干燥綜合征診斷與治療-研究生

1、干燥綜合征診斷與治療干燥綜合征診斷與治療安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科厲小梅厲小梅2013年7月27日干燥綜合征干燥綜合征(SS)SSSS患病率約患病率約0.33%0.77%, ,全球發(fā)病率第二位的自身免疫病全球發(fā)病率第二位的自身免疫病累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，并累及肺、肝、腎等內(nèi)臟器官累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，并累及肺、肝、腎等內(nèi)臟器官歷歷 史史o1888 Hadden1888 Hadden首先報(bào)道一例口干燥癥婦女；首先報(bào)道一例口干燥癥婦女；o1892 Mikulicz1892 Mikulicz發(fā)現(xiàn)一位農(nóng)民腫大腮腺內(nèi)有大量圓形細(xì)胞浸潤；發(fā)現(xiàn)一位農(nóng)民腫大腮腺內(nèi)有大量圓形細(xì)胞浸

2、潤；o1925 Gougerot1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎縮病例；描述三例唾液腺和粘液腺萎縮病例；o1933 1933 瑞典眼科醫(yī)師瑞典眼科醫(yī)師Henrik SjgrenHenrik Sjgren提出提出sjgrens syndromesjgrens syndrome；o19531953 MorganMorgan首次認(rèn)為上述兩種病理一致首次認(rèn)為上述兩種病理一致o1956 Block1956 Block將將SSSS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種；分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種；o1980s 1980s 發(fā)現(xiàn)抗發(fā)現(xiàn)抗SSASSA抗體和抗抗體和抗SSBSSB抗體。抗體。o19951995Mo

3、utsopouios Moutsopouios 自身免疫性上皮炎自身免疫性上皮炎 干燥綜合征的臨床表現(xiàn)干燥綜合征的臨床表現(xiàn)一般表現(xiàn)一般表現(xiàn)：低熱、乏力、昏睡、抑郁、 認(rèn)知功能下降和易怒可引 起勞累，生活質(zhì)量下降。腺體表現(xiàn)腺體表現(xiàn)：唾液腺、淚腺腺外表現(xiàn)：腺外表現(xiàn)：皮膚粘膜 關(guān)節(jié)肌肉 心臟 肺 消化道、胰腺 腎 神經(jīng)系統(tǒng) 血液系統(tǒng) 淋巴系統(tǒng) 其他臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)干燥綜合癥眼：干燥性角膜炎、干澀、異物摩擦感和燒灼感、視力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥結(jié)痂、黏膜萎縮、嗅覺不靈口：舌苔干燥、發(fā)粘有皺褶、口干、口臭、猖獗齒、唾液腺腫大、口腔潰瘍、吞咽困難、味覺改變、反復(fù)念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛皮膚干燥、

4、常伴瘙癢、并因搔抓導(dǎo)致外傷；由于反復(fù)搔抓刺激，局部組織肥厚，色素沉著而出現(xiàn)苔蘚化。特征皮膚損害：多形、光過敏等，這些損害與亞急性皮膚紅斑狼瘡患者在臨床上所見到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮膚病變。其它皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、網(wǎng)狀青斑、血小板減少性紫癜、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫、結(jié)節(jié)性血管炎、肉芽腫性脂膜炎。皮膚血管炎：小血管炎為主，危及生命的血管炎主要與冷球蛋白血癥相關(guān)。雷諾現(xiàn)象關(guān)節(jié)痛少數(shù)患者有關(guān)節(jié)炎肌炎肺受累普遍，常見癥狀 支氣管內(nèi)膜干燥引起的干咳。反復(fù)感染、肺間質(zhì)纖維化X線胸片表現(xiàn)為間質(zhì)樣變化。CT檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者的肺段支氣管壁增厚，少數(shù)患者肺野出現(xiàn)毛玻璃或細(xì)結(jié)節(jié)狀改變。

