從治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)探討經(jīng)方葛根湯現(xiàn)代研究的新思路

1、從治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)探討經(jīng)方葛根湯現(xiàn)代研究的新思路 本文關(guān)鍵詞： 本文簡介：摘要：許多中醫(yī)經(jīng)典方（以下簡稱“經(jīng)方”）至今仍具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值，關(guān)于其現(xiàn)代研究也具有較深遠(yuǎn)的科研示范價(jià)值。風(fēng)寒感冒的代表方葛根湯，治療寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)具有單次給藥有效，連續(xù)給藥不易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，不僅符合異病同治和標(biāo)本兼治的中醫(yī)治療法則，在原發(fā)性痛經(jīng)的治療中也具有獨(dú)特的 本文內(nèi)容： 摘要： 許多中醫(yī)經(jīng)典方 （以下簡稱“經(jīng)方”） 至今仍具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值， 關(guān)于其現(xiàn)代研究也具有較深遠(yuǎn)的科研示范價(jià)值。風(fēng)寒感冒的代表方葛根湯， 治療寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)具有單次給藥有效， 連續(xù)給藥不易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)， 不僅符合異

2、病同治和標(biāo)本兼治的中醫(yī)治療法則， 在原發(fā)性痛經(jīng)的治療中也具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢。該文以葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)為切入點(diǎn)， 在課題組前期研究的基礎(chǔ)上， 提出借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及生物學(xué)研究方法與成果， 發(fā)掘中醫(yī)藥自身的理論與臨床優(yōu)勢， 充分體現(xiàn)葛根湯以基方為核心的經(jīng)方配伍特點(diǎn)， 遵循以生物活性為導(dǎo)向的化學(xué)研究思路， 準(zhǔn)確、有效地識(shí)別葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的主要活性成分 （群） 并闡明其可能的作用機(jī)制， 最終將其開發(fā)成為藥效物質(zhì)明確、作用原理基本清楚的現(xiàn)代組分配伍中藥的研究設(shè)想。該研究設(shè)想體現(xiàn)了在現(xiàn)代研究中遵循中醫(yī)藥自身特色與優(yōu)勢的必要性以及以臨床療效為核心開展基礎(chǔ)研究的重要性， 以期為經(jīng)方的現(xiàn)代研究

3、提供研究思路與方法借鑒。 關(guān)鍵詞： 葛根湯； 標(biāo)本兼治； 原發(fā)性痛經(jīng)； 經(jīng)方； 現(xiàn)代研究。 許多中醫(yī)經(jīng)典方 （以下簡稱“經(jīng)方”） 至今仍具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。經(jīng)方中以東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著的傷寒論和金匱要略中收載的方劑最具代表性。不僅因?yàn)檫@2部醫(yī)學(xué)著作的理法方藥具有很高的實(shí)用性、科學(xué)性， 而且其中的方劑具有方小力宏、方簡藥精的特點(diǎn)；既有一方多用之能， 又有單方專用之功， 經(jīng)過了千百年的臨床實(shí)踐驗(yàn)證， 具有極高的效驗(yàn)性。如何在遵循中醫(yī)藥自身規(guī)律的基礎(chǔ)上開展經(jīng)方的現(xiàn)代研究， 在繼承中創(chuàng)新發(fā)展， 深入發(fā)掘中醫(yī)藥學(xué)這座偉大寶庫中的精華， 對(duì)于提升中醫(yī)藥的臨床實(shí)用價(jià)值及其國際影響力具有深遠(yuǎn)的意義。本

4、文從臨床實(shí)踐出發(fā)， 以治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)為切入點(diǎn)， 結(jié)合課題組前期的研究進(jìn)展， 提出葛根湯現(xiàn)代研究的設(shè)想與同道分享， 以期為經(jīng)方的現(xiàn)代研究提供研究思路與方法借鑒。 1.1 經(jīng)典名方葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)。 葛根湯出自東漢時(shí)期張仲景的傷寒論辨太陽病脈證并治和金匱要略痙濕暍病脈證并治， 由葛根、麻黃、桂枝、芍藥、甘草、生姜、大棗共7味藥組成， 方中葛根升津液， 濡筋脈為君；麻黃、桂枝疏散風(fēng)寒， 發(fā)汗解表為臣；芍藥、甘草生津養(yǎng)液， 緩急止痛為佐；生姜、大棗調(diào)和脾胃， 鼓舞脾胃生發(fā)之氣為使。諸藥合用， 共奏發(fā)汗解表， 升津舒筋之功1.張仲景主要用于治療太陽病和剛痙， 其中太陽病是感受

