抗栓藥物在冠心病患者中的合理應(yīng)用

1、抗栓藥物在冠心病患者中的合理應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 作者：史旭波血栓是由纖維蛋白和血細胞組成的，可發(fā)生于心血管系統(tǒng)的多個部位，包括靜脈、動脈、心臟和微循環(huán)。血流動力學(xué)因素明顯影響血栓中細胞和纖維蛋白的相對含量，因此動脈血栓和靜脈血栓的組成并不相同。動脈血栓是在高速血流的條件下形成的，其成分主要為細纖維蛋白絲纏繞的血小板凝塊,顏色灰白、質(zhì)地較硬，稱為白色血栓。而靜脈血栓形成于血流郁滯區(qū)，主要由紅細胞和大量散在的纖維蛋白組成，另外還有數(shù)量較少的血小板，稱為紅色血栓。中等血流速度區(qū)的血栓由紅細胞、血小板以及纖維蛋白混合組成，稱為混合血栓。而纖維素性血栓多見于微循環(huán)血管內(nèi)，主要由纖維素構(gòu)成。

2、 血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在冠狀動脈血栓形成過程中具有重要作用，這兩個基本機制在體內(nèi)緊密聯(lián)系，因為凝血系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶，是一個強有力的血小板活化因子，血小板活化后又將促進凝血過程。抗栓治療應(yīng)針對凝血酶和血小板兩個環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。臨床上最常使用的抗血小板藥物包括阿司匹林、ADP受體拮抗劑（噻氯匹定、氯吡格雷）和血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（阿昔單抗等）；使用最多的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、水蛭素及其衍生物、口服抗凝藥物華法林等?？鼓齽┖脱“骞δ芤种扑幠軌蛴行У仡A(yù)防和治療冠狀動脈血栓形成，而且臨床試驗的結(jié)果也表明這兩類藥物都顯著的療效。 第一節(jié) 冠心病患

3、者的抗血小板治療 一、血小板的粘附、激活、聚集 血小板在維持血管完整性方面起著關(guān)鍵性的作用。血管受損后，血小板通過vWF立即粘附于所暴露的內(nèi)皮下成份。血小板-血管內(nèi)皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反應(yīng)。血小板激活后通過釋放顆粒成份，趨化更多的血小板，最終形成一層血小板膜黏附于受損的血管表面，隨后血小板之間相互聯(lián)結(jié)，發(fā)生血小板的聚集。聚集的血小板逐漸增多直至出血停止。血小板激活后形態(tài)發(fā)生明顯變化，膜磷脂蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以提供最有效的膜表面供凝血因子進行凝血反應(yīng)。血小板聚集是由血小板膜GPIIb/IIIa受體介導(dǎo)的，通過纖維蛋白原將血小板聯(lián)接在一起而形成血栓的骨架。GPIIb/IIIa受

4、體除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它亦參與血小板的粘附。形成富含血小板的白栓子是血管損傷后最初的止血反應(yīng)，然后纖維蛋白交織在血小板骨架間形成一種細網(wǎng)，其間網(wǎng)羅有白細胞和大量的紅細胞，最后形成不滲透的牢固的栓子。 二、抗血扳藥物的作用特點 1阿司匹林 大量臨床試驗已證實了阿司匹林在心血管疾病治療中無可爭議的地位。阿司匹林通過使環(huán)氧化酶失活，而抑制血小板激活劑血栓素A2的合成。體內(nèi)共有兩種環(huán)氧化酶，環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2。血小板中只有環(huán)氧化酶-1，由于血小板是無核細胞，沒有重新合成還氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持續(xù)至血小板的整個壽命周期。環(huán)氧化酶-2存在于內(nèi)皮等有核細胞中，介

5、導(dǎo)前列環(huán)素的合成，阿司匹林對此酶也有抑制作用，但內(nèi)皮細胞具有重新合成該酶的能力，因此常規(guī)劑量下的阿司匹林對具有抗栓作用的前列環(huán)素的表達影響較小。血栓素A2只是90多種血小板激活劑中的一種，因此一般認為阿司匹林是一種相對弱的血小板拮抗劑。 阿司匹林口服后迅速被胃及小腸吸收，大約30-40分鐘血漿濃度達到高峰。腸溶制劑需3-4小時血漿濃度方可達到高峰。血漿半衰期大約15-20分鐘。盡管阿司匹林迅速從血液循環(huán)中消失，但一旦作用于血小板，其對環(huán)氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。循環(huán)的血小板每日更新約10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。 臨床上有一部分患者

6、應(yīng)用標準劑量的阿司匹林卻無明顯療效，仍有血栓事件發(fā)生。這樣就提出一個問題，是否這些病人存在阿司匹林抵抗。準確定義阿司匹林抵抗是一個難題，沒有100%有效的藥物，人們并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是應(yīng)該明確哪一部分病人應(yīng)用阿司匹林時療效較差，這些病人可能存在阿司匹林抵抗。對于服用阿司匹林而再次發(fā)生血栓事件的情況有幾種解釋。即使阿司匹林有效地抑制了血栓素A2介導(dǎo)的血小板聚集，阿司匹林已經(jīng)起到了“治療效果”，但是體內(nèi)還有其他因子可以激活血小板，這些因子如果有足夠量，就可以超過阿司匹林的抑制作用，導(dǎo)致血小板的激活；此外，因為病人體內(nèi)血小板激活程度的差異，有時需要超過常規(guī)劑量的阿司匹林才能達

7、到治療效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一過性或持久性的阿司匹林抵抗現(xiàn)象。出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象的確切機理目前尚不十分清楚，報道的發(fā)生率為8-26%。 適當?shù)陌⑺酒チ种委焺┝恳恢笔侨藗儬幷摰膯栴}。極小劑量的阿司匹林，20-40毫克/天，就能抑制78%以上血栓素A2的生成。許多臨床試驗對不同的阿司匹林劑量，從30毫克/天到3900毫克/天進行了比較，除一個試驗證明每天3900毫克大劑量的治療效果優(yōu)于每天975毫克，其它試驗均未能證明血栓發(fā)生率在大劑量和小劑量之間有差異。5個小劑量阿司匹林隨機試驗表明，75-160毫克/天的效果類似于160-325毫克/天的效果。劑量小于325毫克/天的副作

