固有免疫的組成

1、第九章第九章 固有免疫的組成固有免疫的組成 細(xì)胞及固有免疫應(yīng)答細(xì)胞及固有免疫應(yīng)答免疫分為非特異性或天然免疫非特異性或天然免疫 （ Non-specific or innate immunity ）特異性或獲得性免疫特異性或獲得性免疫 （ Specific or adaptive immunity ）天然免疫天然免疫獲得性免疫獲得性免疫抗原非依賴性（抗原非依賴性（ antigen-independent）立即（立即（ immediate）達到最大反應(yīng)）達到最大反應(yīng)無抗原特異性無抗原特異性抗原依賴性（抗原依賴性（ antigen-dependent）無免疫記憶無免疫記憶產(chǎn)生免疫記憶產(chǎn)生免疫記憶抗原

2、特異性抗原特異性達到最大反應(yīng)時間滯后達到最大反應(yīng)時間滯后 （lag time ）識別特有的模式分子（識別特有的模式分子（pattern）識別生物分子（識別生物分子（Macromolecules）The differences between the two types of immunityThe differences between the two types of immunity 主要參與固有免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞：主要參與固有免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞： 單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒

3、細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、NKTNKT細(xì)胞、細(xì)胞、B1B1細(xì)胞、細(xì)胞、T細(xì)胞細(xì)胞等。等。（1）中性粒細(xì)胞）中性粒細(xì)胞 (neutrophils)野戰(zhàn)細(xì)胞野戰(zhàn)細(xì)胞（2）巨噬細(xì)胞）巨噬細(xì)胞 (macrophages)常住邊防細(xì)胞常住邊防細(xì)胞 主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞：主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞： T T細(xì)胞、細(xì)胞、B B細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞。天然免疫細(xì)胞天然免疫細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 哨兵細(xì)胞哨兵細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 常駐邊防細(xì)胞常駐邊防細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 野戰(zhàn)細(xì)胞野戰(zhàn)細(xì)胞NKNK細(xì)胞細(xì)胞 機動兵細(xì)胞機動兵細(xì)胞樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞 工程兵細(xì)胞工程兵細(xì)胞 單 核

4、 巨 噬 細(xì) 胞 單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆胞漿顆粒明顯粒明顯( (中）。中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。表面（右）。 骨骨 髓髓 血血 液液 組組 織織 多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞 髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞 單核母細(xì)胞單核母細(xì)胞 前單核細(xì)胞前單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞 脾與淋

5、巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞型細(xì)胞 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布 主要免疫學(xué)功能：主要免疫學(xué)功能： 一、識別、清除病原體等抗原性異物一、識別、清除病原體等抗原性異物（一）巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別（一）巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別. .巨噬細(xì)胞表面的巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體模式識別受體及其作用及其作用模式識別受體模式識別受體（pattern recognition rec

6、eptor,pattern recognition receptor,PRR)PRR)：直接識別結(jié)合某些病原體直接表達的和宿主衰老損直接識別結(jié)合某些病原體直接表達的和宿主衰老損傷和凋亡細(xì)胞呈現(xiàn)的特定的分子結(jié)構(gòu)的受體。傷和凋亡細(xì)胞呈現(xiàn)的特定的分子結(jié)構(gòu)的受體。病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pathogen associated molecular pattern,pattern, PAMPPAMP):):模式識別受體識別結(jié)合的某些病原模式識別受體識別結(jié)合的某些病原體或其產(chǎn)物所共有的特定分子結(jié)構(gòu)。體或其產(chǎn)物所共有的特定分子結(jié)構(gòu)。模式識別

7、受體包括模式識別受體包括：清道夫受體：清道夫受體（scavenger receptor，SR）、甘露）、甘露糖受體（單核細(xì)胞不表達）、糖受體（單核細(xì)胞不表達）、TollToll樣受樣受體等。體等。F2 NH2 CRDCOOH 甘露糖受體甘露糖受體甘露糖受體甘露糖受體（mannose receptor，MR）：分）：分子量為子量為180 kDa，其胞，其胞外區(qū)包括外區(qū)包括8個能夠與糖個能夠與糖基結(jié)合的凝集素結(jié)構(gòu)域，基結(jié)合的凝集素結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的糖基結(jié)合但各結(jié)構(gòu)域的糖基結(jié)合位點略有不同。位點略有不同。主要識別不同細(xì)菌、真菌以及主要識別不同細(xì)菌、真菌以及衰老細(xì)胞所表達的衰老細(xì)胞所表達的寡糖寡糖結(jié)