5、寒邪之后以脈浮， 頭痛、項(xiàng)背強(qiáng)痛， 惡寒， 發(fā)熱等1組證候群為主要表現(xiàn)的外感疾病的統(tǒng)稱；剛痙是指以項(xiàng)背肌肉僵硬疼痛而無汗為主的一類內(nèi)傷疾病。是1首具有悠久臨床應(yīng)用歷史的經(jīng)典名方， 目前已被開發(fā)成為顆粒劑、口服液等不同的制劑類型， 主要用于治療普通感冒和流感， 是治療風(fēng)寒感冒的辛溫解表劑的代表方2.關(guān)于葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的新用途， 是作者在臨床上辨證治療風(fēng)寒感冒時(shí)， 發(fā)現(xiàn)正值月經(jīng)期前感冒的重度痛經(jīng)患者服用葛根湯后經(jīng)行腹痛明顯緩解， 甚至不再復(fù)發(fā)， 是在臨床實(shí)踐中的偶然發(fā)現(xiàn)， 該項(xiàng)新用途已申請(qǐng)發(fā)明專利并獲得授權(quán)3-4.初步的多基線單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證明， 葛根湯治療寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)， 具

6、有單次給藥有效， 連續(xù)給藥不易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)5.到目前為止， 關(guān)于葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究也基本完成6. 1.2 基于中醫(yī)治則對(duì)葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的合理性解析。 1.2.1 葛根湯用于治療原發(fā)性痛經(jīng)符合異病同治的中醫(yī)治則。 “異病同治”, 是指不同的疾病可以采用同樣的方法治療， 同一首方劑也可以用于不同疾病的治療， 是中醫(yī)獨(dú)特的治病法則， 也是辨證論治優(yōu)勢特色的體現(xiàn)7.葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)新用途的發(fā)現(xiàn)， 完全符合“異病同治”的中醫(yī)治則。自張仲景以來開創(chuàng)的“異病同治”, 它注重的是療效， 不僅在中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究中占有重要的地位， 對(duì)臨床和科研工作也具有重要的指導(dǎo)意義?；?/p>

7、中西醫(yī)結(jié)合臨床診療模式開展的“異病同治”現(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)， 異病之所以可以同治， 主要是因?yàn)椴煌膊≡谄渥陨戆l(fā)展過程中出現(xiàn)了病因同源、病機(jī)吻合等共同的病理環(huán)節(jié)8.中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， “寒為陰邪， 寒性凝滯、主收引”, 風(fēng)寒感冒與寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)存在共同的致病因素-寒， 而寒引起的津液輸布不利、筋脈濡養(yǎng)失和是其共同的病機(jī)?，F(xiàn)代研究也表明， 寒作為一種傷害性刺激， 是誘導(dǎo)子宮平滑肌強(qiáng)直性痙攣性收縮的始動(dòng)因素， 能使宮腔壓力升高， 痛經(jīng)癥狀明顯9-10.課題組前期的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)， 當(dāng)原發(fā)性痛經(jīng)小鼠模型復(fù)合寒冷刺激后， 扭體次數(shù)明顯增加， 疼痛反應(yīng)更明顯；而與單純的原發(fā)性痛經(jīng)小鼠模型相比， 葛根湯對(duì)復(fù)

8、合寒冷刺激誘導(dǎo)的原發(fā)性痛經(jīng)小鼠模型的扭體反應(yīng)抑制作用更顯著11.最近的1項(xiàng)研究也表明， 熱敏通道中寒通道 （TRPA1TRPM8） 敏化、活化是宮寒形成的重要因素；宮寒可導(dǎo)致寒痛通道的活化產(chǎn)生寒痛反應(yīng)， 而辛溫解表類中藥具有熱敏通道激動(dòng)劑的作用12-13.可見， 辛溫解表劑葛根湯治療寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)符合中醫(yī)“異病同治”的基本治療法則；其組成藥物的現(xiàn)代研究也提示寒與宮縮及其引起的痛經(jīng)和葛根湯的鎮(zhèn)痛作用之間存在密切聯(lián)系， 為葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床新用途提供了可靠的證據(jù)和合理的解釋。 1.2.2 葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)詮釋了標(biāo)本兼治中醫(yī)治則的內(nèi)涵與優(yōu)勢。 “標(biāo)本兼治”, 是中醫(yī)治病的又一重要法