8、用較少，尤其是胃腸道出血少。因此，目前推薦的阿司匹林用量為小劑量(75-325毫克/天)，首次用量可為325毫克。 2ADP受體拮抗劑 噻吩吡啶類藥，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。它們具有相似的結(jié)構(gòu)和功能,作用機制并不是完全清楚，主要通過拮抗血小板ADP受體而抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活。它們并不影響環(huán)氧化酶活性，但能夠減弱其它激活劑通過血小板釋放ADP途徑引起的聚集反應(yīng)。噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強而持久，通常停藥后仍持續(xù)7到10天。 噻氯匹啶是通過其代謝產(chǎn)物起作用的，通常服藥后需48到7

9、2小時才起效,主要副作用包括惡心、皮疹以及腹瀉，其發(fā)生率可達20%。最嚴重的副反應(yīng)是白細胞減少及血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。白細胞減少的發(fā)生率約2%，停藥后常可自行恢復(fù)。血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)生率很低，大約為0.03%，但其死亡率卻高達25-50%。因此主張在治療的頭3個月內(nèi)每兩周查一次白細胞及血小板。 氯吡格雷的作用類似于噻氯匹啶，但副反應(yīng)輕而少，尤其無骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要優(yōu)越性。跟噻氯匹啶一樣，氯吡格雷也是通過其代謝產(chǎn)物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6小時內(nèi)達到高峰，建議首次劑量為300-450毫克，維持劑量為75毫克/天，而噻氯匹啶的推薦劑量為250毫克/每天兩

10、次。氯吡格雷的耐受性好，沒有阿司匹林的胃腸道副作用，盡管已有血栓性血小板減少性紫癜的個案報道，但多數(shù)可治愈。需要注意的是，應(yīng)避免與其它可引起血栓性血小板減少性紫癜的藥物合用。 3潘生丁 潘生丁是磷酸二酯酶的抑制劑，通過使cAMP降解減少而增加血小板內(nèi)cAMP的濃度，抑制血小板的聚集。它還可以增強內(nèi)源性PGI2和腺苷的活性，和阿司匹林合用具有協(xié)同作用。潘生丁的吸收率變化很大，主要通過膽汁排泄，半衰期大約10小時左右，其抑制血小板聚集的作用不穩(wěn)定。 4血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑 血小板黏附、激活、聚集和釋放，導(dǎo)致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成過程中都占有重要的地位。一旦血

11、小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受體形態(tài)發(fā)生變化，呈活化狀態(tài)，能夠和纖維蛋白原及Von Willebrand因子等結(jié)合，使相鄰的血小板之間形成聯(lián)結(jié)，從而引發(fā)血小板的聚集。不論引起血小板聚集的的激活劑是什么，最終都必須通過GPIIb/IIIa受體才能使相鄰的血小板經(jīng)配體連接起來。GPIIb/IIIa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPIIb/IIIa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。 血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑是近幾年所開發(fā)的抗血小板藥物中研究最為廣泛的藥物。大量臨床試驗已證實了其作為血小板抑制劑的有效性和安全性。 阿昔單抗是臨床上首先使用的GPIIb/IIIa

12、受體拮抗劑，是重組鼠-人嵌合單克隆抗體片段，呈量效依賴地封閉GPIIb/IIIa受體。體外實驗發(fā)現(xiàn)，如果使用阿昔單抗阻斷80%的受體位點，幾乎完全消除血小板的聚集反應(yīng)，而出血時間僅輕度延長，但如阻斷受體位點的90%，則出血時間克延長至15-30分鐘。動物實驗證明，阿昔單抗抑制血小板聚集作用明顯，但不影響損傷內(nèi)皮表面血小板單層的形成。阿昔單抗與GPIIb/IIIa受體的作用部位與配體精氨酸-甘酸-天冬氨酸(RGD)序列不同，可能是通過位阻現(xiàn)象而起抑制作用。 由于考慮到阿昔單抗的潛在免疫原性，藥物作用的不可逆性以及單克隆抗體的造價，于是發(fā)明了小分子GPIIb/IIIa受體拮抗劑，如埃替巴肽和替羅非

13、班。這些小分子GPIIb/IIIa受體拮抗劑均含有RGD序列(或它的變異體)，可占據(jù)GPIIb/IIIa受體與配體的結(jié)合部位。與阿昔單抗不同，這些小分子藥物只特異地作用于GPIIb/IIIa受體，而不與其它整聯(lián)蛋白諸如V3（外連素）結(jié)合。由于分子量小，這些藥物不大可能象阿昔單抗一樣誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。雖然它們對GPIIb/IIIa有高親和力，但不象阿昔單抗那樣強，一旦停止用藥，其抑制血小板聚集的作用就很快消失(4小時內(nèi))。為達到完全地抑制血小板聚集的作用，用化學(xué)計算法得出每個GPIIb/IIIa受體需要100個分子以上的埃替巴肽和替羅非班藥物，而阿昔單抗每個受體只需1.5分子。 由于靜脈GP

14、IIb/IIIa受體拮抗劑在經(jīng)皮冠脈介入治療及急性冠狀動脈綜合征中取得明顯的療效，于是發(fā)明了口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑。共有兩類口服制劑，一種是藥物前體，經(jīng)代謝成為有藥理活性的藥物，另一種本身就是具有藥理活性的藥物。同靜脈制劑一樣，口服藥物在標準的20molADP刺激后需持久穩(wěn)定地抑制80%以上血小板聚集方可達到治療效果。由于它們的藥理學(xué)特征，該類藥物藥效達到高峰的時間及藥物的血清水平均不穩(wěn)定，對血小板的抑制作用亦不穩(wěn)定。幾個期臨床試驗嘗試應(yīng)用相對大劑量的口服藥物以取得最大程度的血小板抑制，但出血率明顯升高。相反，劑量過低則導(dǎo)致血小板抑制不充分，而使病人處于危險

15、之中，近來研究還顯示劑量過低反而有促血小板聚集的作用。近來人們關(guān)注的每天一次的長效口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑其血清水平變化較小，這是否意味著該類藥的有效性、安全性及耐受性都優(yōu)于短效制劑則有待臨床試驗的驗證。 5苯磺唑酮 苯磺唑酮的結(jié)構(gòu)類似于保泰松，是環(huán)氧化酶的競爭性拮抗劑，但這并不是它對血小板的主要作用，體外研究發(fā)現(xiàn)它的抗血栓作用與其對花生四烯酸代謝的影響無關(guān)。該藥具有其它作用，包括防止內(nèi)皮受化學(xué)損傷以及抑制動靜脈插管的血栓形成、在心瓣膜修補術(shù)病人延長血小板的壽命等。由于它的抗血小板作用不甚明確，不再推薦其作為血小板拮抗劑應(yīng)用于冠心病患者。 6西洛他唑 西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶抑

16、制劑。它具有抑制血小板聚集和擴張血管的作用。在吸收后6小時內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用。它是一種可逆性血小板抑制劑，停藥后48小時內(nèi)血小板聚集恢復(fù)到用藥前水平。它在肝臟中代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。該藥耐受性較好，副作用少，危險性低。在美國已被批準用于治療間歇性跛行，最近的一些臨床試驗對其防止冠脈介入治療后再狹窄的作用進行了評估。 7Ridogrel Ridogrel即能抑制血栓素A2合成酶，又是前列腺素內(nèi)過氧化物受體拮抗劑。它的主要作用是抑制血栓素A2的合成。通過阻斷血小板前列腺內(nèi)過氧化物受體，抑制內(nèi)過氧化物中間產(chǎn)物的促血小板聚集活性。內(nèi)過氧化物然后通過前列腺環(huán)素途徑加強Ridogrel的抗血小板聚集

17、作用。目前Ridogrel主要用于做為溶栓的輔助用藥。 8前列腺環(huán)素和類似物 前列腺環(huán)素，花生四烯酸代謝途徑的產(chǎn)物，是一種有效的血小板聚集抑制劑，而且具有擴血管功能。至少在實驗?zāi)Ｐ椭幸寻l(fā)現(xiàn)前列腺環(huán)素及其合成類似物能夠保護缺血性心肌。該作用部分是通過維護線粒體功能，抑制氧自由基和中性粒細胞的功能實現(xiàn)的。 9Omega-脂肪酸 飲食用Omega-3脂肪酸替代Omega-6脂肪酸可抑制亞油酸合成花生四烯酸，Omega-3 脂肪酸能和花生四烯酸競爭性與環(huán)氧化酶(COX)結(jié)合，降低血栓烷A2和前列環(huán)素的合成，增加形成血栓烷A3和前列腺素I3(PGI3)。血栓烷A3促使使血小板聚集的作用很小，而PGI3具

18、有輕度的舒血管和抗凝作用。盡管在愛斯塞摩人中已觀察到這些抗血小板作用，伴有出血時間及血小板功能的變化以及輕微的出血傾向，但需大劑量的Omega-3脂肪酸(高達10克/天)方可產(chǎn)生這些藥理作用。 10非類固醇抗炎藥物 非類固醇抗炎藥物是可逆性環(huán)氧化酶抑制劑。與阿司匹林形成鮮明對照，它們的抗血小板作用時間短。根據(jù)每個藥的半衰期，其抗血小板作用通常是6個小時或更短。這些藥物引起弱的短暫性血小板功能降低，伴有輕度的出血時間延長，做為一類藥，臨床試驗未對其抗血小板作用進行深入地評價。 三、抗血小板藥物的臨床應(yīng)用 1心肌梗死急性期的治療 11阿司匹林 阿司匹林的問世已有100余年，最初阿司匹林在臨床中主要

19、用于疼痛或炎癥的治療。早在1891年就有阿司匹林導(dǎo)致出血傾向的報道，但直到1948年人們才意識到阿司匹林可能對冠狀動脈血栓有預(yù)防作用。其后出現(xiàn)了一些阿司匹林可以預(yù)防冠狀動脈血栓的非隨機觀察性報告，直到20世紀70-80年代才有隨機、安慰劑對照、多中心臨床試驗證實阿司匹林在冠心病患者中的有效作用。著名的ISIS-2試驗證實，在治療急性心肌梗死時，與即不溶栓也不應(yīng)用阿司匹林相比，單獨使用阿司匹林或鏈激酶均可使死亡率降低20%，聯(lián)合使用兩者可以使急性心肌梗死的死亡率降低40%，充分證實了阿司匹林在急性心肌梗死中的重要作用。阿司匹林也減少非致命性再狹窄及中風(fēng)發(fā)病率，與鏈激酶不同，它的治療效果不依賴于疾

20、病發(fā)作到開始治療的時間。阿司匹林價格便宜，易于獲得，得到廣泛的驗證且效果明顯。所以盡管有較新的治療方法，阿司匹林仍為治療心肌梗死的首選藥物，除有禁忌癥外，所有患心肌梗死患者均應(yīng)服用。 12ADP受體拮抗劑 盡管在心肌梗死動物模型上已證明噻吩吡啶類藥的療效，但臨床上應(yīng)用該類藥物治療急性心肌梗死的經(jīng)驗卻有限。在溶栓治療中與rPA和阿昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，噻氯匹啶能維持由阿昔單抗產(chǎn)生的血小板抑制作用。氯吡格雷已被證明在與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)合用時，可有效地替代阿司匹林。 13Ridogrel Ridogrel最初用做溶栓治療的輔助用藥。早期試驗表明聯(lián)合應(yīng)用Ridogrel和t-PA，可獲得較好

21、的梗死相關(guān)動脈早期開通率。隨后的隨機試驗比較了Ridogrel和阿司匹林分別與溶栓藥tPA合用的臨床效果，未能證明Ridogrel的優(yōu)越性。大型的臨床研究 RAPT試驗證明阿司匹林組和Ridogrel組梗死血管開通率沒有顯著性差異。總之，目前的資料并不能令人信服地推薦在急性心肌梗死中使用Ridogrel。 14GPIIb/IIIa受體拮抗劑 雖然阿司匹林能改善急性心肌梗死患者的預(yù)后，并且也增加溶栓治療的有效性，但它是一個相對較弱的血小板抑制劑，只作用于血小板激活幾個環(huán)節(jié)中的一個。最近的一些臨床試驗對急性心肌梗死溶栓聯(lián)合應(yīng)用新的抗血小板藥物GPIIb/IIIa受體拮抗劑的效果進行了評價。 TIM

22、I 14試驗共入選了888例癥狀發(fā)作12小時內(nèi)的STEMI患者，主要觀察t-PA溶栓聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗的療效，結(jié)果90分鐘時接受阿昔單抗+減量t-PA治療的患者達TIMI 3級血流者為72%，只接受t-PA治療的患者只有45%達到TIMI 3級血流。TIMI14試驗結(jié)果顯示，在溶栓治療中加入阿昔單抗將增加治療后冠狀動脈開通的人數(shù)。但是由于試驗規(guī)模較小，因而不能確定聯(lián)合治療的確切療效。 GUSTOV是一個大型臨床試驗，比較了聯(lián)用減量溶栓藥物+GPIIb/IIIa受體拮抗劑與標準劑量溶栓藥物的療效，觀察前者能否明顯減少死亡率。20個國家的820家醫(yī)院參與試驗，共有16588例急性心肌梗死患者入選?；?/p>

