藥液輸送系統(tǒng)在線清潔驗證報告(定稿)

1、.藥液輸送系統(tǒng)在線清潔驗證報告#藥業(yè)有限公司1.概述建設二條符合GMP的# ml大容量注射劑生產(chǎn)線。藥液輸送路線為一冷濃配二冷稀配灌裝滅菌燈檢包裝。與藥液直接接觸的大型固定設備有機械攪拌配料罐、磁力攪拌配料罐、灌裝流水線、滅菌鍋等?，F(xiàn)進行在線清潔驗證。2.驗證目的通過采用目檢、嗅檢、化學檢測和微生物檢測的方法，檢查設備和容器按清潔規(guī)程清潔后，設備和容器上殘留的污染物量是否符合規(guī)定的限度標準要求，證明所用設備和容器清潔規(guī)程的可行性和可靠性。從而消除了上一產(chǎn)品對下一個產(chǎn)品污染，有效地保證藥品質量。3驗證用儀器設備的檢定(校正)儀器名稱規(guī)格型號檢定情況檢定部門雜菌培養(yǎng)箱SPX-250B-Z合格氣相色

2、譜儀6890N GC合格智能微粒檢測儀GWJ-4合格細菌內毒素測定儀BET-72合格檢查部門檢查人日期4輔助系統(tǒng)的確認項目設計要求結論蒸汽蒸汽壓力0.2MPa符合要求注射用水微生物指標：10CFU/ml細菌內毒素：<0.25EU/ml符合要求壓縮空氣0.4MPa符合要求電源電壓：380±10V、220±10V頻率：50HZ特殊接地：4以下保護等級：三級符合要求真空負壓0.08-0.1 MPa符合要求檢查部門檢查人日期確認部門： 確認人： 日期：5.驗證內容5.1選擇清洗驗證的產(chǎn)品產(chǎn)品參數(shù)#藥液#藥液批量400L400L水中溶解度比較+因生產(chǎn)的#注射液含油性成分在水中溶

3、解度較低，因此較難清洗。選用一批#藥液作為此次在線清洗驗證的待去除物。5.2驗證方法（參照國家藥監(jiān)局編寫的“中藥生產(chǎn)驗證指南”和“藥品生產(chǎn)驗證指南”的方法）5.2.1清潔操作步驟：生產(chǎn)結束時按配液罐及藥液輸送系統(tǒng)的清潔及消毒（S0P-MF07-110）程序進行清潔。a.從噴淋球放下注射用水100L清洗配料罐，共3次。b.打開純蒸汽閥進行純蒸汽消毒，消毒時間為15分鐘。5.2.2最難清潔部位的確定：需驗證的關鍵部位有：配料罐壁、輸送管路內腔、濾殼內腔。 由于藥液在冷藏和配制儲藏時間最長，藥液長時間浸潤配料罐壁底部，而輸送管路和濾殼內腔只是短時間接觸，且無死角，因此配料罐底部出口處確定為最難清潔部

4、位。5.2.3配料罐的驗證方法及步驟： 5.2.3.1簡單鑒別設備清洗潔凈度：a.目檢可靠性驗證：驗證方法:在不低于300勒克斯照度的情況下目視檢查設備所有清潔部位，驗證過程重復6次。合格指標:無肉眼可見的藥物殘留及掛珠現(xiàn)象，清潔表面潔凈光潔。b.嗅檢可靠性驗證：嗅檢方法：在清潔部位開放處進行嗅覺檢測。驗證過程重復6次。合格指標：無任何異味。5.2.3.2化學檢驗藥液殘留物及可接受標準：a.主藥殘留量的檢驗方法:依照中國藥典2000年版一部附錄 D氣相色譜規(guī)定測定。色譜條件：OV17毛細管柱，柱溫120，理論板數(shù)按#峰計算不低于8000。校正因子測定:取正十五烷適量，精密稱定，加無水乙醇制成每