8、構(gòu)結(jié)構(gòu)清雜受體由清雜受體由三條三條肽肽鏈相互盤繞而成。鏈相互盤繞而成。分子的中部為分子的中部為 三三螺旋螺旋長頸長頸，頂部，頂部C C端端配體結(jié)合單元由三配體結(jié)合單元由三個富含個富含半光氨酸半光氨酸的的結(jié)構(gòu)域組成結(jié)構(gòu)域組成 。靠近。靠近細(xì)胞膜的下半部有細(xì)胞膜的下半部有多重的糖基化多重的糖基化 。SSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 除雜受體除雜受體清道夫受體清道夫受體（scavenger receptor，SR）清道夫受體清道夫受體(scavenger receptor)，主要識，主要識別微生物以及衰老細(xì)胞表面的別微生物以及衰老細(xì)胞表面的陰離子大陰離子大分子。分子。lLBP (

9、脂多糖連接蛋白)lsCD14（Soluble CD14）：LPS受體2.2.巨噬細(xì)胞表面的巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體調(diào)理性受體及及其作用其作用補體受體（補體受體（complement receptor, CR）FcRFcR等等 IgGC3b調(diào)理素調(diào)理素抗體抗體補體補體 CD16 （Fc R III）CD11b/CD18 CD25CD28 CD32 （Fc R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc R I）CD71B7-2IL-2抗體抗體補體補體 抗體抗體運運鐵鐵蛋蛋白白吞 噬 細(xì) 胞 表 面 受 體 吞噬細(xì)胞的識別受體吞噬細(xì)胞的識別受體Adherence of bacteria via

10、 receptors（二）（二）巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的殺傷消化和清除異物的殺傷消化和清除 非特異性吞噬作用和活化后產(chǎn)物殺傷效應(yīng)：非特異性吞噬作用和活化后產(chǎn)物殺傷效應(yīng)： A A 毒性物質(zhì)毒性物質(zhì) - H- H2 2O O2 2、O O2 2- -和和NO NO B B 抗微生物肽抗微生物肽- - 防御素、陽離子蛋白防御素、陽離子蛋白 C C 酶類酶類- - 溶菌酶溶菌酶 病病 原原 菌菌 的的 吞吞 噬噬 與與 殺殺 傷傷N123消化消化N識別識別N 吞噬吞噬與溶酶體結(jié)合為吞噬溶酶體，其中的細(xì)菌隨后被消化。與溶酶體結(jié)合為吞噬溶酶體，其中的細(xì)菌隨后被消化。吞噬細(xì)胞應(yīng)

11、答吞噬細(xì)胞應(yīng)答吞噬細(xì)胞通過調(diào)理素受體和特征（模式吞噬細(xì)胞通過調(diào)理素受體和特征（模式patternpattern）受體識別細(xì)菌，）受體識別細(xì)菌，細(xì)胞表面隆起的胞膜將細(xì)菌包裹，形成吞噬體，細(xì)胞表面隆起的胞膜將細(xì)菌包裹，形成吞噬體，調(diào)理素受體特征（模式pattern）受體細(xì)菌黃素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2細(xì)胞色素b558過氧化氫的產(chǎn)生過氧化氫的產(chǎn)生 “ “呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)” ” 過程中產(chǎn)生大量過氧過程中產(chǎn)生大量過氧化氫及其它活性離子，化氫及其它活性離子，是吞噬細(xì)胞消化被吞是吞噬細(xì)胞消化被吞噬微生物或其它異物噬微生物或其它異物的主要武器。參與該的主要武器。參與該過程的輔酶過程

12、的輔酶 II II (NADPH) (NADPH) 氧化酶體由氧化酶體由黃素蛋白和細(xì)胞色素黃素蛋白和細(xì)胞色素 b558b558組成。組成。 產(chǎn)生超氧離子產(chǎn)生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 產(chǎn)生過氧化氫產(chǎn)生過氧化氫 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 產(chǎn)生鹽酸產(chǎn)生鹽酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 產(chǎn)生有機氯胺產(chǎn)生有機氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 產(chǎn)生單個氧原子產(chǎn)生單個氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 產(chǎn)生羥基游離基產(chǎn)生羥基游離基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活

13、活 性性 氧氧 途途 徑徑NADPH 氧化酶氧化酶過氧化物歧化酶過氧化物歧化酶NO 途途 徑徑 產(chǎn)生產(chǎn)生NO L-精氨酸精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 產(chǎn)生過氧化氮游離基產(chǎn)生過氧化氮游離基 NO + O2 - ONOO-Oxygen-independent mechanisms of intracellular killingCationic 蛋白蛋白(包括包括 組織蛋白酶組織蛋白酶)溶菌酶溶菌酶乳鐵傳遞蛋白乳鐵傳遞蛋白蛋白水解酶蛋白水解酶損傷微生物細(xì)胞膜損傷微生物細(xì)胞膜裂解細(xì)胞壁粘肽裂解細(xì)胞壁粘肽競爭細(xì)菌生長所需的鐵競爭細(xì)菌生長所需的鐵消化殺傷的微生物消化殺傷的微生物效應(yīng)分子