23、者隨機以標準劑量Reteplase（rPA）治療，或以半量rPA+標準劑量阿昔單抗治療。主要終點為入選30天時所有原因的死亡，單用rPA組為5.9%，聯(lián)合用藥組為5.6%，兩組之間沒有顯著性差異。聯(lián)合用藥組死亡和非致命性再梗死次級終點的發(fā)生率明顯減少。腦卒中或顱內(nèi)出血發(fā)生率,單用rPA組和聯(lián)合用藥組間沒有差別。 在SPEED研究中，聯(lián)合應(yīng)用低劑量rPA+阿昔單抗較單用全量rPA顯著增加患者早期冠狀動脈開通率。雖然GUSTO V研究結(jié)果顯示此種冠狀動脈造影開通率增加并不能顯著降低急性心肌梗死患者的死亡率，但研究者指出GUSTOV研究中應(yīng)用rPA+阿昔單抗治療STEMI的總死亡率（5.9%）顯著低

24、于以前GUSTOIII報道的單用rPA治療的總死亡率（7.5%），且較其他大型臨床研究中STEMI患者的死亡率低。這種差異是否由于此項研究中急性心肌梗死患者危險性低或者有其他藥物影響尚不清楚。最后，研究者指出,其他劑量治療方案或其他聯(lián)合應(yīng)用溶栓的輔助治療可能會導(dǎo)致臨床結(jié)果不同于這一試驗所觀察到的結(jié)果。 糖蛋白b/a受體拮抗劑在治療ST段抬高急性心肌梗死病人中的地位尚不明確。正在進行的INTEGRITI研究計劃入選360例病人，主要觀察應(yīng)用安普利泰+TNK-tPA的療效。本試驗第一階段比較逐漸增加TNK-tPA劑量的安全性和有效性。在第二階段，將會比較最佳TNK-tPA+安普利泰治療方案與單用T

25、NK-tPA標準治療方案的療效。正在進行的FASTER試驗計劃入選800例STEMI病人，主要比較聯(lián)合應(yīng)用TNK-tPA+替羅非班與單用TNK-tPA臨床療效的差異。這些試驗將為我們提供更多的有關(guān)溶栓治療聯(lián)合抗血小板治療療效的資料。 急性心肌梗死的介入治療有很好的臨床效果，有許多研究探討了血管內(nèi)支架植入和輔助應(yīng)用糖蛋白b/a受體拮抗劑的價值。盡管并非所有病人都需要應(yīng)用糖蛋白b/a受體拮抗劑，但在下列情況則強烈建議應(yīng)用阿昔單抗：不能植入支架的患者；在高危情況下，諸如巨大血栓、冠脈血流緩慢或沒有再灌注以及使用多個長短不一的支架的患者。在急性心肌梗死時，聯(lián)合應(yīng)用溶栓，糖蛋白b/IIIa受體抑制以及經(jīng)

26、皮冠脈介入聯(lián)合治療越來越被重視，在SPEED臨床試驗中已發(fā)現(xiàn)這是一種非常有效的治療手段，其累積灌注率超過90%。當溶栓治療無效而實施緊急血管成形術(shù)時(挽救性PTCA)也可應(yīng)用此聯(lián)合治療方案，GUSTO-III臨床試驗的回顧性亞組分析證明在服用阿昔單抗并接受挽救性PTCA的病人中，其臨床結(jié)果明顯改觀。 2不穩(wěn)定性心絞痛 21阿司匹林 阿司匹林在不穩(wěn)定性心絞痛治療中的地位與在急性心肌梗死中相似。80年代早期完成的兩個大型臨床試驗令人信服地證明，應(yīng)用阿司匹林可降低心臟性死亡及非致命心肌梗死的發(fā)生率?？寡“逶囼炚吆献鲌蟾孀C實了抗血小板藥物在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的治療作用，在大約4000名病人，抗血小

27、板治療使血管意外發(fā)生率降低了36%。 22ADP受體拮抗劑 氯吡格雷和噻氯匹啶為噻吩吡啶類制劑，抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板激活。由于阿司匹林作用于另外一條由血栓素A2介導(dǎo)的路徑抑制血小板活性，因此聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和噻吩吡啶類藥物可望獲得協(xié)同抗栓效應(yīng)。2000年的ACC/AHA指南建議，氯吡格雷或噻氯匹啶僅用于阿司匹林不能耐受的患者。最新的AHA/ACC指南推薦氯吡格雷應(yīng)用于所有不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者，無論是接受早期保守策略還是早期介入策略，都應(yīng)盡早應(yīng)用并至少持續(xù)1個月，在無較高出血風(fēng)險的患者可應(yīng)用至9個月。上述變化主要是基于CURE及亞研究PCI-CURE試驗。CUR

28、E試驗入選了12562例患者，隨機分為阿司匹林加氯吡格雷組及阿司匹林組。結(jié)果顯示和單用阿司匹林相比，無論單用氯吡格雷或氯吡格雷合用阿司匹林，主要終點事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死和中風(fēng)）及二級終點事件（包含主要終點事件及難治性缺血）都明顯降低，而威脅生命的大出血各組之間沒有顯著性差異。CURE試驗證明氯吡格雷能顯著減少主要心血管事件的發(fā)生率，但最佳的持續(xù)應(yīng)用時間尚無定論（9個月，或更長？）。 23靜脈糖蛋白b/a受體拮抗劑 血小板的激活使GPb/a受體與它最主要的配體纖維蛋白原的親和力增強，從而導(dǎo)致纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板的聚集。GPb/a受體拮抗劑可阻斷血小板聚集的最后通路。到目前為止，累

29、積35000多名病人參加了靜脈糖蛋白b/a受體拮抗劑治療不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死的臨床試驗，先前認為，在所有高危的不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者及計劃進行冠狀動脈介入治療的患者，應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑均有益處。而目前的資料顯示，行冠狀動脈介入治療的患者應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑有確切的益處，在按常規(guī)不需要但因其他原因有可能行冠狀動脈介入治療的患者只有很小的益處，在不做冠狀動脈介入治療的患者靜脈血小板GPb/a受體拮抗劑的益處是不確定的。盡管在藥物保守治療的不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者仍推薦安普利泰或替羅非班和阿司匹林、低分子肝素或普通肝素聯(lián)合應(yīng)用，但建議阿昔單抗不再

