骨肉瘤化療方案

1、骨肉瘤 AP方案-21天為一周期 骨肉瘤 25MG/M2 IV 第1-3天 順鉑 100MG/M2 IV（靜滴24小時） 第2天 MAID方案-21天重復(fù)-骨髓抑制嚴重要加用G-CSF 美司那 1500MG/M2 CIV 第1-4天 阿霉素 20MG/M2 CIV 第1-3天 異環(huán)磷酰胺 2500MG/M2 CIV 第1-3天 氮烯咪胺 300MG/M2 CIV 第1-3天 HDMAP方案 甲氨喋呤 8G/M2 CIV6H 第1天 阿霉素 60MG/M2 CIV8H 第9天 順鉑 120MG/M2 CIV96H 第7-9天 28天重復(fù)一次-手術(shù)后輔助HDMAP方案 甲氨喋呤 8G/M2 CIV

2、（6H） 第21天 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 順鉑 120MG/M2 IV 第27天 術(shù)后如果瘤壞死組織大于90%，則采用上述方案，每6周重復(fù)*3，小于90%則下述化療 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 異環(huán)磷酰胺 2G/M2 IV（1.5H） 第21-25天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（6H） 第42天 順鉑 120MG/M2 IV 第48天 足葉乙甙 120MG/M2 IV 第48天-50天 術(shù)后壞死小于90%，上述方案，每9周重復(fù)*3 IEM方案-復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的骨肉瘤 異環(huán)磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小時持續(xù)） 第1-3天 美思達

3、2.5G/M2 CIV（24小時持續(xù)） 第1-3天 足葉乙甙 150MG/M2 IV （4小時點滴） 第1-3天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（24小時持續(xù)） 第10-14天 醛氫葉酸 5-15MG PO MTX給藥后6小時開始Q6H IE方案-對阿霉素/環(huán)磷酰胺耐藥的肉瘤-28天重復(fù) 異環(huán)磷酰胺 2G/M2 CIV 第1-5天 美思達 2G/M2 CIV 第1-5天 足葉乙甙 120MG/M2 IV 第1-3天骨肉瘤化療方案 以下方案為骨肉瘤的常用化療方案，但不局限于骨肉瘤的化療！在臨床中根據(jù)骨與軟組織腫瘤對化療的敏感性可用于多種惡性腫瘤，如Ewing's sarcoma，PNET，

4、MFH等A = 阿霉素 60mg/m2 (分兩天給藥)P = 順鉑 100mg/m2 可用卡鉑400-600mg/m2M = 甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2（10歲以下12g/m2，10歲以上8g/m2）I = IFO 2g/m2 (連續(xù)五天)具體方案如下：阿霉素化療方案1、 10%葡萄糖 500ml iv DRIP50%葡萄糖 60ml iv DRIP輔酶A 100U iv DRIPATP 40mg iv DRIP2、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP肌苷 200mg iv DRIP肝泰樂 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIP樞復(fù)寧 8mg 小壺3、

5、5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIP阿霉素 60mg/m2(分兩天給藥) 小壺4、 5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP順鉑化療方案記出入量3天（每天尿量需 >2800ml）第一天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 10mg 小壺樞復(fù)寧 8mg 小壺2、 20%甘露醇 125ml 靜點快滴3、 5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIP順鉑 100mg/m2 iv DRIP4、 20%甘露醇 125ml 靜點快滴5、 滅吐靈 10mg im冬眠靈 25mg im6、 5%

6、葡萄糖 500ml iv DRIP肝泰樂 200mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP速尿 20mg 小壺7、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP8、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP第二天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰樂 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20mg

7、小壺地塞米松 5mg 小壺樞丹 8mg 小壺3、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 復(fù)方氨基酸 250ml iv DRIP 第三天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰樂 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20mg 小壺 3、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 復(fù)方氨基酸 250ml iv DRIP 甲氨喋呤化療方

8、案第一天：（水化堿化）1、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 2、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP長期醫(yī)囑：（從第一天起，共四天）1、 小蘇打 1g tid Po別嘌呤醇 200mg tid Po2、 記出入量，測尿PH、尿比重3、 甲酰四氫葉酸鈣 915mg × Q6h im（從MTX滴完后68小時起）第二天：1、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 5mg 小壺樞復(fù)寧 8mg 小壺2、

9、5%NAHCO3 200ml iv DRIP3、 5%葡萄糖氯化鈉 250ml iv DRIP長春新堿 2mg 小壺生理鹽水 10ml 小壺4、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2 iv DRIP（避光，46小時滴完）（10歲以下12g/m2，10歲以上8g/m2）5、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP6、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP7、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP 第三天：（水化堿化）1、 5%葡萄糖 1000ml iv D

