第三十五章 腎上腺皮質激素類藥

1、第三十五章 腎上腺皮質激素類藥基本要求重點難點講授學時內容提要1 基本要求 TOP 1.1 掌握糖皮質激素的藥理作用、臨床應用、不良反應、應用注意事項及禁忌證。1.2 熟悉糖皮質激素抗炎作用的作用機制。1.3 了解鹽皮質激素類藥的藥理作用；促皮質素及皮質激素抑制藥。2 重點難點 TOP2.1 重點糖皮質激素的藥理作用、臨床應用、不良反應、應用注意事項及禁忌證。2.2 難點糖皮質激素的藥理作用及作用機制。3 講授學時 TOP建議3學時4 內容提要 TOP 腎上腺皮質激素按其生理作用可分為糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）和鹽皮質激素(mineralocorticoids)兩大類

2、。GCs在大劑量時所呈現(xiàn)的抗炎和免疫抑制效應是其發(fā)揮治療作用的主要藥理學基礎；而它對物質代謝的影響則是其不良反應和并發(fā)癥的主要原因。應用GCs必須嚴格掌握適應證。此外，若用于治療感染性疾病必須與大劑量有效抗菌藥物聯(lián)合使用。(一) GCs的藥理作用及其機制1對代謝的影響 蛋白質代謝：加速蛋白質分解代謝，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成負氮平衡；大劑量還能抑制蛋白質合成；糖代謝： 減少葡萄糖的利用，促進糖原異生，增加肝、肌糖原含量，升高血糖；脂質代謝：長期大劑量使用可促使皮下脂肪分解、重新分布，形成向心性肥胖；核酸代謝：可誘導某種特殊的mRNA合成，表達出抑制細胞膜轉運功能的蛋白質，從而使細胞

3、合成代謝抑制，分解代謝增強；水和電解質代謝：影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。 2允許作用 對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用（Permissive action）。 3抗炎作用及機制 在急性炎癥初期，抑制毛細血管通透性、白細胞浸潤及吞噬反應，減少各種炎性介質的釋放，從而減輕滲出及局部水腫；在炎癥后期，抑制毛細血管和纖維母細胞的增生及膠原蛋白的合成，防止粘連及瘢痕形成?？寡讬C制：（1）基因效應：是GCs發(fā)揮作用的基本機制。熱休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）可與GC受體（GR）結合，使受體處于失活狀態(tài)。一旦GC進入細胞與G

4、R結合使GR構象發(fā)生改變，則HSP與GR分離，且GR發(fā)生磷酸化，轉變?yōu)榛钚詰B(tài)?；罨腉C-GR復合物快速地轉位進入細胞核，在細胞核內與特異性DNA位點即靶基因的啟動子（promoter）序列的GCs反應元件（GRE）或負性GCs反應元件（nGRE）相結合，影響基因轉錄，相應地引起轉錄增加或減少，改變介質相關蛋白的水平，進而對炎癥細胞和分子產生影響而發(fā)揮抗炎作用。具體表現(xiàn)如下：誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l；抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2；抑制細胞因子及粘附分子的表達；誘導炎細胞的凋亡。（2）快速效應：是GCs發(fā)揮作用的另一重要機制。主要包括非基因的受體介導效應和生化效應兩類。其主要特點表現(xiàn)為起效迅

5、速，對轉錄和蛋白質合成抑制劑不敏感。4抑制免疫與抗過敏作用 （1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用：隨動物種屬不同而有明顯差異。大鼠、小鼠、家兔等較敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性則較差。GCs能干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的募集從而抑制皮膚遲發(fā)性過敏反應。其機制與誘導淋巴細胞DNA降解；影響淋巴細胞的物質代謝；誘導淋巴細胞凋亡；抑制核轉錄因子NF-B活性。（2）抗過敏作用：能減少過敏介質的產生，因而減輕過敏性癥狀。5抗休克作用 常用于嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其機理為：（1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressan

6、t factor, MDF）的形成。（2）抑制某些炎性因子的產生，減輕全身炎癥反應綜合癥及組織損傷，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；（3）提高機體對細菌內毒素的耐受力；（4）興奮心臟、加強心臟收縮力和擴張痙攣收縮的血管。 6其他作用（1）退熱作用：用于嚴重的中毒型感染及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。（2）中樞神經系統(tǒng)：可使中樞的興奮性提高，偶可誘發(fā)精神失常; 大劑量可致兒童驚厥。（3）血液與造血系統(tǒng)：大劑量可使血小板、紅細胞及中性白細胞數(shù)增多；但卻降低中性白細胞功能。此外，可使血液中淋巴細胞減少，但存在明顯的動物種屬差異。（4）骨骼：大劑量長期應用可出現(xiàn)骨質疏松，尤其是