30、應(yīng)用于該類患者。GUSTO-ACS是第一個直接比較血小板GPb/a受體拮抗劑在不進行早期血運重建患者中作用的試驗。該試驗入選了7800例患者，隨機分為阿昔單抗24小時、阿昔單抗48小時及安慰劑3組，所有患者同時接受阿司匹林和肝素治療。主要終點事件的發(fā)生率在3個組之間沒有顯著性差異。48小時的總死亡率，2個阿昔單抗組均顯著高于安慰劑組。所有亞組均沒有顯示阿昔單抗有任何益處，出血的并發(fā)癥在接受阿昔單抗的患者明顯增多。 24口服GPb/a受體拮抗劑 由于靜脈GPIIb/IIIa受體拮抗劑在經(jīng)皮冠脈介入治療領(lǐng)域取得了明顯的療效，人們開發(fā)出了口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑。希望口服GPb/a受體拮抗

31、劑可以長期提供靜脈短期制劑的部分或全部益處。但口服GPb/a受體拮抗劑的臨床試驗結(jié)果令人失望，已經(jīng)進行了5個大規(guī)模的3期臨床試驗評價口服GPb/a受體拮抗劑在急性冠狀動脈綜合征治療中的作用,但其中3個由于過高的副作用或無療效被提前終止。 超過42000多名病人服用口服GPb/a受體拮抗劑的綜合經(jīng)驗顯示了該類藥物以前未被認識到的復(fù)雜的生物學(xué)作用?；蛟S最重要的問題是如何最佳地在出血危險性和治療效果間維持一個理想的血小板抑制水平。這些藥物的治療“窗”很窄，而且，由于同樣劑量的藥物血漿水平在每個病人間變化很大，因此很難掌握合適的治療劑量。這些藥物主要通過腎臟排泄，然而在SYNPHONY和BRAVO試驗

32、中，雖然根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，可并未見到其優(yōu)于使用固定劑量。 已提出促血栓和毒性機制來解釋這些現(xiàn)象。受體抑制超過80%以上，則出血的危險性增加。當藥物在低血清水平期脫離IIb/IIIa受體的結(jié)合部位時可使受體激活，而產(chǎn)生“ 促血栓”作用。CD40配體是一種重要的炎性介導(dǎo)物，也由於部分受體阻斷而釋放增強，因而促進血栓形成和炎性反應(yīng)。然而，這不可能完全解釋這些藥物所造成的過高死亡率，且令人難以理解的是死亡率過高似乎與增加的“血栓”事件諸如心肌梗死或中風(fēng)有關(guān)。此外，近年來報道的糖蛋白b/a受體拮抗劑對缺血性細胞凋亡的作用，為該類藥物產(chǎn)生藥物毒性反應(yīng)。不管其機制如何，口服糖蛋白b/a受體拮抗劑的經(jīng)驗為今

33、后徹底、廣泛實施以證據(jù)為基礎(chǔ)評價新型治療藥物提供了有益的借鑒。 3心血管疾病的一級和二級預(yù)防 31阿司匹林在二級預(yù)防中的作用 大約75000例血管病患者入選了阿司匹林二級預(yù)防安慰劑對照試驗。在這些研究中，阿司匹林使血管性死亡、心肌梗死及卒中的聯(lián)合終點減少了27%。對于所有無禁忌癥的冠心病患者，阿司匹林應(yīng)終生服用。 32阿司匹林在一級預(yù)防中的作用 抗血小板試驗協(xié)作組的報告中，大約有30000名無血管疾病史的患者參加了隨機化對照的一級預(yù)防試驗，薈萃分析結(jié)果顯示非致命性心肌梗死發(fā)生率降低了大約1/3，這表示每1000個經(jīng)治病人中少發(fā)生5例非致命性心肌梗死，但是這一獲益因卒中病例的明顯增加而大部分被抵

34、消。全美內(nèi)科醫(yī)生健康調(diào)查為最大的阿司匹林一級預(yù)防研究，闡明服用阿司匹林可降低致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率，對于心血管或整體死亡率卻未顯示任何益處。在心臟事件危險性較低的人群中，缺血性事件發(fā)生率略微降低的益處因出血危險性的略微增高而喪失。因此對于一級預(yù)防，阿司匹林僅限用于那些“高危” 病人，諸如糖尿病或者患有外周血管疾病的患者，而不是一般的整體人群。 33ADP受體拮抗劑在二級預(yù)防中的作用 噻氯匹啶二級預(yù)防的臨床試驗非常廣泛，大部分證據(jù)顯示可降低血管性疾病患者心血管意外事件的發(fā)生，薈萃分析顯示噻氯匹啶可使血管性死亡、心肌梗死及卒中的發(fā)生率降低大約33%，類似于阿司匹林的效果。在二級預(yù)防的CAP

35、RIE試驗中，共入選了19185例患者，其中1/3為周圍血管病，1/3為腦血管病，1/3為冠心病，被隨機分配接受氯吡格雷或阿司匹林治療。3年后，與阿司匹林相比氯吡格雷使缺血性中風(fēng)、心肌梗死或血管性死亡的發(fā)生率從5.83%降低到5.32%，其降低幅度雖不大，但有統(tǒng)計學(xué)意義。而CURE研究表明當與阿司匹林合用時，氯吡格雷更加有效，因此對二級預(yù)防它應(yīng)被考慮與阿司匹林合用而不僅僅是做為阿司匹林的替代藥。 34潘生丁在二級預(yù)防中的作用 在大部分試驗中，潘生丁與阿司匹林合用而不是直接與對照藥相比。目前的資料顯示，與單獨應(yīng)用阿司匹林相比，合用潘生丁不能提供額外的效果。 4經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 41阿司匹林

36、阿司匹林是冠狀動脈介入治療領(lǐng)域中的常規(guī)用藥。早期球囊血管成形術(shù)時代所進行的研究證實，應(yīng)用阿司匹林可減少急性缺血事件并發(fā)癥。目前在冠狀動脈支架植入術(shù)中，阿司匹林與ADP受體拮抗劑合用已成為標準治療。 42ADP受體拮抗劑 在冠脈成形術(shù)中，盡管噻氯匹啶是一種有效的阿司匹林替代藥物，但非隨機臨床試驗的資料顯示，當阿司匹林與噻氯匹啶合用時可降低大約1-2%的支架內(nèi)閉塞發(fā)生率。5個隨機試驗隨后明確證實，阿司匹林與噻氯匹啶合用優(yōu)于阿司匹林單用或與華法林合用。 由于噻氯匹啶的副作用，在1998年轉(zhuǎn)而使用氯吡格雷, 無論是臨床試驗還是體外血小板抑制研究中均支持其作用等同于噻氯匹啶。幾個登記資料表明，服用氯吡格