5、1ml含0.3mg的溶液作為內標溶液。另取#對照品5mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度。精密取1ml，置具塞試管中，精密加入內標溶液50ml，搖勻，吸取2ul注入氣相色譜儀，計算校正因子。樣品的制備:取樣后的棉簽用注射用水洗脫定容至500ml或直接取每次配制罐的洗脫液500ml，濃縮為20ml,定容至25ml，通過C8小柱，用醋酸乙脂-乙醇（70：30）混合液洗脫，收集洗脫洗脫液約1ml置具塞試管中，精密加入內標溶液50ml搖勻，吸取2ul注入氣相色譜儀測定。b.沖洗液取樣準備： 500ml具塞三角瓶先用清洗液浸漬15min后，用飲用水沖洗至pH呈中性，用注射用水

6、沖瓶內壁及外塞共3次，每次200ml，之后于250烘箱內烘1h，冷卻待用。c.取樣時確定的參數(shù)： 用前一批藥液對將要配制的藥液的污染不能超過10ppm（百萬分之十）為考核指標，計算每ml最終清洗水中最大允許殘留量。 由清洗驗證品種看，#藥液最難洗脫，因此以該清洗為最不利情形，根據(jù)最不利原則，確定最小藥液批量400L中有效成分為A=400×103×3.17=1.27×106(其中3.17ug/ml為該批#藥液#含量)。下一品種藥液最小批量為AA=1.27×106ug最終清洗液體積為BB=1.0×105ml棉簽取樣面積為CC=25cm2/棉簽與藥液

7、接觸的表面積為DD=67100cm2取樣效率為EE=50%取樣量為FF=500mld.沖洗液取樣方法及可接受標準： 取清洗后最終沖洗液作為被檢樣品的方法，驗證清潔程序是否可靠，測試能否將達到最低限度。 清潔驗證可接受標準：采用上批藥液對下批藥液的污染不超過10ppm為1個限定指標來確定清潔驗證可接受標準，10ppm藥液殘留物濃度限度是普遍采用的清潔驗證標準之一，一般情況該限度是足夠安全的。#含量測定采用氣相色譜法的方法靈敏度是能達到10ppm。該驗證重復做3次。 測定沖洗液最終藥液殘留物濃度應10ppm×A×E×F÷B=10×10-6×

8、;1.27×106×50%×500÷1.0×105=3.175×10-3ug/ml。e.棉簽取樣方法及可接受標準： 取樣棉簽應不易脫落纖維，能很好被清洗液浸潤，不對清潔驗證的檢測產(chǎn)生影響，且有一定的機械強度和韌性，能對各種機械表面產(chǎn)生一定的壓力和摩擦力。 最難清洗部位棉簽取樣可接受標準：對配制罐最難清洗部位，用棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。每支棉簽擦拭過程應覆蓋（25cm2）整個表面。翻轉棉簽，用另一面再進行擦拭，方向與前一次相垂直。該驗證重復做3次。 每一棉簽最

9、大允許殘留量應10ppm×A×C×E×F÷D=10×10-6×1.27×106×50%×25×500÷67100=0.118ug/棉簽。5.2.3.3微生物檢驗及可接受標準：a.最難清潔部位微生物檢驗方法:用無菌棉簽擦拭配料罐底出口處表面，擦拭面積25cm2。取樣方法同上。取樣后將取樣棉簽放入10ml無菌生理鹽水中，振搖洗滌制成供試液。按藥典中微生物限度檢查法檢測。該驗證重復做3次。微生物檢驗可接受標準:菌落數(shù)10CFU/棉簽。b.最終淋洗水中微生物檢驗方法：取最后一道清潔后

