例（80.4%），膽汁淤積型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）。張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫(yī)師雜志,2013,12(11)導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物（一） 藥物種類例構(gòu)成比%相關(guān)藥物中草藥湯劑及中成藥12755.22何首烏、白鮮皮、延胡索、癃必舒、復(fù)方青黛膠囊、頸舒、金烏骨痛膠囊、白癜風(fēng)膠囊、小金丸等抗結(jié)核藥229.57異煙肼、利福平、吡嗪酰胺其他抗細(xì)菌藥125.22阿莫西林、加替沙星、甲硝唑、左氧氟沙星心血

18、管系統(tǒng)藥物114.78利血平、降壓0號(hào)、非洛地平、辛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特非甾體抗炎藥93.91布洛芬、尼美舒利、阿司匹林治療甲狀腺藥物73.04甲巰咪唑、丙基硫氧嘧啶、左甲狀腺素抗腫瘤藥（化療藥）62.61環(huán)磷酰胺、順鉑、甲氨蝶呤、多柔比星降糖藥52.17瑞格列奈保健品52.17張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫(yī)師雜志,2013,12(11)導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物（二） 藥物種類例數(shù)構(gòu)成比%相關(guān)藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥41.74丙戊酸鈉、氟桂利嗪治療前列腺增生藥41.74愛(ài)普列特抗真菌藥物31.3酮康唑、特比萘芬抗精神病藥31.3勞拉西泮、艾司唑侖、消化系統(tǒng)用藥31.3法莫替丁、雷貝拉唑減肥藥3

19、1.3抗病毒藥物20.87阿昔洛韋性激素相關(guān)藥20.87達(dá)那唑免疫抑制劑10.43他克莫司藏藥10.43張亦瑾,段雪飛.等.中華全科醫(yī)師雜志,2013,12(11)230例患者的預(yù)后v 230例患者的預(yù)后 預(yù)后良好：94.7%，包括治愈96例，好轉(zhuǎn)122例 預(yù)后不良：5.3%，共12例，包括加重后自動(dòng)出院4例，死亡8例。自動(dòng)出院者中3例隨訪得知已死亡。v 預(yù)后不良病因分析 12例中，11例符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)。其中抗結(jié)核藥物4例（均符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)）、化療藥3例、治療關(guān)節(jié)炎中成藥2例、其它3例。 v 本研究提示：抗結(jié)核藥引起的肝損害發(fā)生率僅次于中草藥，且可引起肝衰竭導(dǎo)致死亡。 張亦瑾,段雪飛.等.中華

20、全科醫(yī)師雜志,2013,12(11)v 肝病 合并各種肝病患者，DILI的發(fā)生率均明顯增加 合并慢性HBV感染者DILI發(fā)生率增加最明顯（HBV者35.61%VS非HBV者17.02%）李春香.中國(guó)醫(yī)師雜志,2002,4(5):538. 黃漢平,張麗. 臨床內(nèi)科雜志,2007,5(24):310-312.陳向榮,等. 臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北華大學(xué)學(xué)報(bào).2005，6：425.88%60%50%45%43%26%25%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%肝硬化脂肪肝血吸蟲(chóng)肝病慢乙肝酒精肝肝血管瘤/囊腫肝內(nèi)膽管結(jié)石無(wú)肝病患者

21、各類肝病合并結(jié)核病抗結(jié)核治療肝損發(fā)生率（%）肝損傷發(fā)病率DILI的易發(fā)人群和因素(一)DILI的易發(fā)人群和因素(二)v 老年人：年齡愈大發(fā)生率愈高 2090例肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療，發(fā)生DILI 487例，發(fā)生率23.3，高齡組肝損害發(fā)生率為28.7v 營(yíng)養(yǎng)不良 營(yíng)養(yǎng)不良組DILI發(fā)生率38.5，而總的 DILI發(fā)生率為23.3Fernandez-Villat,等.國(guó)際結(jié)核病與肺部疾病雜志中文版,2004,7:28-34.劉琨，等.中國(guó)防癆雜志,2006,28(6):351-358.李春香.中國(guó)醫(yī)師雜志，2002，4(5)：538.DILI的易發(fā)人群和因素(三)v 嗜酒 酒精性肝病，藥物代謝能力