37、雷后的支架內(nèi)血栓及其它缺血性事件發(fā)生率實際上低于服用噻氯匹啶。目前在美國或其它國家氯吡格雷在冠脈支架植入術(shù)中已幾乎取代了噻氯匹啶，但從噻氯匹啶的研究中我們能獲得一些有益的資料。FANTASTIC試驗證實了冠脈介入治療前3天開始服用噻氯匹啶能克服藥物的延遲作用。無噻氯匹啶預(yù)治療，24小時內(nèi)噻氯匹啶組支架血栓發(fā)生率實際上高于華法林組 (2.4%比0.4%,P值=0.06)。噻氯匹啶預(yù)治療還能降低圍介入治療期心肌梗死的發(fā)生率。 一般來講，操作前應(yīng)服用負荷量氯吡格雷300mg,而且在植入支架后服用維持量75mg/天，持續(xù)2-4周。PCI-CURE研究檢查了在無ST段抬高急性冠脈綜合征病人中氯吡格雷預(yù)治

38、療的作用。在這個特殊人群中，經(jīng)皮冠脈介入治療前6天開始氯吡格雷預(yù)治療可使主要心臟事件減少30%。該研究也證明經(jīng)皮冠脈介入治療后繼續(xù)長期服用氯吡格雷達9個月，可使死亡或心肌梗死減少大約20%。另一個延長氯吡格雷治療時間的適應(yīng)癥是冠脈內(nèi)放射治療后再狹窄的預(yù)防，抗血小板治療時間應(yīng)為6個月或更長。 43糖蛋白b/a受體拮抗劑 冠脈成形術(shù)是糖蛋白b/a受體拮抗劑第一個重要的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。阿昔單抗是最被廣泛評價的藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于進行擇期或緊急經(jīng)皮冠脈介入治療的患者中。大量臨床試驗證實糖蛋白b/a受體拮抗劑有顯著的臨床效果，且治療效果不依賴于經(jīng)皮介入治療所使用的裝置（球囊，直接旋切術(shù)，或支架），在病

39、人不同亞組和不同病變類型中效果也是一致的。 在糖尿病病人中合用支架和阿昔單抗的特殊療效是EPISTENT試驗的重要發(fā)現(xiàn)。491名糖尿病病人的研究結(jié)果顯示，無論其血運重建的治療方法為何，應(yīng)用阿昔單抗明顯降低6個月時死亡或心肌梗死發(fā)生率，甚至糖尿病病人的死亡率在1年時有更強的降低趨勢。鑒于在糖尿病患者中阿昔單抗的明顯作用，可能需要重新評估糖尿病多支血管病變病人進行冠狀動脈搭橋的適應(yīng)證問題，可能更多的病人可以通過合用支架和糖蛋白b/a受體阻斷劑進行治療。 Xemilofiban是第一個被評價用于冠脈介入治療的口服糖蛋白b/a受體拮抗劑。大規(guī)模的期EXCITE試驗結(jié)果令人失望，所有7233名病人均服用

40、阿司匹林，Xemilofiban在冠脈介入治療后持續(xù)服用6個月，與對照組相比未發(fā)現(xiàn)任何療效，但大出血事件卻增加了5倍。 44西洛他唑 西洛他唑是選擇性cAMP磷酸二脂酶抑制劑，它即抑制血小板聚集，又有直接的血管擴張作用。在一個與阿司匹林、噻氯匹啶和華法林的對比試驗中，西洛他唑有降低再狹窄率的傾向，而這方面的作用需要進一步評估。幾個球囊血管成形術(shù)、支架和直接旋切術(shù)的小系列試驗亦發(fā)現(xiàn)其對預(yù)防再狹窄有療效。其長期應(yīng)用的安全性仍不清楚，需要進行大規(guī)模、設(shè)計合理的試驗來確定西洛他唑在經(jīng)皮冠脈介入治療中的作用。 5結(jié)論 阿司匹林一直是并仍將是基本的抗血小板藥物，但新藥的不但涌現(xiàn)使抗血小板藥物可供選擇的范圍

41、不斷擴大。血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑的發(fā)明和應(yīng)用是一個非常好的例子，顯示科學(xué)研究和合理的臨床評價方法的結(jié)合，能夠為患者帶來真正有價值的治療方法并改善病人的預(yù)后。隨著從抗凝血酶治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合抗凝和抗血小板治療，接受冠脈支架介入治療病人的預(yù)后明顯改善，特別是糖尿病患者?？诜堑鞍譩/a受體拮抗劑的陰性經(jīng)驗提出了有關(guān)抑制血小板有可能引起促血栓和促炎性反應(yīng)的重要問題，抑制其它血小板整聯(lián)蛋白和其它血小板功能諸如血小板粘附的臨床意義亦是迫切要解決的問題。盡管目前有許多有效的抗血小板藥物，但毫無疑問隨著我們知識和經(jīng)驗的不斷增加，對心血管疾病抗血小板治療本質(zhì)的認識會不斷深入而其臨床應(yīng)用會更加合理。 第二節(jié) 冠

42、心病患者的抗凝治療 一、普通肝素 1肝素的作用機制 1916年美國醫(yī)生McLean發(fā)現(xiàn)了肝素，隨后Brinkhous及其同事證實，肝素抗凝活性的激活需要一種血漿輔助因子，Abildgaard將這種因子稱為抗凝血酶III，現(xiàn)在一般稱為抗凝血酶，70年代肝素和抗凝血酶之間相互作用機制就已得到闡明。肝素分子上特定的戊糖序列是和抗凝血酶特異性結(jié)合部位，在肝素分子上呈隨機分布，只有1/3的肝素分子含有此序列。抗凝血酶通過其精氨酸反應(yīng)中心使凝血酶以及其它凝血因子的絲氨酸活化中心失活而起抗凝作用；肝素與抗凝血酶中的賴氨酸部位結(jié)合后，抗凝血酶的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，從而使抗凝血酶由慢反應(yīng)凝血酶抑制劑變?yōu)?/p>

43、快反應(yīng)抑制劑，活性可增加1000-2000倍；抗凝血酶與凝血酶絲氨酸活化中心以共價鍵結(jié)合，然后肝素從復(fù)合體中解離下來，還可參與再利用。 肝素-抗凝血酶復(fù)合物能夠滅活多數(shù)外源性凝血因子，包括因子IIa、Xa、IXa、a和XIIa，其中，IIa和Xa最易受抑制，滅活I(lǐng)Ia不僅可以阻止纖維蛋白生成，而且能夠抑制IIa引起的因子V和VIII的活化。肝素對IIa因子滅活有賴于肝素-抗凝血酶-IIa因子三聯(lián)復(fù)合物的形成，此時肝素同時結(jié)合于抗凝血酶和因子IIa因，肝素起模扳作用，但起模扳作用的肝素分子至少有18個糖單位。因子Xa的滅活無需與肝素結(jié)合，少于18個糖單位的的肝素仍可使Xa因子滅活。由此看來，肝素

