細胞因子在慢性乙型肝炎的表達

1、Th1、Th2細胞因子在慢性乙型肝炎的表達目前的研究認為,乙型肝炎的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸與細胞免疫機制密切相關(guān),細胞免疫包括單核巨噬細胞、細胞等參與的先天性細胞免疫和淋巴細胞參與的獲得性細胞免疫。兩類細胞免疫的細胞都通過一系列細胞因子和受體的網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)細胞免疫的調(diào)節(jié)功能。近年又發(fā)現(xiàn)這些細胞因子與1/2細胞亞型有密切關(guān)系。1概述1. 1 細胞 細胞即輔助性淋巴細胞,前體0細胞可分化為1/2兩個優(yōu)勢亞型。1亞類細胞促進細胞免疫,對細胞毒性細胞()的功能有輔佐作用;但2亞類細胞則對1細胞有抑制作用,它抑制細胞免疫,增強體液免疫。在病毒性肝炎感染中,1類細胞有利于病毒的清除而2類細胞主要與組織損傷及慢性化有關(guān)。1

2、與2都來自共同的前體細胞0,0能分泌它們分泌的所有細胞因子。1、2細胞有其各自特異分泌的細胞因子和特異表達的細胞因子受體,如1細胞分泌-2、-、-等,2分泌-4、-5、-6、-10等,特異性細胞因子受體如-12、-18、-受體都只在1/2的其中一種上表達。細胞因子分泌的變化總是與1/2亞型的轉(zhuǎn)換相伴隨, 當(dāng)1或2占優(yōu)勢時,表現(xiàn)為其特異分泌的細胞因子水平變化,細胞因子反過來作為兩類細胞的自分泌生長調(diào)節(jié)因子促使0向自身分化,抑制0向?qū)Ψ椒只＜毎蜃铀胶?/2優(yōu)勢亞型兩者互相影響、互為因果。另外,還有研究發(fā)現(xiàn)抗原提呈細胞（)如樹突細胞()、巨噬細胞等分泌的-1、-12、-18等細胞因子也作為細胞

3、的生長調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)細胞的功能。這些與細胞相關(guān)的細胞因子密切影響著對組織細胞的損傷,病毒清除和疾病的慢性化,并為乙型肝炎的治療提供新的靶點。1. 2細胞因子網(wǎng)絡(luò)細胞因子是由淋巴細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生的多肽類因子,具有廣泛的生物學(xué)活性,包括促進靶細胞的增殖和分化,增強抗感染和細胞殺傷效應(yīng),促進炎癥過程等。當(dāng)病毒侵襲肝臟時,會激活機體的免疫系統(tǒng),刺激巨噬細胞釋放一系列細胞因子,各種細胞因子在機體內(nèi)構(gòu)成統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò),相互協(xié)調(diào)又相互拮抗,保護機體,抵抗侵襲,保持機體正常的免疫應(yīng)答。如果某種細胞因子產(chǎn)生或其受體表達異常,無論是亢進還是缺乏,都會導(dǎo)致病理性改變或加重炎癥、壞死或促進炎癥慢性化。1 .3參與肝臟

4、疾病的細胞因子分類：致炎細胞因子,如-、-1、-2、-18等;抗炎細胞因子,如-1受體拮抗劑、可溶性-1受體、受體和-10等;致纖維化細胞因子,如轉(zhuǎn)化生長因子(-)、血小板衍化生長因子、成纖維細胞生長因子等;抗纖維化細胞因子,如肝細胞生長因子、-等;參與壞死和凋亡的細胞因子,如、受體55和75及細胞死亡受體(和)等。1 .41及2細胞因子+4輔助性細胞按其產(chǎn)生細胞因子的模式和生物功能的不同,將其主要分為兩類,即1和2,1細胞主要產(chǎn)生-2、-、 -,介導(dǎo)細胞免疫,用于宿主的抗病毒免疫,包括的生成、自然殺傷()細胞的活化等,促進細胞免疫反應(yīng)。2細胞主要產(chǎn)生-4、-5、-6、-10和-13,介導(dǎo)體液