14、效應(yīng)分子功功 能能Macrophage Phagocytosis二、參與和促進炎癥反應(yīng)二、參與和促進炎癥反應(yīng) 吞噬殺傷；分泌各種炎癥介質(zhì)。吞噬殺傷；分泌各種炎癥介質(zhì)。三、三、 對腫瘤和病毒感染等靶細(xì)對腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用：胞的殺傷作用：直接殺傷、直接殺傷、ADCC、激發(fā)抗瘤免疫；、激發(fā)抗瘤免疫； 四、四、加工和提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答加工和提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：l加工和遞呈抗原，提供第二活化信號；加工和遞呈抗原，提供第二活化信號； l 參與參與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段。細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的效應(yīng)階段。 五、五、免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 - - 分泌分泌細(xì)胞因子細(xì)

15、胞因子 ( (IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和和TNF-等等) )。l-正調(diào)：產(chǎn)生正調(diào)：產(chǎn)生IL-1/12，TNF-l-負(fù)調(diào)：前列腺素、負(fù)調(diào)：前列腺素、TGF- 巨噬細(xì)胞的三種活化狀態(tài)巨噬細(xì)胞的三種活化狀態(tài)靜息狀態(tài)（靜息狀態(tài)（resting state）活化狀態(tài)（活化狀態(tài)（primed state）- IFN-亢奮狀態(tài)（亢奮狀態(tài)（activated state）- C3b+LPS+IFN- 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 主要膜分子：主要膜分子： 補體受體：補體受體：CR1CR1、CR3 CR3 和和 CR4CR4； FcFc受體：受體：lgG FclgG Fc受體（受體（FcR/FcR/），

16、）， IgA Fc受體受體 其他膜分子：其他膜分子： LFA-1LFA-1、IL-8RIL-8R等。等。 主要免疫學(xué)功能：主要免疫學(xué)功能： 清除侵入機體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)清除侵入機體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)鍵作用：鍵作用： A.A.直接吞噬清除病原微生物；直接吞噬清除病原微生物； B.B.通過抗體受體和補體受體發(fā)揮調(diào)理吞噬作用：通過抗體受體和補體受體發(fā)揮調(diào)理吞噬作用： IgG-Ag IgG-Ag FcR FcR 吞噬、殺傷；吞噬、殺傷； 細(xì)菌莢膜細(xì)菌莢膜 機體機體 IgMIgM抗體抗體 激活補激活補 體體 CR CR 吞噬。吞噬。 機體內(nèi)抗原提呈功能最強的細(xì)胞，能夠機體內(nèi)抗原

17、提呈功能最強的細(xì)胞，能夠刺激初始（刺激初始（nanave) Tve) T細(xì)胞增殖，因此細(xì)胞增殖，因此DCDC是是T T細(xì)細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答的胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者始動者。在免疫應(yīng)答中具。在免疫應(yīng)答中具有獨特的地位。有獨特的地位。 表面標(biāo)志：未找到特異的表面標(biāo)志表面標(biāo)志：未找到特異的表面標(biāo)志 主要的特征性標(biāo)志：主要的特征性標(biāo)志：CD1aCD1a、CD11cCD11c、CD83CD83 通過形態(tài)學(xué)、組合性細(xì)胞表面標(biāo)志、在通過形態(tài)學(xué)、組合性細(xì)胞表面標(biāo)志、在MLRMLR中能刺激初始中能刺激初始T T細(xì)胞增殖等三方面加以綜合細(xì)胞增殖等三方面加以綜合判斷。判斷。來源：來源：多能造血干細(xì)胞多能造血干細(xì)胞淋

18、巴樣干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞骨髓樣干細(xì)胞骨髓樣干細(xì)胞NK/TB淋巴系淋巴系DC髓系髓系DC單核單核細(xì)胞細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞髓系髓系DC巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞DC的組織分布：的組織分布： 除腦以外的全身臟器，僅占除腦以外的全身臟器，僅占PBMC的的1%以下。以下。 淋巴樣組織中的淋巴樣組織中的DC（并指狀（并指狀DC） 非淋巴樣組織中的非淋巴樣組織中的DC（LC） 體液中的體液中的DC 隱蔽隱蔽DC 血液中血液中DC 正常情況下，機體內(nèi)正常情況下，機體內(nèi)DC絕大多數(shù)處于未成絕大多數(shù)處于未成熟階段。攝取抗原或在某些炎性刺激因素作用熟階段。攝取抗原或在某些炎性刺激因素作用下，分化成熟。下，分化成熟。 成熟過