10、RIPVit B6 100mg iv DRIP2、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 3、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP異環(huán)磷酰胺化療方案 1、 5%葡萄糖氯化鈉 500ml iv DRIP樞復(fù)寧 8mg 小壺(給IFO前15分鐘)地塞米松 5mg 小壺(給IFO前15分鐘)IFO 2g/m2(連續(xù)五天) iv DRIP2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP3、 5%葡萄糖氯化鈉 1000ml iv DRIPVit C 2g iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 美斯鈉 400600mg 小壺（每

11、天第0、4、8小時） 骨肉瘤的化療歷史和現(xiàn)狀骨肉瘤惡性程度高，截肢等破壞性手術(shù)后，生存機會從未超過20%的事實1，促使了眾多的學(xué)者尋找有效的抗骨肉瘤藥物，試圖通過化療以期改善骨肉瘤患者的預(yù)后。1961年Evans2報道17例期骨肉瘤(Enneking骨肉瘤分期系統(tǒng))患者使用絲裂霉素C后，其中4例獲得了反應(yīng)；1963年Sullivan3報道左旋苯丙氨酸氮芥對骨肉瘤有一定療效；隨后相繼有關(guān)于環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)等烷化劑治療骨肉瘤的零星報道，但總體情況是烷化劑治療骨肉瘤的療效是不穩(wěn)定和缺乏臨床使用價值的。Friedman和Carter4復(fù)習(xí)文獻后得出的結(jié)論是烷化劑對骨肉

12、瘤的有效率在15%左右。1972年Cortes等5報道阿霉素(Adriamycin,ADM)治療13例期骨肉瘤，其中4例獲得了較好的反應(yīng)；1972年Jaffe等6受Djerassi用大劑量氨甲喋呤和四氫葉酸解救(High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,MTX+CFR)方案治療進展性白血病和肺癌的啟發(fā)，使用HDMTX+CFR治療10例期骨肉瘤病例，其中4例獲得了明顯反應(yīng)。隨后1974年Rosen等7報道使用HDMTX+CFR和ADM的序貫療法治療13例期骨肉瘤，7例取得了明顯效果。基于HDMTX+CFR和ADM對骨肉瘤的確切

13、療效和骨肉瘤截肢術(shù)后80%以上患者均會出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的事實，Rosen等8和Jaffe等9相繼將這些藥物單獨或聯(lián)合用于骨肉瘤術(shù)后常規(guī)的輔助治療，從而明顯改善了骨肉瘤患者的預(yù)后，譜寫了骨肉瘤治療的新篇章。2輔助化療Rosen等7在應(yīng)用HDMTX+CFR治療期骨肉瘤實踐中發(fā)現(xiàn)，用藥后轉(zhuǎn)移灶水腫減輕，疼痛緩解，異常升高的堿性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase,SAP)也下降至正常范圍。但是在臨床觀察中注意到部分病例下降至正常的SAP會在給藥后23周內(nèi)反跳，且單純使用HDMTX+CFR可出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，缺乏進一步取得療效的證據(jù)。根據(jù)這一臨床現(xiàn)象，Rosen等將HDMTX+CFR和A

14、DM聯(lián)合應(yīng)用治療骨肉瘤，每月2次，分別給予MTX或ADM，先后共治療15例期骨肉瘤患者，結(jié)果將期骨肉瘤的平均生存期從對照組的3個月延長至15個月。又因骨肉瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)多發(fā)生在術(shù)后910個月，總療程需1年左右，若按此方案計算，ADM的總量會超過900mg/m2，對心臟產(chǎn)生不可逆的損害，因而在MTX和ADM間各插入1次CY，以減少ADM的用量，具體方法是：(1)VCR 1.5mg/m2，MTX 200mg/kg。(2)CY 4060mg/kg。(3)ADM 45mg/m2。3者交替使用，間隔2周，持續(xù)1年，這就是最早的骨肉瘤化療方案，RosenT4方案1。隨后相繼有若干骨肉瘤輔助化療方案應(yīng)用的報

15、道10。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)順鉑(Cisplatinum,CDP)，足葉已甙(Etoposide,VP16)，異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide,IFO)以及博來霉素(Bleomycin)，環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)和放線菌素-D(Dactiomycin)BCD等。單獨應(yīng)用對骨肉瘤的有效率達到26%80%，聯(lián)合應(yīng)用則更有效11。因此一系列的多藥聯(lián)合應(yīng)用方案相應(yīng)而生，如Rosen等T712，T1013，T1214，Jaffe等15和Bacci等11骨肉瘤化療方案。其主要依據(jù)是將不同作用機制，不同毒性，對骨肉瘤有確切效果的藥物按照一定的規(guī)律聯(lián)合應(yīng)用以提高化療效果11。但是在制定