10、的溶液100ml，經(jīng)0.22um除菌過濾,用10ml無菌水洗脫，同時以沖洗用水做空白對照（排除生產(chǎn)用水的微生物的污染），按藥典中微生物限度檢查法檢測。該驗證重復做3次。微生物檢驗可接受標準：菌落數(shù)10CFU/100ml。5.2.3.4最終沖洗水中微粒數(shù)的檢驗:取樣方法:用一個25ml比色管和一個清潔的小燒杯取沖洗水樣,連續(xù)取樣3次（比色管、小燒杯先用澄明度檢查合格水洗凈、在250烘干1h）。檢查項目及合格指標：澄明度檢查：按照2000版藥典附錄B注射劑澄明度檢查不得有肉眼所見的白點、白塊、纖維等異物。微粒度檢查：用智能微粒檢測儀檢測。根據(jù)中國藥典2000版一部（附錄 C）每次檢測不溶性微粒10

11、um20粒/ml，不溶性微粒25um2粒/ml。該驗證過程重復做3次。5.2.3.5最終沖洗水的水質量標準檢驗:檢驗項目與方法：每批生產(chǎn)結束后用注射用水沖洗三遍以上至出料水清澈，內壁無藥液殘留。用經(jīng)清潔、干燥處理的三角錐瓶取最后一道清洗液，按2000版藥典注射用水質量標準項下檢查其最后沖洗水的水質，連續(xù)做三批。合格標準：符合2000版藥典注射用水質量標準。5.2.4一冷藏配料罐及一冷至濃配間管路、濾器的驗證5.2.4.1目檢可靠性驗證：檢測項目操作程序測試標準實際情況表面性狀用潔凈棉簽在設備和部件的多處表面取樣，用試管盛新鮮注射用水洗脫棉簽后對光進行觀察；應沒有雜質及油性物符合要求PH 用有效

12、期內PH試紙檢查部件及設備多次，特別是內腔。PH值與注射用水相同符合要求結論：目檢機器內表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.4.2嗅檢可靠性驗證：檢查結果：無任何異味。檢查人： 復核人： 日期：結論： 嗅檢機器的表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.4.3對最難清洗部位棉簽取樣的化學法檢驗藥液殘留物的驗證：可接受標準：殘留物濃度應0.118ug/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果(ug/棉簽)0.0060.0030.006檢查人復核人檢查日期結論：一冷藏配料罐最難清洗部位無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.4.4對最終沖洗水化學法檢驗的藥液

13、殘留物驗證：可接受標準：殘留物濃度應3.175×10-3ug/ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次驗證結果(ug/ml)0.0000.0000.000檢查人復核人檢查日期結論：一冷藏配料罐沖洗水無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.4.5最難清潔部位微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果000檢查人復核人日期結論：最難清潔部位微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.4.6最終沖洗水微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/100ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次沖洗用水000沖洗后水000檢查人復

14、核人日期結論：最終沖洗水微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.4.7最終沖洗水澄明度、微粒數(shù)的驗證：項目次數(shù)澄 明 度合格不合格第一次合格-第二次合格-第三次 合格-檢查人復核人日期 項目次數(shù)微 粒 數(shù)不溶性微粒10um不溶性微粒25um第一次3.70.0第二次1.10.0第三次2.20.2檢查人復核人日期結論：澄明度和微粒數(shù)檢查合格，符合清潔要求。確認部門： 確認人： 日期：5.2.4.8最終沖洗水質量標準驗證：合格標準：符合2000版藥典注射用水質量標準。檢驗結果見附表。確認部門: 確認人: 日期:5.2.5濃配間配料罐及濃配至二冷管路、濾器的驗證5.2.5.1

15、目檢可靠性驗證：檢測項目操作程序測試標準實際情況表面性狀用潔凈棉簽在設備和部件的多處表面取樣，用試管盛新鮮注射用水洗脫棉簽后對光進行觀察；應沒有雜質及油性物符合要求PH 用有效期內PH試紙檢查部件及設備多次，特別是內腔。PH值與注射用水相同符合要求結論：目檢機器內表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.5.2嗅檢可靠性驗證：檢查結果：無任何異味。檢查人： 復核人： 日期：結論： 嗅檢機器的表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.5.3對最難清洗部位棉簽取樣的化學法檢驗藥液殘留物的驗證：可接受標準：殘留物濃度應0.118ug/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果(ug/棉簽)