19、程中，同時發(fā)生遷移，由外周組織成熟過程中，同時發(fā)生遷移，由外周組織通過血循環(huán)或淋巴管向淋巴組織遷移。通過血循環(huán)或淋巴管向淋巴組織遷移。前體階段前體階段未成熟階段未成熟階段遷移階段遷移階段成熟階段成熟階段 胎肝、臍血、胎肝、臍血、骨髓、外周骨髓、外周血血實體器官實體器官輸入淋巴管、外周輸入淋巴管、外周血、及淋巴組織中，血、及淋巴組織中，啟動啟動T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IR。淋巴結(jié)、脾等淋淋巴結(jié)、脾等淋巴器官中巴器官中 抗原提呈抗原提呈刺激初始刺激初始T細(xì)胞細(xì)胞l未成熟未成熟DCDC a. a.表達低水平的協(xié)調(diào)刺激分子和黏附分子表達低水平的協(xié)調(diào)刺激分子和黏附分子 b.b.表達表達FcRFcR、甘露糖受體

20、等、甘露糖受體等 c.c.具有較強的攝取和加工處理抗原的功能具有較強的攝取和加工處理抗原的功能 d.d.免疫激活能力較弱免疫激活能力較弱 e.e.缺乏缺乏B7B7表達；表達； f. f. 表達表達DEC205DEC205分子。分子。 受炎癥刺激因素的影響，從非淋巴組受炎癥刺激因素的影響，從非淋巴組織進入淋巴組織并逐漸成熟；攝取抗原織進入淋巴組織并逐漸成熟；攝取抗原后也可自發(fā)成熟。后也可自發(fā)成熟。l成熟成熟DC a.表達高水平表達高水平協(xié)同刺激分子和協(xié)同刺激分子和MHC -I類和類和II類分子類分子 b.分泌趨化因子分泌趨化因子DC-CK 吸引初吸引初 始始T細(xì)胞；細(xì)胞； c.攝取加工處理抗原能

21、力減弱攝取加工處理抗原能力減弱 d.免疫激活能力增強。免疫激活能力增強?；罨罨疶細(xì)胞后自身即出現(xiàn)凋亡細(xì)胞后自身即出現(xiàn)凋亡l免疫激活：免疫激活： 直接激活直接激活T細(xì)胞細(xì)胞 誘導(dǎo)誘導(dǎo)B細(xì)胞細(xì)胞Ig類別轉(zhuǎn)換和調(diào)節(jié)類別轉(zhuǎn)換和調(diào)節(jié)B細(xì)胞發(fā)育。細(xì)胞發(fā)育。l免疫耐受免疫耐受: 參與中樞免疫耐受的誘導(dǎo)參與中樞免疫耐受的誘導(dǎo)特點：大顆粒淋巴細(xì)胞特點：大顆粒淋巴細(xì)胞( (large granular lymphocyte, LGL）胞漿中含嗜天青顆粒。胞漿中含嗜天青顆粒。 缺乏缺乏T T細(xì)胞和細(xì)胞和B B細(xì)胞的特征細(xì)胞的特征- 無無TCRTCR基因和基因和IgIg基因重排和表達。基因重排和表達。 TCR-、m

22、Ig-、CD56+、CD16+的淋巴樣細(xì)胞的淋巴樣細(xì)胞 - NK- NK細(xì)胞細(xì)胞l有殺傷作用（象有殺傷作用（象CTL），），l分泌活性物質(zhì)（象分泌活性物質(zhì)（象Th 分泌分泌IFN）分布：分布：約占約占外周血外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5 51010； 脾脾中占中占1 12 2； 淋巴結(jié)和骨髓淋巴結(jié)和骨髓中也有中也有NKNK細(xì)胞存在。細(xì)胞存在。Human NK cellNNKNK細(xì)胞細(xì)胞NKNK細(xì)胞的來源和發(fā)育細(xì)胞的來源和發(fā)育 1.1.來源于淋巴樣前體細(xì)胞；來源于淋巴樣前體細(xì)胞； 2.2.個體發(fā)育更接近個體發(fā)育更接近T T細(xì)胞細(xì)胞 - - 證據(jù)：證據(jù)： A.A.未成熟未成熟NKNK細(xì)胞