44、類抗凝劑抗Xa和抗IIa活性的比值和肝素分子量的大小有關(guān)。 大于24個糖單位的肝素還可以通過和肝素輔因子II結(jié)合,激活肝素輔因子II,直接發(fā)揮抗凝作用,這種作用不依賴于抗凝血酶III。另外，肝素還可以通過中和內(nèi)皮細胞表面的電荷，促進內(nèi)皮釋放組織因子途徑抑制物、tPA起抗凝和纖溶作用。肝素可以和vWF結(jié)合，抑制vWF誘發(fā)的血小板黏附和聚集，使微血管的通透性增強，這和肝素引起的出血并發(fā)癥有關(guān)。肝素和血小板相互作用的機制非常復(fù)雜，在不同的條件下分別可促使或抑制血小板的聚集。 體內(nèi)肝素主要由肥大細胞產(chǎn)生與釋放，肝臟含量最豐。臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝素主要來源于牛肺或豬腸。肝素分子大小不一，其抗凝活性和藥物動

45、力學(xué)特性也各不相同。肝素分子量范圍在3 000 30 000 Da，平均15 000Da。肝素抗凝活性具有異質(zhì)性，這是因為進入病人體內(nèi)的肝素只有三分之一發(fā)揮抗凝作用，而且其藥理作用和藥物清除都受糖鏈長度的影響，高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素。肝素清除速度的差異導(dǎo)致體內(nèi)低分子量肝素積聚，而低分子量肝素在體內(nèi)的抗IIa/抗Xa活性比值較低，這就是血漿肝素濃度（以抗因子Xa單位衡量）與活化部分凝血激酶時間（aPTT）之間關(guān)系不一致的原因。體內(nèi)貯留的低分子量肝素水平由抗因子Xa肝素分析法進行測定，但是低分子量肝素對aPTT影響很小。 肝素引起的出血危險性隨著用藥劑量的增大以及同時合用溶栓藥物或阿

46、昔單抗而增加；另外，近期手術(shù)、創(chuàng)傷、侵入性操作或并存的出血性疾病也會增加出血的危險性。由于血栓栓塞患者對肝素抗凝治療的反應(yīng)差別很大，例行的做法是通過測定aPTT調(diào)整肝素劑量。盡管aPTT監(jiān)測肝素水平存在局限性，但它仍然是最方便、最常用的抗凝反應(yīng)監(jiān)測方法。 2肝素的局限性 肝素進入血流與多種血漿蛋白結(jié)合后，其抗凝活性降到一個低水平，肝素還與內(nèi)皮細胞以及巨噬細胞相結(jié)合，這使其血流動力學(xué)變得非常復(fù)雜，同樣的劑量對不同的患者可以產(chǎn)生差異極大的抗凝效果；肝素的作用受血小板的影響，激活的血小板釋放的血小板4因子是強烈的肝素抑制劑；肝素對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子Xa不起作用，也無法滅活與纖維蛋白

47、或細胞外基質(zhì)結(jié)合IIa，一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的IIa造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因。 長期應(yīng)用肝素還可以發(fā)生骨質(zhì)減少癥和血小板減少癥(HIT)。骨質(zhì)減少癥是由于肝素與成骨細胞結(jié)合，后者釋放某些因子激活破骨細胞所致；而血小板減少癥則是因為肝素與血小板因子4(PF4)結(jié)合，形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原決定簇所致。 3肝素的臨床應(yīng)用 31不穩(wěn)定性心絞痛與非Q波心肌梗死 許多隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗對于肝素短期治療不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死的作用進行了評價。不穩(wěn)定性心絞痛患者單獨使用肝素可有效預(yù)防急性心肌梗死和復(fù)發(fā)性心絞痛；對6個小型試驗進行的薈萃分析表明，同單用

48、阿司匹林相比，合用肝素和阿司匹林能使心血管病死亡率和心肌梗死發(fā)生率下降大約30%。靜脈肝素的用法是75U/Kg靜推，然后1000U/h持續(xù)靜脈點滴，維持APTT于正常對照的1.52倍,至少48小時. 32急性心肌梗死 未經(jīng)溶栓的急性心肌梗死患者使用肝素治療的資料僅限于那些也未服用阿司匹林的患者，所以這些研究結(jié)果對于當前臨床工作來說可能并不適用?；仡櫾俟嘧r代以前的隨機臨床試驗可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝素治療的急性心肌梗死患者病死率下降了17%，再梗死下降22%。這些研究中的對照組當時還未接受現(xiàn)已常規(guī)使用的阿司匹林進行治療。 對接受溶栓治療的急性心肌梗死患者過去普遍認為溶栓后使用肝素十分有效，但最新研究結(jié)果

49、對此提出了質(zhì)疑。美國ACC/AHA的指南建議在急性心肌梗死患者中使用肝素，但肝素的用量要依據(jù)是否進行溶栓治療、溶栓治療的藥物類型以及是否存在體循環(huán)栓塞危險因素進行調(diào)整。臨床試驗并未證實普通肝素作為鏈激酶溶栓的輔助用藥比單用鏈激酶治療更有效，推測可能是由于鏈激酶產(chǎn)生的抗凝因子引起的副作用。目前不推薦鏈激酶溶栓時輔助應(yīng)用普通肝素，然而普通肝素仍推薦作為t-PA、rPA和TNK-tPA溶栓治療的輔助用藥。 33冠狀動脈介入治療 經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)時，可并發(fā)早期血栓事件，標準處理方法是采用肝素治療。可根據(jù)患者體重給藥，首次75 100U/kg靜注，調(diào)整肝素用量以使HemoTec檢測儀的ACT值達到

50、250-300秒，Hemochron檢測儀的ACT保持在300 350s，如果給予負荷量肝素后ACT值未達標，可再給予2000-5000U肝素。因為有證據(jù)表明，低ACT時并發(fā)癥的發(fā)生率較高；然而，這些大劑量肝素方案與阿昔單抗合用時將會增加大出血的危險性，目前建議與GPIIb/IIIa拮抗劑合用時，可將首次肝素用量減至50-70 U/kg，ACT保持在200 -300s即可，當ACT降至150 180s時可去除動脈鞘管，這些措施能減少大出血危險性而不影響肝素療效。對于大多數(shù)聯(lián)合使用阿司匹林和噻氯匹定或氯吡格雷的患者來說，成功實施冠狀動脈介入治療后沒有必要再持續(xù)滴注肝素。 二、低分子量肝素 1藥理