5、血?dú)夥治鲲@示輕度低氧血癥。食管干燥導(dǎo)致吞咽困難萎縮性胃炎腸吸收不良引起營養(yǎng)不良、腹瀉、便秘胰腺：胰液減少、急慢性胰腺炎、亞臨床型胰腺炎肝臟：慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化腎小管間質(zhì)損害為主，多見腎小管酸中毒I型、腎性尿崩。氨基酸尿、腎性糖尿、有臨床癥狀的腎小球腎炎少見。兩型SS相關(guān)腎病（腎小管&腎小球）對(duì)臨床預(yù)后的判斷意義不同。小管間質(zhì)性腎炎被認(rèn)為是一種特殊的腎小管上皮炎這經(jīng)常發(fā)生在年輕患者中，其特征是無痛性亞臨床過程且不會(huì)發(fā)展為腎功能衰竭。相反急性腎小球腎炎被認(rèn)為是嚴(yán)重的上皮外表現(xiàn)而且與冷球蛋白血癥和補(bǔ)體減少癥密切相關(guān)，出現(xiàn)于pSS晚期而且有較高的病死率。干燥綜合征的血管炎或血管周圍炎可

6、能是腎小球損害的原因之一。神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)：受累多見，多周圍神經(jīng)系統(tǒng)：受累多見，多水平、多灶性。單純的感覺神水平、多灶性。單純的感覺神經(jīng)病經(jīng)病(PSN)被認(rèn)為是被認(rèn)為是pSS特征特征性的神經(jīng)病并發(fā)癥。性的神經(jīng)病并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括局部和彌中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括局部和彌散性缺陷。表現(xiàn)為多發(fā)性硬化、散性缺陷。表現(xiàn)為多發(fā)性硬化、進(jìn)行性癡呆、整合功能異常及進(jìn)行性癡呆、整合功能異常及類似于橫斷性脊髓炎的脊髓損類似于橫斷性脊髓炎的脊髓損傷。傷。自主神經(jīng)：自律紊亂，包括括自主神經(jīng)：自律紊亂，包括括間質(zhì)性膀胱炎樣癥狀和自主性間質(zhì)性膀胱炎樣癥狀和自主性心血管異常。有交感神經(jīng)和副心血管異常。有交感神

7、經(jīng)和副交感神經(jīng)功能減退的征象。交感神經(jīng)功能減退的征象。感音神經(jīng)性耳聾感音神經(jīng)性耳聾(SHL)：聽力：聽力喪失喪失貧血貧血正常紅細(xì)胞性、溶血正常紅細(xì)胞性、溶血性貧血性貧血白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、慢性粒細(xì)中性粒細(xì)胞減少、慢性粒細(xì)胞缺乏癥胞缺乏癥血小板減少血小板減少ESRESR增快增快高球蛋白血癥高球蛋白血癥淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)淋巴組織增生，淋巴組織增生，可發(fā)展為為可發(fā)展為為B細(xì)細(xì)胞非霍奇金淋巴胞非霍奇金淋巴瘤瘤(NHL)，發(fā)病，發(fā)病率不超過率不超過10，主要見于主要見于pSS患患者。者。pSS患者也可出患者也可出現(xiàn)非惡性的腺外現(xiàn)非惡性的腺外淋巴增生疾病，淋巴增生

8、疾病，如假性淋巴瘤。如假性淋巴瘤。血液系統(tǒng)血液系統(tǒng) 干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展史干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展史中國中國 19931993歐盟（第二次）歐盟（第二次） 19961996日本（第二次）日本（第二次） 19971997USUSUE 2001UE 2001國際國際 20022002 哥本哈根哥本哈根 19751975日本日本 19841984希臘希臘 1986 1986 美國加州美國加州 19861986歐盟（第一次）歐盟（第一次） 19931993ACRACR標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 20122012干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)10

9、Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002Focal lymphocytic sialadenitis（FLS）11干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn) 還還需要新標(biāo)準(zhǔn)嗎？需要新標(biāo)準(zhǔn)嗎？20022002年出版了美歐（年出版了美歐（AECGAECG）干燥綜合征干燥綜合征修訂標(biāo)準(zhǔn)修訂標(biāo)準(zhǔn)以以20022002年年SSSS為診斷標(biāo)準(zhǔn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在已發(fā)表現(xiàn)在已發(fā)表13001300篇文獻(xiàn)篇文獻(xiàn)這這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用臨床和基礎(chǔ)研究，也證明了該標(biāo)準(zhǔn)的被廣泛應(yīng)用臨床和基礎(chǔ)研究，也證明