23、細(xì)胞 - CD3- CD3+ +，成熟，成熟NKNK細(xì)胞細(xì)胞 - CD3- CD3- -。 B.B.在胚胎期在胚胎期NKNK細(xì)胞與細(xì)胞與T T細(xì)胞有共同前體細(xì)胞存在。細(xì)胞有共同前體細(xì)胞存在。 a.a.胚胎胸腺內(nèi)胚胎胸腺內(nèi) - - 共同標(biāo)志共同標(biāo)志CD16CD16分子：分子： CD16CD16+ +CD4CD4- -CD8CD8- -的細(xì)胞的細(xì)胞 在胸腺內(nèi)繼續(xù)在胸腺內(nèi)繼續(xù) T T細(xì)胞細(xì)胞 CD16CD16+ +CD4CD4- -CD8CD8- -的細(xì)胞的細(xì)胞 其他體內(nèi)、外環(huán)境其他體內(nèi)、外環(huán)境 NKNK b. b.新生兒胸腺內(nèi)新生兒胸腺內(nèi) - NK- NK細(xì)胞特有標(biāo)志細(xì)胞特有標(biāo)志CD56CD56分

24、子：分子： CD3CD3- -CD4CD4- -CD8CD8- -細(xì)胞，如果細(xì)胞，如果CD56CD56+ + NK NK 細(xì)胞細(xì)胞 如果如果CD56CD56- - T T細(xì)胞細(xì)胞 3.3.出生后來源于骨髓：出生后來源于骨髓： 前體細(xì)胞（前體細(xì)胞（CD34CD34+ +CD7CD7+ +）NKNK細(xì)胞（細(xì)胞（CD2CD2+ +CD16CD16+ +CD56CD56+ +） （一）（一）NKNK細(xì)胞表面識別細(xì)胞表面識別HLAHLA分子的分子的活化或抑制性受體活化或抑制性受體 1.1.殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRKIR） 為跨膜糖蛋白。據(jù)胞膜外為跨膜糖蛋白。據(jù)胞膜外Ig

25、樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目，可分為樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目，可分為KIR2D和和KIR3D兩個亞類。兩個亞類。 胞漿區(qū)氨基酸序列胞漿區(qū)氨基酸序列較長較長，含免疫受體酪氨酸抑制基，含免疫受體酪氨酸抑制基序（序（ITIM），稱），稱KIR2DL和和KIR3DL，可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信，可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號，號，屬抑制性受體屬抑制性受體。胞漿區(qū)氨基酸序列胞漿區(qū)氨基酸序列短小短小，不具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，稱，不具信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，稱KIR2DS和和KIR3DS。跨膜區(qū)含帶。跨膜區(qū)含帶正電荷正電荷的賴氨酸，借此的賴氨酸，借此能與跨膜區(qū)帶負(fù)電荷天冬氨酸、胞漿區(qū)含免疫受體酪氨酸能與跨膜區(qū)帶負(fù)電荷天冬氨酸、胞漿區(qū)含免疫受體酪氨酸活化基序（活化基序（

26、ITAM）DAP12同源二聚體分子非共價結(jié)同源二聚體分子非共價結(jié)合，獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的功能，屬合，獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的功能，屬活化性受體活化性受體。一、一、NKNK細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體傷抑制有關(guān)的受體2.2.殺傷細(xì)胞凝集素樣受體殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLRKLR）：）：CD94/NKG2ACD94/NKG2A為抑制性受體為抑制性受體CD94/NKG2CCD94/NKG2C為活化性受體為活化性受體3.KIR3.KIR和和KLRKLR的作用及其意義的作用及其意義兩兩 種種 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能MHC-I+細(xì)胞細(xì)胞NKNK殺殺傷傷不不殺殺傷

27、傷MHC-I-細(xì)胞細(xì)胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK NK細(xì)胞表細(xì)胞表面的殺傷抑制面的殺傷抑制受體受體(KIR)(KIR)，能，能夠傳遞不許殺夠傳遞不許殺傷的信號。這傷的信號。這些受體識別的些受體識別的對象是靶細(xì)胞對象是靶細(xì)胞表面的表面的MHC I MHC I 分子。因此，分子。因此，正常表達正常表達MHC I MHC I 類分子的細(xì)胞類分子的細(xì)胞一般不會被一般不會被NKNK細(xì)胞殺傷。細(xì)胞殺傷。NKNK細(xì)胞的主要生物學(xué)作用細(xì)胞的主要生物學(xué)作用 1.1.細(xì)胞殺傷作用細(xì)胞殺傷作用 ： （1）直接接觸殺傷）直接接觸殺傷 A.A.穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑顆粒酶途徑 B.Fas/FasLB