16、和實施化療方案時，不僅要注意所選擇的藥物優(yōu)劣，更主要的是應(yīng)理解和重視藥物劑量強度(Dose Intensity)這一概念。100%的劑量強度是指患者在接受某一化療方案時，在規(guī)定時間內(nèi)準(zhǔn)確地獲得預(yù)定劑量的藥物治療，任何因素造成的劑量減少或給藥延遲均會影響最終化療效果11。Bramwell等16將98例骨肉瘤隨機分為2組，一組接受ADM(25mg/m2連續(xù)3d)和CDP(100mg/m2一次給予)，共6個療程，而另一組接受HDMTX 8d后再用ADM和CDP，2組的單次ADM和CDP劑量相等，總的化療時間亦相同，由于第2組使用了HDMTX僅進行了4個療程化療，使ADM和CDP劑量強度下降了44.4

17、%，而且給藥亦相對延遲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年生存率分別是64%和51%，反映了藥物劑量強度與化療效果間的密切關(guān)系。Uchida等17經(jīng)過67例骨肉瘤患者5年的隨訪發(fā)現(xiàn)藥物劑量強度對骨肉瘤預(yù)后的影響比加入新藥的影響要大。總之在不減少單位時間內(nèi)單一藥物劑量前提下，不同自限毒性和作用機制的藥物聯(lián)合應(yīng)用有利于克服腫瘤細胞的異質(zhì)性，減少耐藥的產(chǎn)生，提高化療效果11。3新輔助化療Jaffe等18于1977年報道使用每周1次的HDMTX治療13例骨肉瘤(B期4例，期9例)，其中1例肱骨上端骨肉瘤術(shù)前接受4周的HDMTX治療之后，ADM動脈內(nèi)灌注持續(xù)6h。并結(jié)合局部放療，發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小，血管造影見新生血管減少，瘤染

18、消失。腫瘤切除后行人工關(guān)節(jié)移植，術(shù)后標(biāo)本與化療前活檢標(biāo)本對比腫瘤細胞壞死明顯，瘤灶周圍有纖維膜形成，重建的肩關(guān)節(jié)功能接近正常。Rosen等12利用骨肉瘤患者在等待制作特殊假體的間隙，將T4方案由單純的術(shù)后化療改為術(shù)前開始應(yīng)用，取得了明顯效果，使部分患者的肢體得以保留，逐漸形成了新輔助化療概念13。新輔助化療是術(shù)前即開始應(yīng)用化療，并根據(jù)腫瘤原發(fā)灶對化療藥物反應(yīng)程度指導(dǎo)術(shù)后化療方案的修正，具體的理由和優(yōu)點有：(1)腫瘤的生物學(xué)研究表明，微小轉(zhuǎn)移灶對化療的敏感性比相對較大的轉(zhuǎn)移灶為高，而術(shù)前化療可使患者避免因手術(shù)輸血等降低機體免疫力促進腫瘤快速生長及時間的耽擱，在第一時間內(nèi)發(fā)揮對轉(zhuǎn)移灶的殺滅作用；(

19、2)盡最大可能地殺滅腫瘤原發(fā)灶，使其縮小，有利于保肢手術(shù)的進行；(3)根據(jù)化療過程中原發(fā)灶的反應(yīng)情況及時調(diào)整個體化療方案；(4)篩選出高危病例在腫瘤可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移前接受強化治療；(5)判斷預(yù)后，術(shù)前化療效果好，腫瘤細胞壞死率高者，術(shù)后繼續(xù)接受化療，無瘤生存的機會相對較高13。最早的新輔助化療方案由Rosen等12于1979年應(yīng)用于骨肉瘤的治療，它由HDMTX，ADM和BCD組成(T7方案)，取得了70%的生存率，而且經(jīng)過較長時間的隨訪，結(jié)果表明原發(fā)灶對術(shù)前化療反應(yīng)良好，腫瘤細胞壞死率大于90%者預(yù)后要比小于90%者好得多，其生存率分別是91%和38%。類似的如Bramwell等16和Provi