16、0.0070.0070.006檢查人復核人檢查日期結論：濃配間配料罐最難清洗部位無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.5.4對最終沖洗水化學法檢驗的藥液殘留物驗證：可接受標準：殘留物濃度應3.175×10-3ug/ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次驗證結果(ug/ml)0.0000.0000.000檢查人復核人檢查日期結論：濃配間配料罐沖洗水無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.5.5最難清潔部位微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果000檢查人復核人日期結論：最難清潔部位微生物檢查合格，符合清潔

17、要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.5.6最終沖洗水微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/100ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次沖洗用水000沖洗后水000檢查人復核人日期結論：最終沖洗水微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.5.7最終沖洗水澄明度、微粒數(shù)的驗證：項目次數(shù)澄 明 度合格不合格第一次合格-第二次合格-第三次 合格-檢查人復核人日期 項目次數(shù)微 粒 數(shù)不溶性微粒10um不溶性微粒25um第一次0.50.0第二次1.10.0第三次2.20.2檢查人復核人日期結論：澄明度和微粒數(shù)檢查合格，符合清潔要求。確認部門： 確認人： 日期：5.2.5.8最

18、終沖洗水質量標準驗證：合格標準：符合2000版藥典注射用水質量標準。檢驗結果見附表。確認部門: 確認人: 日期:5.2.6二冷藏間配料罐及二冷至稀配間管路、濾器的驗證5.2.6.1目檢可靠性驗證：檢測項目操作程序測試標準實際情況表面性狀用潔凈棉簽在設備和部件的多處表面取樣，用試管盛新鮮注射用水洗脫棉簽后對光進行觀察；應沒有雜質及油性物符合要求PH 用有效期內PH試紙檢查部件及設備多次，特別是內腔。PH值與注射用水相同符合要求結論：目檢機器內表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.6.2嗅檢可靠性驗證：檢查結果：無任何異味。檢查人： 復核人： 日期：結論： 嗅檢機器的表面清潔合格。確認

19、部門： 確認人： 日期：5.2.6.3對最難清洗部位棉簽取樣的化學法檢驗藥液殘留物的驗證：可接受標準：殘留物濃度應0.118ug/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果(ug/棉簽)0.0060.0070.005檢查人復核人檢查日期結論：二冷藏間配料罐最難清洗部位無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.6.4對最終沖洗水化學法檢驗的藥液殘留物驗證：可接受標準：殘留物濃度應3.175×10-3ug/ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次驗證結果(ug/ml)0.0000.0000.000檢查人復核人檢查日期結論：二冷藏間配料罐沖洗水無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確

20、認人: 日期:5.2.6.5最難清潔部位微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果000檢查人復核人日期結論：最難清潔部位微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.6.6最終沖洗水微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/100ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次沖洗用水000沖洗后水000檢查人復核人日期結論：最終沖洗水微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.6.7最終沖洗水澄明度、微粒數(shù)的驗證： 項目次數(shù)澄 明 度合格不合格第一次合格-第二次合格-第三次 合格-檢查人復核人日期 項目次數(shù)微 粒 數(shù)不溶性微

21、粒10um不溶性微粒25um第一次7.00.0第二次4.00.5第三次4.50.0檢查人復核人日期結論：澄明度和微粒數(shù)檢查合格，符合清潔要求。確認部門： 確認人： 日期：5.2.6.8最終沖洗水質量標準驗證：合格標準：符合2000版藥典注射用水質量標準。檢驗結果見附表。確認部門: 確認人: 日期:5.2.7稀配間配料罐及稀配至灌裝注藥嘴藥液輸送管路、濾器的驗證5.2.7.1目檢可靠性驗證：檢測項目操作程序測試標準實際情況表面性狀用潔凈棉簽在設備和部件的多處表面取樣，用試管盛新鮮注射用水洗脫棉簽后對光進行觀察；應沒有雜質及油性物符合要求PH 用有效期內PH試紙檢查部件及設備多次，特別是內腔。PH