28、.Fas/FasL作用途徑作用途徑 C.TNF-C.TNF-與與TNFR-TNFR-作用途徑作用途徑 （2 2）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCCADCC）： FcRFcR（NKNK細(xì)胞）細(xì)胞）+ IgG+ IgG抗體抗體( (靶細(xì)靶細(xì) 胞胞) ) 細(xì)胞毒效應(yīng)。細(xì)胞毒效應(yīng)。 2.2.免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 分泌細(xì)胞因子（如分泌細(xì)胞因子（如IFN-IFN-、TNF-TNF-、GM-CSFGM-CSF、IL-3IL-3、M-CSFM-CSF等）等） A.A.促進促進T T、B B、APCAPC等功能；等功能； B.B.促進或抑制造血細(xì)胞發(fā)育。促進或抑制造血細(xì)

29、胞發(fā)育。 lADCC效應(yīng)：IgG類抗體V區(qū)與靶細(xì)胞表面相應(yīng)表位特異性結(jié)合后，其Fc段與效應(yīng)細(xì)胞（如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）表面FcR結(jié)合，從而介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞對IgG抗體結(jié)合的靶細(xì)胞產(chǎn)生非特異性殺傷作用。 NKCR 凝集素樣凝集素樣 NKCR Ig樣樣NKCR（ KIR） H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOHNH2ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifsITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs免疫受體酪氨酸抑制基序免疫受體酪氨酸抑制基序

30、NK細(xì)胞細(xì)胞非天然殺傷受體非天然殺傷受體 CD2CD16FcRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用Target cell NK cells and their activation Electron micrograph of an NK cellHigh power view of an NK cell granule containing perforin, granzymes, and other mediatorsPhase contrast Phase contrast m

31、icrograph of NK micrograph of NK cell attacking a cell attacking a target cell projection.target cell projection.An NK cell (N) attached to a target cell T. The NK cell will kill the now helpless target cell quickly, by the injection of deadly perforin 表面標(biāo)志：表面標(biāo)志： 是表達是表達NK1.1NK1.1分子和分子和TCR-CD3TCR-CD3

32、復(fù)合體分子的復(fù)合體分子的T T細(xì)細(xì)胞。大多數(shù)位胞。大多數(shù)位CD4CD4CD8CD8雙陰性雙陰性T T細(xì)胞，少數(shù)為細(xì)胞，少數(shù)為CD4CD4單陽性單陽性T T細(xì)胞，細(xì)胞，TCRTCR密度低，大多數(shù)為密度低，大多數(shù)為TCRTCR，少數(shù)為，少數(shù)為TCRTCR。識別配體特點：識別配體特點： 抗原識別譜窄；識別靶細(xì)胞表面抗原識別譜窄；識別靶細(xì)胞表面CD1CD1分子提呈分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原；不受的共有脂類和糖脂類抗原；不受MHCMHC限制。限制。生物學(xué)功能：生物學(xué)功能：（1 1）細(xì)胞毒作用）細(xì)胞毒作用-穿孔素和穿孔素和FasLFasL途徑：途徑：殺傷病毒感殺傷病毒感 染細(xì)胞胞內(nèi)菌感染的靶細(xì)胞和腫瘤

33、細(xì)胞染細(xì)胞胞內(nèi)菌感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。 （2 2）免疫調(diào)節(jié)作用）免疫調(diào)節(jié)作用-NK1.1-NK1.1+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 + DC + M+ DC + M決決 定免疫的類型；定免疫的類型； a.a.病毒和某些細(xì)菌病毒和某些細(xì)菌DC+MDC+MIL-12IL-12活化活化NK1.1NK1.1+ +T T細(xì)胞細(xì)胞IFN-+IL-12IFN-+IL-12Th0Th0Th1Th1細(xì)胞分化增細(xì)胞分化增殖；殖； b.b.寄生蟲寄生蟲激活激活NK1.1NK1.1+ +T T細(xì)胞細(xì)胞IL-4IL-4Th0Th0Th2Th2分分 化化IgEIgE和和IgG1IgG1。 一一. .嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞 表達

34、分子表達分子： 1.1.高親和性高親和性FcR； 2.2.細(xì)胞因子受體：如細(xì)胞因子受體：如IL-5-5、CCCC趨化因子趨化因子（chemokines, 如如MCP-3）受體。）受體。嗜酸粒細(xì)胞活化產(chǎn)物：嗜酸粒細(xì)胞活化產(chǎn)物： A.A.釋放毒性顆粒蛋白釋放毒性顆粒蛋白, ,如主要堿性蛋白（如主要堿性蛋白（major basic protein）；）； B.B.釋放組胺酶和芳基硫酸脂酶等；釋放組胺酶和芳基硫酸脂酶等； C.C.細(xì)胞因子，如細(xì)胞因子，如IL-3IL-3和和IL-5IL-5等。等。 生物學(xué)功能：生物學(xué)功能： 1.1.殺傷寄生蟲和微生物；殺傷寄生蟲和微生物； 2.2.釋放組胺酶和芳基硫酸