22、下降 酒精損害藥物代謝酶v 結(jié)核病的病情 血行播散性肺結(jié)核更易發(fā)生DILI 肝結(jié)核易發(fā)DILI郭虹.北華大學(xué)學(xué)報(bào).2005，6：425.預(yù)防DILI的策略(一)v 嚴(yán)格遵循抗結(jié)核藥物治療原則 早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程； 減少?gòu)?fù)治、耐藥等患者，避免因長(zhǎng)期、大量使用抗結(jié)核藥物誘發(fā)肝損傷 年齡、性別、體重、發(fā)育 營(yíng)養(yǎng)狀況，飲酒史 基礎(chǔ)疾病 免疫功能異常的疾病 免疫功能過(guò)強(qiáng)（過(guò)敏性疾病史） 免疫功能低下（糖尿病） 合并HIV感染 合并HCV感染 合并HBV感染 避免或減少任何可能加重或誘導(dǎo)DILI的治療措施預(yù)防DILI的策略(二)v 全面評(píng)估全身情況，尤其是肝臟功能合并慢性HBV/HCV感染者應(yīng)注

23、意v 抗結(jié)核治療過(guò)程中需要注意的問(wèn)題 盡可能避免選擇肝毒性強(qiáng)的抗結(jié)核藥物 嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用劑量 嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用種類 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟功能和病毒復(fù)制情況 酌情給予抗病毒治療 必須進(jìn)行預(yù)防性保肝治療 及時(shí)和準(zhǔn)確處理合并的DILIv 依據(jù)HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判斷1. 肝功能異常且病毒復(fù)制活躍，應(yīng)先抗病毒； 待病毒得到抑制、肝功能復(fù)常后，再抗結(jié)核治療，同時(shí)繼續(xù)抗病毒治療；2. 病毒復(fù)制活躍，但肝功能正常，建議肝活檢酌情抗病毒；3. 病毒未復(fù)制，肝功能正常，先抗結(jié)核治療，治療期間監(jiān)測(cè)肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同時(shí)給予保肝治療；1陳向榮,等.

24、臨床肺科雜志,2008,13(6):741-743. 2許繼濤,等. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué),2011,11(6):752-757.3王永清,等.實(shí)用醫(yī)藥雜志,2006,23(12):1452-1453. 4北京地壇醫(yī)院主任醫(yī)師，蔡皓東.乙肝并發(fā)肺結(jié)核如何使用抗病毒藥.合并HBV、HCV者應(yīng)合理給予抗病毒治療v 病例賈XX，男，19歲，既往乙肝病毒攜帶者（母嬰傳播），未系統(tǒng)評(píng)估，2010年在北京胸科醫(yī)院診斷“結(jié)核性胸膜炎”，予四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，1月后發(fā)現(xiàn)肝功異常，ALT200-300u/L，乙肝大三陽(yáng)， HBV DNA 3.0E+5copies/ml，停用抗結(jié)核藥并保肝治療1月，肝功仍反復(fù)異常，來(lái)我院

25、行肝穿刺G2S2，予阿德福韋酯抗病毒治療，3月后肝功復(fù)常，HBVDNA500copies/ml，再次抗結(jié)核治療9月后治愈停藥，期間一直肝功正常。病例 1v 病例李XX，男，11歲，因“發(fā)熱咳嗽2周”在徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診斷“結(jié)核性胸膜炎”，給予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、阿米卡星抗結(jié)核治療，2月后發(fā)現(xiàn)肝功異常，ALT200-469u/L，遂停用抗結(jié)核藥并保肝治療，效果欠佳，后全面檢查發(fā)現(xiàn)抗HCV陽(yáng)性，HCVRNA 2.3E+7copies/ml，于2014年9月住我院，給予凱因益生300萬(wàn)單位聯(lián)合利巴韋林抗病毒，2周后HCVRNA 5E+2copies/ml，肝功復(fù)常后繼續(xù)抗結(jié)核治療至今，肝功

26、一直正常。病例 2p詳細(xì)了解用藥情況v 藥物過(guò)敏史v 既往用藥是否發(fā)生DILI及嚴(yán)重程度和處理結(jié)果v 當(dāng)前是否同時(shí)和必須使用其他藥物v 家族用藥后DILI史預(yù)防DILI的策略(三)p預(yù)防性使用保肝藥物的指征v 合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良等高危人群v 初治時(shí)有肝損害者復(fù)治時(shí)可能要預(yù)防性保肝v 聯(lián)合用藥種類多者考慮預(yù)防性保肝v 其他慢性病藥物治療中應(yīng)當(dāng)預(yù)防性保肝v 藥物過(guò)敏或DILI史者預(yù)防性保肝v 肝衰竭傾向者停止抗結(jié)核治療加保肝 肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)推薦意見(jiàn)12: 對(duì)于易引起藥物性損傷( DILI) 的各種治療處理，例如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時(shí)，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物。