20、sor等19的研究均證實了術(shù)前腫瘤對化療反應(yīng)程度與預(yù)后之間的相關(guān)性。根據(jù)腫瘤原發(fā)灶對化療藥物反應(yīng)情況調(diào)整術(shù)后化療方案是人們感興趣的研究內(nèi)容之一，Rosen等131982年制定T10方案又首先進行了這方面的嘗試。術(shù)前按照T7方案化療，術(shù)后腫瘤細胞壞死率大于90%者繼續(xù)用T7方案化療，腫瘤細胞壞死率小于90%者，方案中的HDMTX由CDP所替代，平均隨訪45個月，無瘤生存率分別是75%和76%，二者間無明顯差別。在隨后的T12方案14中以BCD替換T10中毒性較大的ADM和CDP，若術(shù)前化療效果不佳者，術(shù)后應(yīng)用較長時間的ADM和CDP，經(jīng)過5年的隨訪，結(jié)果表明T10與T12總療效相同，而且術(shù)前反應(yīng)

21、良好者和差者結(jié)果亦無區(qū)別。但是Meyers等20和Provisor等19均未能發(fā)現(xiàn)調(diào)整術(shù)后化療方案會明顯提高對術(shù)前化療不敏感者的生存率。而Bacci等直到1991，1993年在術(shù)后化療中加入新藥如VP16和IFO之后才取得與Rosen等類似的結(jié)果。4術(shù)前給藥途徑術(shù)前腫瘤滋養(yǎng)動脈內(nèi)給藥，可使原發(fā)灶獲得比靜脈給藥高1.54倍的藥物濃度，增強局部化療效果，利于保肢術(shù)的進行，而全身血藥濃度與靜脈內(nèi)給藥相同不影響伴隨的全身化療效果21。Jaffe等151985年報道隨機比較動脈給MTX和CDP療效結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CDP組反應(yīng)良好，腫瘤細胞壞死率大于90%者為27%，而CDP組則達60%。Picci等22對79

22、例骨肉瘤進行動靜脈化療的比較研究，患者相繼接受CDP，HDMTX和ADM化療，只不過一組CDP動脈內(nèi)給藥，而另一組3種藥物均靜脈內(nèi)給予，單次藥物劑量相同，結(jié)果表明動脈內(nèi)CDP組反應(yīng)良好者為78%，而另一組僅56%。Bacci等21對127例骨肉瘤進行術(shù)前包括2個療程的靜脈內(nèi)HDMTX和一次動脈內(nèi)持續(xù)72h的CDP灌注化療，術(shù)前化療效果良好者，術(shù)后除繼續(xù)使用術(shù)前化療藥物外加用ADM，而術(shù)前化療不敏感者，則加用ADM和BCD，63例(49%)生存6年以上，56例行保肢術(shù)，而局部復(fù)發(fā)率并不增高。66例(52%)腫瘤細胞壞死率大于90%者遠期生存率達67%，明顯高于腫瘤壞死率小于90%者的36%。Uc

23、hida等17對67例實施新輔助化療的骨肉瘤病例超過4年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)在術(shù)前化療中加入一次動脈內(nèi)給CDP組的生存率明顯高于僅靜脈內(nèi)給MTX和ADM組，分別是69.5%和40.6%。上述結(jié)果說明動脈內(nèi)給藥可獲得較高腫瘤細胞壞死率的同時，仍舊保留了腫瘤細胞壞死程度與骨肉瘤預(yù)后之間的相關(guān)性，而CDP是適宜動脈內(nèi)給藥的首選藥物。高溫隔離肢體灌注化療(Hyperthermic Isolated Limb Perfusion,HILP)，可使腫瘤局部獲得更高的藥物濃度，并可結(jié)合高溫發(fā)揮對原發(fā)灶的最大殺滅作用，而全身毒副作用較小。Guchelaar等23報道HILP時局部的CDP濃度比全身血漿CDP濃度高1

24、020倍，比單純動脈給藥高5倍，且在HILP過程中始終維持較高濃度。筆者等24于1991年開始利用HILP治療肢體骨肉瘤，獲得了較高的腫瘤細胞壞死率，并通過血鉑濃度的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)局部濃度比全身化療時高5倍左右，而且可以通過調(diào)整灌注結(jié)束時含藥棄剩液的多少，能使血管再通之后，全身血鉑濃度接近全身普通CDP化療時的血藥濃度，同時兼顧全身化療作用。但是HILP時局部的化療條件遠優(yōu)于全身化療時的條件，因此高的壞死率是否意味著高的生存率還有待于進一步的觀察25。5目前存在的問題和展望綜上所述，合理，積極地進行化療，80%左右的骨肉瘤患者的肢體能得到保留，治愈率亦由單純手術(shù)的不足20%到現(xiàn)在的50%80%。然而無論采取何種積極的治療，總有40%左右的患者在就診時或治療過程中發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致治療失敗。在目前免疫治