22、值與注射用水相同符合要求結論：目檢機器內表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.7.2嗅檢可靠性驗證：檢查結果：無任何異味。檢查人： 復核人： 日期：結論： 嗅檢機器的表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.2.7.3對最難清洗部位棉簽取樣的化學法檢驗藥液殘留物的驗證：可接受標準：殘留物濃度應0.118ug/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果(ug/棉簽)0.0060.0030.007檢查人復核人檢查日期結論：稀配間配料罐最難清洗部位無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.7.4對最終沖洗水化學法檢驗的藥液殘留物驗證：可接受標準：殘留物濃度應3.175&

23、#215;10-3ug/ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次驗證結果(ug/ml)0.0000.0000.000檢查人復核人檢查日期結論：稀配間配料罐沖洗水無藥液殘留，達到清洗目的。確認部門: 確認人: 日期:5.2.7.5最難清潔部位微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/棉簽。驗證次數(shù)第一次第二次第三次結果000檢查人復核人日期結論：最難清潔部位微生物檢查合格，符合清潔要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.7.6最終沖洗水微生物驗證：可接受標準: 菌落數(shù)10CFU/100ml。驗證次數(shù)第一次第二次第三次沖洗用水000沖洗后水000檢查人復核人日期結論：最終沖洗水微生物檢查合格，符合清潔

24、要求。確認部門: 確認人: 日期:5.2.7.7最終沖洗水澄明度、微粒數(shù)的驗證： 項目次數(shù)澄 明 度合格不合格第一次合格-第二次合格-第三次 合格-檢查人復核人日期 項目次數(shù)微 粒 數(shù)不溶性微粒10um不溶性微粒25um第一次7.00.0第二次5.40.0第三次4.50.0檢查人復核人日期結論：澄明度和微粒數(shù)檢查合格，符合清潔要求。確認部門： 確認人： 日期：5.2.7.8最終沖洗水質量標準驗證：合格標準：符合2000版藥典注射用水質量標準。檢驗結果見附表。確認部門: 確認人: 日期:5.3灌裝機的清潔驗證（包括管路的清潔）5.3.1清潔操作程序按灌裝機清潔標準操作程序（SOP-MF07-11

25、1）進行清潔。清潔后將灌液漏斗、灌裝嘴、軟管及藥液輸送管路安裝好，再用配制工序輸送的注射用水沖洗（150L）。5.3.2驗證方法及步驟5.3.2.1目檢可靠性驗證:驗證方法:在不低于300勒克斯照度的情況下目視檢查設備所有清潔部位,驗證過程重復6次。合格指標:無肉眼可見的藥物殘留及掛珠現(xiàn)象,清潔表面潔凈光潔。檢測項目操作程序測試標準實際情況表面性狀用潔凈棉簽在設備和部件的多處表面取樣，用試管盛新鮮注射用水洗脫棉簽后對光進行觀察；應沒有雜質及油性物符合要求PH 用效期內PH試紙檢查部件及設備多次，特別是內腔。PH值與注射用水相同符合要求檢查部門： 檢查人： 日期：結論： 目檢機器的表面清潔合格。確認部門： 確認人： 日期：5.3.2.2嗅檢可靠性驗證：嗅檢方法：在清潔部位開放處進行嗅覺檢測。驗證過程重復6次。合格指標：無任何異味。結論： 嗅檢機器的表面清潔合格。檢查部門： 檢查人： 日期：確認部門： 確認人： 日期：5.3.