27、預(yù)防DILI的策略(四)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華傳染病雜志,2014,32(2)大 綱v 藥物性肝損傷概述v 藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)v 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷v 藥物性肝損傷的處理原則及常用藥物簡(jiǎn)介藥物性損傷的處理原則v 立即停用可疑藥物v 積極予以抗炎、保肝、解毒藥物v 積極治療原有基礎(chǔ)肝?。共《荆﹙ 適時(shí)、規(guī)范地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素v 擇機(jī)進(jìn)行人工肝支持治療/肝移植v 對(duì)癥治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華傳染病雜志,2014,32(2)還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護(hù)劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙

28、酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑解毒劑甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿保肝藥物種類繁多常見(jiàn)抗炎保肝藥物的分類分類代表藥物作用機(jī)制抗炎類異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊類似GC的非特異性抗炎作用而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝功能修復(fù)肝細(xì)胞膜類多烯磷脂酰膽堿增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常解毒類還原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普羅寧參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過(guò)程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)抗氧化類水林佳、雙環(huán)醇還能增強(qiáng)細(xì)胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細(xì)胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加

29、蛋白質(zhì)的合成?？赏ㄟ^(guò)抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用利膽類S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧膽酸（UDCA）促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華傳染病雜志,2014,32(2)常見(jiàn)不良反應(yīng)（一）分類分類代表藥物代表藥物不良反應(yīng)不良反應(yīng)禁忌癥禁忌癥抗炎類異甘草酸鎂注射液（1）假性醛固酮癥：（2）其它不良反應(yīng)：心悸、眼瞼水腫、頭暈、皮疹、嘔吐，嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭的患者禁用甘草酸二銨腸溶膠囊主要有納差、惡心、嘔吐、腹脹，以及皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫，心腦血管系統(tǒng)有頭痛、頭暈、

30、胸悶、心悸及血壓升高對(duì)甘草酸二銨過(guò)敏者禁用；對(duì)卵磷脂過(guò)敏者禁用；嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心衰、腎衰竭患者禁用修復(fù)肝細(xì)胞膜類多烯磷脂酰膽堿大劑量應(yīng)用時(shí)偶爾會(huì)出現(xiàn)胃腸道紊亂（腹瀉）。對(duì)本藥過(guò)敏者禁用解毒類還原型谷胱甘肽（GSH）、1、過(guò)敏癥：偶有皮疹等過(guò)敏癥狀，應(yīng)停藥。2、偶有食欲不振，惡心、嘔吐、上腹痛等癥狀。對(duì)本品成分過(guò)敏者應(yīng)禁用N-乙酰半胱胺酸（NAC）本品滴注過(guò)快可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈頭痛、發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)等，偶可見(jiàn)面潮紅、血管性水腫、心動(dòng)過(guò)速、低血壓及高血壓、紅細(xì)胞、白細(xì)胞減少、咽炎、鼻（液）溢、耳鳴對(duì)本藥過(guò)敏者或處方中其它任何成分過(guò)敏或曾出現(xiàn)過(guò)過(guò)敏樣反應(yīng)的患者禁用。對(duì)支氣管哮喘或有支氣管痙攣史、胃潰瘍、胃炎病人者應(yīng)慎用硫普羅寧1、過(guò)敏反應(yīng)：可有皮疹。皮膚搔癢、面色潮紅等。 2、消化系統(tǒng)：可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，罕見(jiàn)味覺(jué)異常對(duì)本品有過(guò)敏史的患者禁用常見(jiàn)不良反應(yīng)（二）分類分類代表藥物代表藥物不良反應(yīng)不良反應(yīng)禁忌癥禁忌癥抗氧化類水林佳主要表現(xiàn)為輕微的胃腸道癥狀(惡心、呃逆)和胸悶等無(wú)雙環(huán)醇頭暈、皮疹、腹脹、睡眠障礙以及血紅蛋白