7、脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨樣畸形。(二) GCs的臨床應用1嚴重感染或炎癥（1）主要用于中毒型感染或同時伴有休克的嚴重急性感染者：其目的在于迅速消除機體的過度炎癥反應，減輕癥狀，以防止心、腦等重要器官的嚴重損害，爭取時間以利于抗菌藥物控制感染。宜在有效、足量抗菌藥物治療感染的前提下，給予GCs進行輔助治療。病毒性感染一般不用GCs。但其對流行性腮腺炎、嚴重傳染性肝炎、乙型腦炎和麻疹等，也有緩解癥狀作用。對于多種結核病的急性期，尤其是以滲出為主的結核病，如結核性腦膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等，在早期應用抗結核藥物治療的同時輔以短程GCs，可迅速退熱、減輕炎癥滲出，使積液消退，減少愈

8、合過程中纖維增生及粘連的發(fā)生。（2）防止某些炎癥的后遺癥：應用GCs可減少炎性滲出，防止組織過度破壞，抑制粘連及疤痕的形成，從而防止某些炎癥后遺癥的發(fā)生。2自身免疫性疾病、器官移植排斥反應和過敏性疾?。?）自身免疫性疾?。?如嚴重風濕熱、全身性紅斑狼瘡和腎病綜合征等應用GCs后可緩解癥狀。對多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。不宜單用，一般采用綜合療法，以免引起不良反應。（2）過敏性疾病：如血管神經性水腫和過敏性休克等，此類疾病一般發(fā)作快，消失也快，主要應用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥物治療。對嚴重病例或其它藥物無效時，可應用GCs作輔助治療。（3）器官移植排斥反應：若與免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A等合用

9、，療效更好，并可減少兩藥的劑量。3抗休克治療 在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量GCs用于感染中毒性休克；在補液補電解質或輸血后效果不佳的低血容量性休克者，可合用超大劑量的GCs進行治療?？膳c首選藥腎上腺素合用用于過敏性休克的治療。4血液病 對急性淋巴細胞性白血病、粒細胞減少癥、再生障礙性貧血、血小板減少癥和過敏性紫癜等均有一定療效。5局部應用 局部用藥即可對濕疹、肛門搔癢、接觸性皮炎、牛皮癬及眼前部炎癥等產生療效。6替代療法 適用于急、慢性腎上腺皮質功能不全者。(三) GCs的不良反應1大劑量長期應用引起的不良反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進：又稱類腎上腺皮質功能亢進綜合

10、征，是過量GCs引起物質代謝和水鹽代謝紊亂所致。（2）其他：如誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍、可致動脈粥樣硬化和高血壓以及骨質疏松、傷口愈合遲緩、肌肉萎縮等。2停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全：長期大量用藥，可導致腎上腺皮質萎縮；若減量過快或突然停藥時，可誘發(fā)腎上腺皮質機能不全。臨床表現(xiàn)為低血壓、休克、惡心、嘔吐和乏力等，需及時搶救。防治措施如下: 停藥須經緩慢的減量過程，不可驟然停藥；停用GCs后應連續(xù)應用ACTH 7天左右; 在停藥1年內如遇應激情況，應及時投予足量的GCs。（2）反跳現(xiàn)象：指突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。其發(fā)生可能與病人對激素產生了依賴性或病情尚

11、未完全控制有關。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。3禁忌證 嚴重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇、角膜潰瘍、活動性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質機能亢進癥、糖尿病、嚴重高血壓、孕婦、抗菌藥物不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。（1）小劑量替代療法：適用于治療急、慢性腎上腺皮質功能不全癥(包括腎上腺危象、阿狄森氏病)、腎上腺次全切除術后及腦垂體前葉（腺垂體）功能減退。一般維持量，可的松每日12.525mg,或氫化可的松每日1020mg。（2）一般劑量長期療法：多用于結締組織病和腎病綜合征等。常用潑尼松口服，開始每日1030mg，一日3次，獲得臨床療效