10、了該標(biāo)準(zhǔn)的有效性和可行性有效性和可行性包括主觀和客觀指標(biāo)包括主觀和客觀指標(biāo) 尤其是所有可行性實(shí)驗(yàn)被應(yīng)用時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)具有高度靈敏性尤其是所有可行性實(shí)驗(yàn)被應(yīng)用時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)具有高度靈敏性和特異性和特異性 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87. Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8.干燥綜合征分標(biāo)準(zhǔn)的缺陷干燥綜合征分標(biāo)準(zhǔn)的缺陷131、過于復(fù)雜，不利于臨床實(shí)踐、過于復(fù)雜，不利于臨床實(shí)踐2、含主觀癥狀，客觀性較差、含主觀癥狀，客觀性較差 （如口干、眼干（如口干、眼干3個(gè)月以上）個(gè)月以上）3、部

11、分客觀指標(biāo)重復(fù)性不好、部分客觀指標(biāo)重復(fù)性不好 （如（如Schirmer試驗(yàn)、唾液流量）試驗(yàn)、唾液流量）ESSG 2002美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACRACR）干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的形成）干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的形成 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：專家同意的方法：專家同意的方法：SICCA組（干燥國際合作聯(lián)合組）組（干燥國際合作聯(lián)合組） 標(biāo)準(zhǔn)需要：標(biāo)準(zhǔn)需要：o明確明確o易于應(yīng)用易于應(yīng)用o特異性特異性高高o確立良好的客觀實(shí)驗(yàn)確立良好的客觀實(shí)驗(yàn)o與疾病的系統(tǒng)性表現(xiàn)、眼部、與疾病的系統(tǒng)性表現(xiàn)、眼部、口口腔特征具有明顯相關(guān)性。腔特征具有明顯相關(guān)性。 Shiboski SC,et al

12、 Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-872012-ACR干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)151 1、血清抗、血清抗SSASSA和和/ /或抗或抗SSBSSB抗體（抗體（+ +），或者類風(fēng)濕因子陽性同時(shí)伴），或者類風(fēng)濕因子陽性同時(shí)伴 ANA1 ANA1：320320； 2 2、OSSOSS染色評(píng)分方法（染色評(píng)分方法（ocular staining scoreocular staining score）3 3分；分； 3 3、唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶、唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶1 1個(gè)個(gè)/4mm/4mm2 2 (4mm (4mm2 2 組織內(nèi)至少有組織內(nèi)至少有 5

13、0 50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集個(gè)淋巴細(xì)胞聚集) )。 以上三項(xiàng)滿足以上三項(xiàng)滿足2 2項(xiàng)或項(xiàng)或2 2項(xiàng)以上，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病項(xiàng)以上，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4IgG4相關(guān)疾病相關(guān)疾病，即可診斷為干燥綜合征。，即可診斷為干燥綜合征。角結(jié)膜染色角結(jié)膜染色16（剛果紅染色角膜）（剛果紅染色角膜）麗絲胺綠染色結(jié)膜麗絲胺綠染色結(jié)膜熒光素染色熒光素染色角結(jié)膜染色角結(jié)膜染色-結(jié)膜染色結(jié)膜染色17OSSOSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中將每只眼分為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中將每只眼分為鼻側(cè)結(jié)膜、顳