5、免疫,這些細胞因子可以抑制上述免疫效應(yīng)器的功能,抑制1因子的產(chǎn)生,并促進體液免疫反應(yīng)。1、2細胞亞群之間的比例失衡是導(dǎo)致慢性乙肝發(fā)病的重要因素。在正常情況下,二者處于平衡狀態(tài),當(dāng)乙肝病毒()感染后,1細胞因子水平降低,2細胞因子水平升高,打破這一平衡,使感染得以持續(xù)存在。2細胞亞群、細胞因子與肝損傷2. 1肝細胞破壞機制機體感染后,病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制,產(chǎn)生病毒蛋白,細胞內(nèi)的主要組織相容性復(fù)合體(-)類分子選擇性地與之結(jié)合,并輸送到細胞表面形成復(fù)合物,此復(fù)合物被細胞特異性抗原()所識別,激活+8細胞,產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶,將靶細胞破壞,這是引起肝細胞損傷的主要原因,也是機體清除細胞內(nèi)病毒的主要機

6、制。感染初期特異性8+細胞能完全清除而不引起免疫損傷,隨4+細胞數(shù)目下降,特異性8+細胞數(shù)目減少、非特異性8+細胞卻多,破壞肝細胞引起肝臟損傷。2. 2慢性乙肝細胞亞群變化慢性乙肝患者外周血中,T細胞總數(shù)減少,4+細胞減少,4+/8+值下降,+8細胞上升,增加的8+細胞一般認為主要是4。肝臟病理顯示在匯管區(qū)、匯管周圍區(qū)和肝小葉內(nèi),可見8+和4+淋巴細胞浸潤,在碎屑樣壞死和灶性壞死區(qū)周圍以8+淋巴細胞占優(yōu)勢,隨病變加重,小葉內(nèi)8+細胞增多。慢性HBV感染患者Th1細胞數(shù)量和Th1/Th2細胞的比值明顯低于正常人,以HBV慢性攜帶組和慢性肝炎輕度組降低最為明顯;而Th2細胞的數(shù)量(%)在慢性肝炎組

7、則明顯增加。T輔助細胞亞群的變化與肝功能和病毒復(fù)制指標(biāo)的相關(guān)性不顯著。 近年發(fā)現(xiàn)除感染肝細胞外,還感染外周血單核細胞()。外周血單核細胞包括細胞、細胞、巨噬細胞和細胞等?？蛇x擇性地侵犯亞群,使患者細胞和體液免疫功能紊亂。病毒蛋白可通過直接或間接的途徑破壞細胞,影響其數(shù)量和功能,如近年來發(fā)現(xiàn)病毒蛋白通過損傷削弱細胞的功能,且以破壞1為主,引起1亞類細胞相關(guān)的細胞因子分泌失調(diào),如-12分泌失調(diào)。2 .3慢性乙肝細胞因子變化檢測各型慢性乙肝血清細胞因子水平,發(fā)現(xiàn)-、-6、-8、-1水平明顯高于正常對照組,且與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶()、血清膽紅素()升高呈正相關(guān);而-、-2產(chǎn)生相對減少,提示1細胞因子水平

8、降低,2細胞因子水平升高,使機體細胞免疫功能低下,它們不但與肝細胞損害、壞死程度密切相關(guān),而且在感染慢性化中也起重要作用3部分細胞因子變化與細胞亞群改變的關(guān)系3. 1-、-2表達與細胞亞群的變化 賈兆通等檢測了108例慢性乙肝患者血清可溶性白細胞介素-2受體(-)、淋巴細胞膜白細胞介素-2受體( -2)及細胞亞群等,顯示慢性乙肝患者-2、8+細胞明顯增高,-2、4+、4+/8+比值明顯降低,-2與-2、4+/8+比值呈負相關(guān),與8+呈正相關(guān);-2與4+、4+/8+比值呈正相關(guān),與+8呈負相關(guān)。3. 2-2、-6變化與細胞亞群的關(guān)系趙彩彥等7對74例慢性肝炎、肝炎肝硬化進行-2、-2、-6和細胞

9、亞群的測定,結(jié)果顯示:-2與4+/8+比值、-6與-2呈正相關(guān),而-6與4+/8+比值呈顯著負相關(guān),-2與-2、-6無相關(guān)關(guān)系。3 .3-2與細胞亞群測定閆峻等8對68例慢性乙肝血清-12水平及細胞亞群進行測定,結(jié)果慢性乙肝-12水平明顯低于正常對照組,以慢性重型肝炎為最低,4+細胞、4+/8+比值明顯降低,與血清-12水平呈正相關(guān),8+細胞明顯增高,與血清-12水平呈負相關(guān)。3 .4-與細胞亞群改變的關(guān)系王九平等對92例慢性乙肝細胞亞群-、-2、-6進行觀察,結(jié)果顯示4+細胞減低,8+細胞和血清-、-2、-6水平明顯增高。段國榮等對慢性肝炎-及外周血細胞亞群測定顯示,在各期慢性肝炎中-均明顯