12、后，逐漸減量，每35天減量1次，每次按20%左右遞減，直到最小維持量。最小維持量應比生理上分泌的GCs量稍高，按潑尼松計算，生理量應為7.5mg（相當于氫化可的松37.5mg）。維持量用法有兩種：每日晨給藥法 即每晨78時1次給藥，用短時間作用的GCs，如可的松，氫化可的松等。隔晨給藥法 即每隔一日，早晨78時給藥1次。皮質激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午810時為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可隨這種節(jié)律進行，即長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值皮質激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質功能的

13、抑制性影響較小。此法應當用中效的GCs如強的松、強的松龍，而不用長效的GCs，以免引起對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。在長時間使用GCs治療過程中，遇下列情況之一者，應撤去或停用GCs：維持量已減至正?；A需要量（如潑尼松每日57.5mg），且經長期觀察，病情確已穩(wěn)定不再活動者；伴有嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；治療效果差，不宜再用GCs，需改藥者。（3）大劑量沖擊療法：適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救，常用氫化可的松靜脈給藥，首劑200300mg，一日量可超過1g，以后逐漸減量，療程不超過35天。例如，抑制器官移植急性排斥危象時，可采用氫化可的松靜脈給藥，3天序貫用量為3、2和1

14、g，必要時加用環(huán)磷酰胺，常可迅速見效。大劑量應用時宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止急性消化道出血。（五）鹽皮質激素類藥的藥理作用、機制及臨床應用鹽皮質激素類（Mineralocorticoids）主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質酮（desoxycorticosterone）兩種，因其對水、鹽代謝有較強的作用，而對糖代謝的作用很弱而得此名。醛固酮主要促進遠曲小管中Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原發(fā)的。此外，醛固酮對唾液腺、汗腺、肌肉和胃腸道粘膜細胞也同樣有潴Na+、排K+的作用。 故醛固酮分泌過多可使唾液、汗液和糞中Na+降低而K+增高。醛固酮潴鈉排鉀機

15、理是：通過與腎遠曲小管上皮細胞內特殊受體相結合，轉位進入細胞核，作用于染色質DNA，引起某種特異mRNA的合成，生成一類醛固酮誘導蛋白質(aldosterone induced protein, AIP)，使上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增強，表現(xiàn)為ENaC開放頻率及開放數(shù)目增加，從而促進腎小管細胞膜對Na+的重吸收。去氧皮質酮在機體內分泌量微，具有與醛固酮相似的潴鈉排鉀作用。但對糖代謝幾無影響。臨床上，去氧皮質酮與GCs(如可的松或氫化可的松)合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質機能減退癥，以糾正病人失鈉、失水和鉀潴留等，從而恢復水和電解質的平

16、衡。替代療法的同時，須每日補充食鹽610g。如伴有其他疾病如活動性結核病者，尚需積極進行抗結核等原發(fā)疾病的治療。（六）促皮質素及皮質激素抑制藥1促皮質素 天然的促皮質素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂體前葉嗜堿細胞合成分泌，受下丘腦促皮質素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的調節(jié)，對維持機體腎上腺正常形態(tài)和功能具有重要作用。ACTH缺乏，將引起腎上腺皮質萎縮、分泌功能減退。ACTH口服后易在胃內被胃蛋白酶破壞而失效，因此只能注射應用。其主要作用是促進GCs分泌，但只有在皮質功能完好時方能發(fā)揮治療作用。臨

17、床上可用于診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質功能水平狀態(tài)及長期使用皮質激素的停藥前后的皮質功能水平，以防止因盲目停藥而發(fā)生皮質功能不全。2皮質激素抑制藥 皮質激素抑制劑可代替外科的腎上腺皮質切除術，臨床常用的有美替拉酮和米托坦等。美替拉酮（metyrapone，又稱甲吡酮）能抑制11-羥化反應，干擾11-去氧皮質酮轉化為皮質酮，抑制11-去氧氫化可的松轉化為氫化可的松，而降低它們的血漿水平。臨床用于治療腎上腺皮質腫瘤和產生ACTH的腫瘤所引起的氫化可的松過多癥；還可用于垂體釋放ACTH功能試驗。可引起消化道反應、眩暈等不良反應。米托坦（mitotan，又稱雙氯苯二氯乙烷，O,P-DDD）為殺蟲劑滴滴涕（DDT）一類化合物。它能相對選擇性地作用于腎上腺皮質細胞，對腎上腺皮質的正常細胞或瘤細胞均有損傷作用；尤其是選擇性地作用于腎上腺皮質束狀帶及網(wǎng)狀帶細胞，使其萎縮、