51、學(xué)特性 低分子量肝素（低分子肝素）是通過化學(xué)或酶學(xué)解聚的方法從普通肝素中衍生出來的片斷，其長度約為普通肝素的三分之一。由于它們是通過不同的解聚方法制備的，因此其藥物動力學(xué)特性和抗凝譜有某種程度的差別，在臨床上不能相互代替。LMMH平均分子量為4500 5000 Da，分布范圍在1000 10 000Da。肝素解聚后產(chǎn)生低分子量片斷，與蛋白或細胞的結(jié)合力降低。實際上，普通肝素與低分子肝素的抗凝活性、藥物動力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來自于低分子肝素結(jié)合力較低。同普通肝素相比，低分子肝素滅活I(lǐng)Ia的能力較差，因為多數(shù)低分子肝素的小于18個糖單位,不能與抗凝血酶和IIa同時結(jié)合。低分子肝素

52、具有良好的劑量反應(yīng)關(guān)系，與其同血漿蛋白結(jié)合力下降有關(guān)。同普通肝素相比，低分子肝素與巨噬細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合較少，被細胞滅活少，因而血漿半壽期較長，而它與血小板和PF4結(jié)合力下降則可以解釋HIT發(fā)生率較低的原因。最后，低分子肝素與造骨細胞結(jié)合力較差，因而使得破骨細胞不易被激活，骨質(zhì)丟失較少。低分子肝素主要通過腎臟途徑清除，腎功能衰竭的病人生物半壽期延長。 同普通肝素一樣，低分子肝素通過增強抗凝血酶的活性來發(fā)揮抗凝效應(yīng)，它與抗凝血酶的相互作用也是由獨特的戊糖序列介導(dǎo)的。由于肝素、抗凝血酶和凝血酶之間形成三重復(fù)合體至少需要18個糖單位，因此符合上述糖鏈長度標準的低分子肝素只有25% 50%；而所有含有

53、高親和力戊糖的低分子肝素都能滅活因子Xa。實際上，多數(shù)肝素分子都含有至少18個糖單位，肝素的抗因子Xa/抗因子IIa比率為1:1；而低分子肝素的抗Xa/抗IIa活性比率依據(jù)其分子大小分布在在2:1到4:1之間，但這種比值大小的臨床意義尚不明確。 2不穩(wěn)定性心絞痛與非Q波心肌梗死 盡管肝素與阿司匹林聯(lián)合用藥短期治療不穩(wěn)定性心絞痛十分有效，但是患者在1個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死與死亡的幾率約為6% 15%，即使持續(xù)服用阿司匹林亦然。由于低分子肝素能夠成功地治療靜脈血栓栓塞，適合門診病人使用，而且安全性高，由此人們產(chǎn)生了對不穩(wěn)定性心絞痛和非Q心肌梗死患者皮下注射低分子肝素而不進行實驗室監(jiān)測的設(shè)想。到目前為止

54、，已經(jīng)有7項有關(guān)低分子肝素在不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗死患者中應(yīng)用評價的報道。對所有有關(guān)低分子肝素與普通肝素短期使用比較的試驗進行匯總(n=12171)后，可得到一個OR值0.85 (95% CI：0.70 1.04)，該值說明同普通肝素相比，低分子肝素治療可使危險性降低15%。 低分子肝素的作用越來越被重視。先前認為，在冠心病中低危及接受藥物保守治療的患者低分子肝素和普通肝素是等效的，對低分子肝素的應(yīng)用還是有所保留的。目前認為，在所有不穩(wěn)定性心絞痛與非Q波心肌梗死患者，低分子肝素的作用至少和普通肝素等同甚至優(yōu)于普通肝素。 3Q波心肌梗死 溶栓治療在溶解血栓的同時，可激活凝血系統(tǒng)而增加再閉塞

55、的風(fēng)險?？鼓委熞炎鳛榧毙孕募」Ｋ廊芩ㄖ委煹囊粋€重要輔助治療方法。臨床試驗并未證實普通肝素作為鏈激酶溶栓的輔助用藥比單用鏈激酶治療更有效，目前不推薦鏈激酶溶栓時輔助應(yīng)用普通肝素，然而普通肝素仍推薦作為t-PA、rPA和TNK-tPA溶栓治療的輔助用藥。由于普通肝素的局限性逐漸被認識，最近許多臨床試驗評價了低分子肝素作為普通肝素的替代物用于溶栓輔助治療的效果。 HARTII研究是一項隨機、開放的試驗，入選了400例STEMI患者，主要評價依諾肝素替代普通肝素用作溶栓治療輔助用藥的療效。結(jié)果顯示依諾肝素組90分鐘時冠狀動脈開通率為80.1%，而普通肝素僅為75.1%，說明低分子肝素療效優(yōu)于普通肝素

56、，且有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后1周再閉塞率依諾肝素組有降低的趨勢。兩組治療的主要并發(fā)癥（包括顱內(nèi)出血、主要臟器出血和輸血）相似。此結(jié)果表明，rPA聯(lián)用依諾肝素至少與聯(lián)用普通肝素療效相等，而且會減少再閉塞發(fā)生率，不會增加出血危險性。 TNK-tPA是t-PA突變體，有更長半衰期和更高的纖維蛋白特異性，適于單次應(yīng)用，不需持續(xù)靜脈滴注。ASSENT-3試驗評價了依諾肝素、阿昔單抗及標準劑量普通肝素三種抗栓藥物作為TNK-tPA溶栓輔助用藥的療效。入選的6095例病人中6089人完成隨訪，與普通肝素組比較，依諾肝素組和阿昔單抗組主要終點事件發(fā)生率顯著降低，療效和安全聯(lián)合終點事件發(fā)生率亦減少。與其他兩組比較，阿昔單抗組的非顱內(nèi)嚴重出血發(fā)生率明顯增加，在75歲以上或糖尿病病人，阿昔單抗組出血事件顯著增加。 ENTIRE-TIMI23是一項開放性研究，評估依諾肝素與普通肝素分別聯(lián)用TNK-tPA（全量或半量）和阿昔單抗（標準量）的有效性和安全性。共入選483例患者，結(jié)果顯示用普通肝素治療者，梗死相關(guān)動脈達TIMI3級血流者為50%，依諾肝素