10、增高。4細胞因子在乙肝發(fā)病機制中的作用肝炎病毒等引起肝臟的病理損害,主要是由于抗肝炎免疫與肝細胞相互作用的免疫病理機制參與,細胞執(zhí)行特異性細胞免疫和免疫調(diào)節(jié)功能,+4與+8代表主要的細胞亞群,正常情況下二者處于動態(tài)平衡,當(dāng)二者發(fā)生變化時,導(dǎo)致細胞免疫功能下降和免疫調(diào)節(jié)失衡。慢性肝病的細胞總數(shù)減少,+4減少,+8增加,+4 +8比值降低,且與-2、-6、-12等細胞因子的改變有明顯的相關(guān)性,示不同細胞因子的變化可影響淋巴細胞亞群的改變,導(dǎo)致機體免疫功能紊亂,使感染慢性化。4 .1-2對免疫功能的調(diào)節(jié)作用-2主要由+4()淋巴細胞分泌,受到抗原或有些分裂原刺激后,膜上出現(xiàn)-1,-1與此受體結(jié)合后,

11、細胞即被激活,釋放-2,同時-1作用于抑制性 細胞毒性細胞(/),使其膜上出現(xiàn)-2,該受體與-2結(jié)合后,激活的/分裂增殖為,發(fā)揮其殺傷病毒感染細胞的作用。-2必須通過與-2結(jié)合才能參與免疫反應(yīng)。-2具有多種免疫調(diào)節(jié)功能,處于免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的中心環(huán)節(jié),能促進細胞、巨噬細胞、細胞的增殖分化,在調(diào)節(jié)細胞和誘導(dǎo)、細胞產(chǎn)生-過程中扮演重要角色。正常水平的-2是維持4+、細胞、細胞、細胞正常功能的重要條件。-2降低的程度與病情嚴重程度相關(guān)。在慢性乙肝患者,(+)組血清-2水平顯著低于(-)組,提示-2與清除有關(guān),-2水平在某種程度上反映了機體的細胞免疫狀態(tài),-2降低的程度與病情嚴重程度相關(guān)。4 .2-2、-

12、2對免疫功能的影響-2是激活細胞的主要標(biāo)志,也是衡量細胞免疫功能的重要標(biāo)志之一,細胞、細胞、細胞和巨噬細胞均能表達-2。-2是活化淋巴細胞-2鏈成分,由細胞膜脫落入血循環(huán),可作為循環(huán)中單核細胞活化的敏感定量指標(biāo),也可反映某些組織或體液活性狀態(tài)。慢性乙肝患者血清 2水平明顯升高,而-2表達明顯降低,-2在體內(nèi)具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,一方面-2可以中和活化淋巴細胞周圍的-2,減弱淋巴細胞的自分泌效應(yīng),還可作為一種轉(zhuǎn)運蛋白與-2結(jié)合,將其轉(zhuǎn)運至遠離-2產(chǎn)生的部位,延長-2的半衰期,促使這些部位有足夠的活化、增殖的效應(yīng)細胞。-2的這一作用,有助于機體清除病毒、縮短病程、使疾病恢復(fù);而另一方面,-2是-2

13、依賴性免疫應(yīng)答的拮抗蛋白,-2增高與-2競爭性結(jié)合-2,起封閉因子的作用,抑制-2表達和減少機體的自分泌效應(yīng),抑制細胞克隆擴增,高水平的-2還可影響細胞功能和血清免疫球蛋白的含量,減低細胞活性,降低機體免疫功能,使肝炎病毒感染持續(xù)存在,病情反復(fù)或加重。4. 3-與免疫應(yīng)答-是由數(shù)種具有免疫活性的細胞(包括、巨噬細胞等)產(chǎn)生的一種重要的細胞因子,-能直接增強細胞殺傷病毒感染細胞或腫瘤細胞,除有抗病毒和抗腫瘤作用外,更重要的是對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。-可使 類抗原在肝細胞膜上表達,而且與劑量有關(guān),殺傷肝細胞具有雙重識別效應(yīng),需同時識別肝細胞表面的及-類抗原,只有表達-類抗原的病毒感染肝細胞才能被殺滅