35、脂酶，滅活肥大細(xì)胞釋放組胺酶和芳基硫酸脂酶，滅活肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放的組氨和白三烯，阻抑炎癥反和嗜堿粒細(xì)胞釋放的組氨和白三烯，阻抑炎癥反應(yīng)。應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞二、二、 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞( (mast cell) )和嗜堿和嗜堿性性粒細(xì)胞粒細(xì)胞( (basophils) ) l形態(tài)學(xué)特點形態(tài)學(xué)特點 含有嗜堿性顆粒含有嗜堿性顆粒分布分布：嗜堿粒細(xì)胞：嗜堿粒細(xì)胞-血液，血液，0.2%0.2%； 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞-呼吸道、泌尿生殖道和胃呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的腸道的 上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi), ,靠近血靠近血管處。管處。 膜分子膜分子：1.FcR1.FcR

36、（IgEIgE的的FcFc受體）；受體）； 2.C3aR 2.C3aR 和和 C5aR C5aR。肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞活化方式：活化方式： 1.IgE-Ag 1.IgE-Ag 同同F(xiàn)cRFcR交叉連接；交叉連接； 2.2.同過敏毒素同過敏毒素C3aC3a和和C5aC5a結(jié)合。結(jié)合。 組織中的肥大細(xì)胞含有大量致密細(xì)胞顆粒 靜息肥大細(xì)胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘 細(xì)胞活化產(chǎn)物細(xì)胞活化產(chǎn)物： A.A.釋放生物活性介質(zhì)釋放生物活性介質(zhì)： 組胺組胺（histamine）；）；白三烯白三烯C C4 4（leukotriene C4 4）； 前列腺素前列腺素D D2 2（pros

37、taglandine D2 2）。）。 B.B.分泌細(xì)胞因子：分泌細(xì)胞因子： 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子（TNF）；）； IL-8IL-8和血小板活化因子和血小板活化因子（PAF）等。等。生物學(xué)功能：生物學(xué)功能： A.A.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道染（第一道 防線）；防線）； B.B.對對IgEIgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起引起急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)；急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)； C.C.抗寄生蟲感染。抗寄生蟲感染。l在機體非特異性抗感染免疫過程中具有在機體非特異性抗感染免疫過程中具有重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動

38、、重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動、調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。l參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組織屏障，固有免疫細(xì)胞，固有免疫分子織屏障，固有免疫細(xì)胞，固有免疫分子如補體、細(xì)胞因子及具有抗菌作用的多如補體、細(xì)胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶類物質(zhì)。肽、蛋白和酶類物質(zhì)。一、 組織屏障及其作用（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用1.物理屏障2.化學(xué)屏障3.微生物屏障（二）血腦屏障（三）血-胎屏障二、固有免疫細(xì)胞及其作用l吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞lNKNK細(xì)胞細(xì)胞lT細(xì)胞細(xì)胞 lNKTNKT細(xì)胞細(xì)胞lB1B1細(xì)胞細(xì)胞三、固有免疫效應(yīng)分子及

39、其主要作用l補體系統(tǒng)l細(xì)胞因子l1.誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒作用的細(xì)胞因子l2.誘導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子l3.誘導(dǎo)和增強抗腫瘤作用的細(xì)胞因子l防御素l溶菌酶l乙型溶素瞬時固有免疫瞬時固有免疫應(yīng)答階段應(yīng)答階段早期固有免疫早期固有免疫應(yīng)答階段應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段答誘導(dǎo)階段時間時間 參與成分參與成分 0-4h 屏障，吞噬細(xì)胞、屏障，吞噬細(xì)胞、 補體補體 96h APC時相時相4-96h 吞噬細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、NK、 細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì) 一、瞬時固有免疫應(yīng)答階段一、瞬時固有免疫應(yīng)答階段 （0-4h）巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞M M細(xì)胞細(xì)胞上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞N N中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

40、補體補體二、早期固有免疫應(yīng)答階段二、早期固有免疫應(yīng)答階段 （4-96h）活化巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子細(xì)胞因子IL-8IL-6IL-1MCP-1( (單核細(xì)胞趨化蛋白單核細(xì)胞趨化蛋白-1)-1)LTB4( (白三烯白三烯B4)B4)PAF( (血小板活化因子血小板活化因子) )PGE( (前列腺素前列腺素E)E)NK 細(xì)胞細(xì)胞 -IFNTNF,IL-12三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段 （96h以后）以后）APC （抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 antigen-presenting cell）ThTh抗原肽（呈遞給特異性免疫的細(xì)胞）抗原肽（呈遞給特異性免疫的細(xì)