14、側(cè)結(jié)膜鼻側(cè)結(jié)膜、顳側(cè)結(jié)膜、角膜、角膜三部分三部分I I：其中鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜按照瞼裂區(qū)結(jié)膜著染點(diǎn)的：其中鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜按照瞼裂區(qū)結(jié)膜著染點(diǎn)的數(shù)量進(jìn)行評(píng)分：數(shù)量進(jìn)行評(píng)分：10100330GdGdTotal Grade for Three Fields, Ranges from 0-12, per eyeGd類風(fēng)濕因子類風(fēng)濕因子7272抗核抗體抗核抗體9292抗抗SSASSA8080抗抗SSBSSB40%40%抗線粒體抗線粒體2020抗甲狀腺抗體抗甲狀腺抗體5050抗唾腺管抗體抗唾腺管抗體3030抗著絲點(diǎn)抗體抗著絲點(diǎn)抗體1212免疫學(xué)異免疫學(xué)異常常下唇唾液腺活檢下唇唾液腺活檢2022-3-1721灶

15、性指數(shù)灶性指數(shù)（FS）分級(jí)分級(jí) 反映灶性淋巴細(xì)胞浸潤性唾液腺炎的程度反映灶性淋巴細(xì)胞浸潤性唾液腺炎的程度0級(jí)：無淋巴細(xì)胞侵潤級(jí)：無淋巴細(xì)胞侵潤1級(jí)：小于級(jí)：小于1個(gè)灶個(gè)灶 (0FS1) 正常：正常：23（女）；（女）；9（男）（男）2級(jí)：大于級(jí)：大于1個(gè)灶個(gè)灶 (1FS2)3級(jí)：大于級(jí)：大于2個(gè)灶個(gè)灶 (FS2)22 SS患者的外分泌腺中的淋巴細(xì)胞浸潤患者的外分泌腺中的淋巴細(xì)胞浸潤鑒別診斷鑒別診斷o MSGMSG活檢通常用來確診活檢通常用來確診SSSS。導(dǎo)管外周的淋巴細(xì)胞浸潤病。導(dǎo)管外周的淋巴細(xì)胞浸潤病灶，才能確診為灶，才能確診為SSSS。若活檢發(fā)現(xiàn)非特異性的散在的淋巴。若活檢發(fā)現(xiàn)非特異性的散

16、在的淋巴細(xì)胞浸潤、纖維化或脂肪變性，則不能診斷細(xì)胞浸潤、纖維化或脂肪變性，則不能診斷SSSSo 病灶數(shù)超過病灶數(shù)超過1 1個(gè)，活檢也并不總對(duì)個(gè)，活檢也并不總對(duì)SSSS具有特異性。尸檢具有特異性。尸檢和健康成人的標(biāo)本和健康成人的標(biāo)本中有中有15%20%15%20%的標(biāo)本病灶數(shù)超過。的標(biāo)本病灶數(shù)超過。o 血清學(xué)檢查結(jié)果與活檢發(fā)現(xiàn)的病灶數(shù)量相關(guān)，尤其是血清學(xué)檢查結(jié)果與活檢發(fā)現(xiàn)的病灶數(shù)量相關(guān)，尤其是ANAANA和和SSASSA抗體、抗體、SSBSSB抗體抗體 干燥綜合征的活動(dòng)指數(shù)？干燥綜合征的活動(dòng)指數(shù)？ 干燥綜合征的治療干燥綜合征的治療目前尚無法根治目前尚無法根治干燥綜合征治療的現(xiàn)狀干燥綜合征治療的現(xiàn)

17、狀1.目前沒有治療干燥綜合征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目前沒有治療干燥綜合征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.各種局部的、系統(tǒng)的治療疾病的藥物都可以治療各種局部的、系統(tǒng)的治療疾病的藥物都可以治療SS3. 主要證據(jù)依賴于非對(duì)照的臨床研究和小樣本的主要證據(jù)依賴于非對(duì)照的臨床研究和小樣本的RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）4.干燥綜合征沒有基于證據(jù)的治療指南干燥綜合征沒有基于證據(jù)的治療指南目前治療方案主要基于目前治療方案主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、專家觀點(diǎn)、臨床個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、專家觀點(diǎn)、臨床研究報(bào)道研究報(bào)道干燥綜合征治療干燥綜合征治療涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；增強(qiáng)增強(qiáng)pSSpSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和