14、,故-在殺滅病毒感染的肝細胞中具有重要作用,-誘發(fā)不足,將導(dǎo)致病毒不能被清除,感染慢性化,慢性乙肝N-減少的原因可能與感染使產(chǎn)生-的活性細胞功能改變,造成-的誘生障礙14。-2水平低下,-產(chǎn)生減少的同時,巨噬細胞合成-1可能下降,被激活減少,-2水平進一步下降,-2表達不足,難以被激活或激活的數(shù)量減少,病毒復(fù)制活躍,感染難以控制,因此-1、-2、N-之間構(gòu)成的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在慢性乙肝患者的發(fā)病中起著重要作用。4 .4-與免疫調(diào)節(jié)-是由單核巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生的一種重要的細胞因子,在正常情況下它在體內(nèi)濃度很低,具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、促進細胞生長分化等多種功能,可引起腫瘤細胞壞死,是機體抵抗力的重要介質(zhì),具

15、有類似干擾素的抗病毒作用。-能促進肝細胞表面-、類抗原的表達,直接殺傷已經(jīng)感染乙肝病毒的肝細胞,吸引和激活免疫細胞損害肝細胞,分泌型-主要介導(dǎo)靶細胞壞死,膜型-主要介導(dǎo)靶細胞凋亡。在肝損傷早期,通過激活核轉(zhuǎn)錄因子(-)觸發(fā)其他細胞因子(-6、-8等)或黏附分子(細胞間黏附分子)從而使腸腔滲透性增加和氧自由基()產(chǎn)生,加重炎癥和損傷。-殺傷病毒感染的靶細胞(4細胞)是4細胞減少的原因之一,4數(shù)量減少可使-2產(chǎn)生減少。-在各型肝炎中明顯升高,且慢性活動性肝炎肝內(nèi)巨噬細胞分泌合成-的能力明顯高于慢性遷延性肝炎,故過多的-在慢性肝炎發(fā)病中是有一定作用的,且水平高低與病情有關(guān)。45-1與免疫調(diào)節(jié)-1主要

16、由淋巴細胞、巨噬細胞和血小板分泌,組織間質(zhì)細胞對其也有不同程度的表達。-1是體內(nèi)廣泛存在的一種多功能生長調(diào)節(jié)因子,也是肝纖維化發(fā)生的主要細胞因子。慢性乙肝由于肝組織的炎性反應(yīng),被激活的肝臟間質(zhì)細胞大量表達-1,-1既有促進肝臟纖維組織沉積的作用也有免疫抑制作用,免疫抑制作用表現(xiàn)在抑制細胞增殖、抑制成熟,抑制-2、-等細胞因子的產(chǎn)生、抑制多型核細胞和血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)等,淋巴細胞是分泌-1的主要細胞,-1與淋巴細胞之間相互抑制、互相協(xié)調(diào),慢性乙肝由于其他途徑來源的-1的增多,此平衡被打破,-1對淋巴細胞的抑制作用增強,影響細胞免疫功能,可能是復(fù)制活躍或不能被清除體外的原因之一。46其他細胞因子與

17、免疫調(diào)節(jié)4.6 .1-6-6由多種活性細胞(細胞、細胞、單核 巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等)分泌,是一種具有多向性生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子,在正常生理狀態(tài)下可調(diào)節(jié)免疫機能。免疫組化研究證實肝炎病毒感染后肝內(nèi)大量單核巨噬細胞浸潤,枯否細胞增生,-2、-6陽性細胞數(shù)增多,提示肝炎病毒可直接刺激機體免疫活性細胞分泌大量-6、-2,是其血清水平增高的根本原因。-6為各種細胞對-1及反應(yīng)的產(chǎn)物,其水平高與-1及有一定相關(guān)性。4 6 2-8-8又稱中性粒細胞趨化因子,由-誘導(dǎo)的肝細胞和枯否細胞產(chǎn)生,具有刺激中性粒細胞趨化和溶酶體釋放的作用。感染可誘導(dǎo)肝細胞合成大量-,后者又可誘導(dǎo)肝細胞合成大量-8,促進肝內(nèi)的炎性反應(yīng),而致肝細胞損傷。4. 6. 3-10-10是一種重要的