41、胞）一、固有免疫應(yīng)答的特點（一）固有免疫細(xì)胞的識別特點：1.模式識別受體（pattern recognition receptor， PRR）和病原相關(guān)分子模式（pathogen associated pattern，PAMP）2.模式識別受體（Toll樣受體）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（二）固有免疫細(xì)胞的應(yīng)答特點l（一）固有免疫應(yīng)答啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答l（二）固有免疫應(yīng)答影響特異性免疫應(yīng)答的類型l（三）固有免疫應(yīng)答協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮免疫效應(yīng) 特點 固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要參與的細(xì)胞主要參與的分子作用時相識別受體識別特點作用特點維持時間黏膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、

42、T細(xì)胞、B1細(xì)胞補體、細(xì)胞因子、抗菌蛋白、酶類物質(zhì)即刻96小時模式識別受體，胚系基因直接編碼，較少多樣性直接識別病原體某些共有高度保守的分子結(jié)構(gòu)，具有識別“非己”的能力不經(jīng)克隆擴增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，沒有免疫記憶功能維持時間較短T細(xì)胞、Th1、Th2、CTL、B2細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞特異性抗體96小時后啟動特異性抗原識別受體，胚系基因片段發(fā)生重排，具有高度多樣性T細(xì)胞識別APC提呈的抗原肽-MHC分子復(fù)合物；B細(xì)胞直接識別抗原表位，具有高度特異性經(jīng)克隆擴增好分化，成為效應(yīng)細(xì)胞后發(fā)揮作用，具有免疫記憶功能維持時間較長天然免疫應(yīng)答與炎癥天然免疫應(yīng)答與炎癥 炎癥炎癥 （inflammation

43、inflammation ）：）： 是機體是機體組織對物理、化學(xué)、免疫或生物因素（組織對物理、化學(xué)、免疫或生物因素（致炎致炎因子因子）所引起組織損傷的）所引起組織損傷的保護性反應(yīng)保護性反應(yīng)。急性炎癥急性炎癥(acute inflammation)慢性炎癥慢性炎癥(chronic inflammation)時間時間 特征特征幾天幾天-1月月 滲出，中性粒細(xì)胞滲出，中性粒細(xì)胞數(shù)月數(shù)月-數(shù)年數(shù)年 增生，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞增生，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞急急 性性 與與 慢慢 性性 炎炎 癥癥 反反 應(yīng)應(yīng) 組織損傷，血管再形成，纖組織損傷，血管再形成，纖維細(xì)胞游走，膠原形成維細(xì)胞游走，膠原形成慢慢 性性 炎炎

44、 癥癥纖維母纖維母細(xì)胞細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞胞巨噬細(xì)胞在巨噬細(xì)胞在損傷部位損傷部位持續(xù)釋放趨化介質(zhì)并持續(xù)釋放趨化介質(zhì)并吞噬異物抗原吞噬異物抗原內(nèi)源性內(nèi)源性/ /外源性刺激外源性刺激肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒中性粒急急 性性 炎炎 癥癥單核細(xì)胞單核細(xì)胞免疫應(yīng)答與炎癥的關(guān)系免疫應(yīng)答與炎癥的關(guān)系炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)白細(xì)胞滲出過程白細(xì)胞滲出過程肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞趨化因子趨化因子血管活性物質(zhì)血管活性物質(zhì)中性粒細(xì)胞的滲出過程中性粒細(xì)胞的滲出過程毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(ICAM)(ICAM)粘著粘著附壁附壁侵入細(xì)菌侵入細(xì)菌游出游出最終從內(nèi)皮細(xì)胞間隙中游出最終從內(nèi)皮細(xì)胞間隙中游出血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化之后表達血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化之后表達P P和和E E選擇素，選擇素，通過與中性粒細(xì)胞表面的多糖側(cè)鏈結(jié)合使其附壁。通過與中性粒細(xì)胞表面的多糖側(cè)鏈結(jié)合使其附壁。隨之中性粒細(xì)胞所表達的整合素與活化內(nèi)皮細(xì)隨之中性粒細(xì)胞所表達的整合素與活化內(nèi)皮細(xì)胞的胞的ICAMICAM結(jié)合，使之與毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，使之與毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘著，粘著，掃描電鏡照片顯示炎癥部位的白細(xì)胞附著于血