18、淚液外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；分泌； 系統(tǒng)用藥改變系統(tǒng)用藥改變pSSpSS的免疫病理過程，最終保護(hù)患的免疫病理過程，最終保護(hù)患者的外分泌腺體和臟器功能。者的外分泌腺體和臟器功能。原發(fā)性干燥綜合征原發(fā)性干燥綜合征的的治療治療干燥治療干燥治療局部方法局部方法（4/D4/D） 其它干燥表現(xiàn)其它干燥表現(xiàn)皮膚、鼻腔、陰道等皮膚、鼻腔、陰道等第第 一一 步步局局 部部 治治 療療機(jī)械、味覺刺激物機(jī)械、味覺刺激物（4/D4/D）和和/ /或或唾液替代品唾液替代品（1+/B1+/B）第第 二二 步步系系 統(tǒng)統(tǒng) 性性 治治 療療毛果云香堿毛果云香堿西維美林西維美林（1+/A1+/A）N-N-乙酰半

19、胱氨酸乙酰半胱氨酸（ 1+/B 1+/B ）第三步第三步侵襲性侵襲性治療治療電刺激電刺激（ 1+/A1+/A ）不含防腐劑的人工淚液不含防腐劑的人工淚液（ 1+/B1+/B ）或或局部局部VitA/VitA/乙二醇乙二醇( (2+/B2+/B) )嚴(yán)重情嚴(yán)重情況下況下局部局部0.05%CyA0.05%CyA( (1+/B1+/B ) )毛果云香堿毛果云香堿西維美林西維美林（1+/A)1+/A)植入材料植入材料( (1+/B 1+/B ) )N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸（ 4/D4/D ）毛果云香堿毛果云香堿（ 1+/B1+/B ）干眼癥的治療（干眼癥的治療（1 1）o激素滴眼激素滴眼不確定

20、不確定o激素口服激素口服不清楚不清楚o環(huán)孢素滴眼環(huán)孢素滴眼有效有效o環(huán)孢素口服環(huán)孢素口服無效無效o毛果蕓香堿毛果蕓香堿有效有效o西維美林西維美林不確定不確定o羥氯喹羥氯喹不確定不確定o甲氨蝶呤甲氨蝶呤不確定不確定o來氟米特來氟米特?zé)o效無效o沙利度胺沙利度胺無效無效2022-3-1733口干癥的治療（口干癥的治療（2 2）o激素口服激素口服不確定不確定o環(huán)孢素口服環(huán)孢素口服無效無效o毛果蕓香堿毛果蕓香堿有效有效o西維美林西維美林不確定不確定o羥基氯喹羥基氯喹不確定不確定o甲氨蝶呤甲氨蝶呤不確定不確定o硫唑嘌呤硫唑嘌呤無效無效o來氟米特來氟米特?zé)o效無效o沙利度胺沙利度胺無效無效o干擾素干擾素- 不

21、確定不確定o抗抗TNF 不確定不確定o美羅華美羅華不確定不確定2022-3-1734 腺外表現(xiàn)腺外表現(xiàn)肺肺危及生命危及生命關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎支氣管炎支氣管炎 間質(zhì)性間質(zhì)性 腎小管腎小管 腎小球腎小球CNSCNS周圍神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變 共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)HCQHCQNSAIDsNSAIDsHCQHCQ 皮質(zhì)類激素皮質(zhì)類激素 MTXMTXRTXRTX吸入性吸入性治療治療皮質(zhì)類皮質(zhì)類激素激素AZAAZAMPA/CyAMPA/CyARTXRTXH-KH-K交換交換皮質(zhì)類皮質(zhì)類激素激素CTXCTXMPA/AZAMPA/AZARTXRTXIVIGIVIGRTXRTX血漿置換血漿置換甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍CTXCTX血漿置換血漿置換RTXRTX一線治療一線治療二線治療二線治療三線治療三線治療四線治療四線治療血管炎血管炎干燥綜合征的治療干燥綜合征的治療2022-3-1736o干燥癥狀的治療干燥癥狀的治療o免疫學(xué)異常的治療免疫