9、則。強(qiáng)調(diào)在復(fù)雜多變的疾病變化過程中， 既要注重緩解外在的癥狀與體征， 同時(shí)還注意根除引發(fā)疾病表觀指征的根本原因， 是中醫(yī)治療疾病的又一特色。葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)具有單次給藥有效， 連續(xù)給藥不易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)， 充分詮釋了“標(biāo)本兼治”的中醫(yī)治則。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， 原發(fā)性痛經(jīng)主要表現(xiàn)為經(jīng)期腹痛， 但其發(fā)生與沖任、胞宮的周期性生理變化密切相關(guān)。主要病機(jī)在于邪氣內(nèi)伏或精血素虧， 更值經(jīng)期前后沖任二脈氣血的生理變化急驟， 導(dǎo)致胞宮的氣血運(yùn)行不暢， “不通則痛”, 或胞宮失于濡養(yǎng)， “不榮則痛”, 引發(fā)痛經(jīng)。因此， 在治療原發(fā)性痛經(jīng)的過程中， 中醫(yī)既注重祛除引起痛經(jīng)的原因本身， 還要兼顧與生殖系統(tǒng)周期性變化密切相

10、關(guān)的因素， 正所謂內(nèi)經(jīng)素問陰陽應(yīng)象大論所云“治病必求其本”, 只有標(biāo)本兼治， 才能徹底治愈原發(fā)性痛經(jīng)， 使其不再復(fù)發(fā)。葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)具有連續(xù)給藥不易復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)， 推測其不僅作用于子宮局部有效緩解子宮平滑肌痙攣性收縮， 同時(shí)還可能參與調(diào)節(jié)與宮縮密切相關(guān)的其他環(huán)節(jié)與作用途徑， 著眼于整體發(fā)揮作用， 達(dá)到起效快、作用持久、不易復(fù)發(fā)的治療效果， 很好地詮釋了“標(biāo)本兼治”這一中醫(yī)治則的內(nèi)涵與優(yōu)勢。 2.1 原發(fā)性痛經(jīng)的危害性。 原發(fā)性痛經(jīng) （primary dysmenorrhea, PD） 是指無明顯盆腔器質(zhì)性病變出現(xiàn)月經(jīng)期下腹部痙攣性疼痛的一類疾病， 常常伴有惡心、嘔吐、腹瀉、冷汗、乏力等

11、其它癥狀， 嚴(yán)重的病例可發(fā)生暈厥而急診就醫(yī)， 具有周期性發(fā)病的特點(diǎn)。雖然由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、主觀感覺存在差異、研究對(duì)象和方法不同等因素， 造成不同國家、不同地區(qū)PD流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果存在差異， 但是， PD可能對(duì)超過50%以上女性的身心健康造成不同程度的影響這一點(diǎn)在世界范圍內(nèi)的認(rèn)識(shí)是基本一致的。與無痛經(jīng)的女性相比， 痛經(jīng)的女性在經(jīng)期通常睡眠質(zhì)量差、工作學(xué)習(xí)效率低， 容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒14-15.據(jù)統(tǒng)計(jì)， 約有1/31/2的痛經(jīng)女性至少每個(gè)月經(jīng)周期會(huì)曠課或曠工1次， 青春期女性由于痛經(jīng)曠課的達(dá)到7.7%57.8%, 其中21.5%的重度痛經(jīng)患者甚至不能參加社會(huì)活動(dòng)， 在月經(jīng)期間需臥床休

12、息16-17.20世紀(jì)80年代的1項(xiàng)調(diào)查顯示， 僅在美國， 由PD導(dǎo)致的曠工約6億小時(shí)， 造成的直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)20億美元18.尤為重要的是， 臨床研究還發(fā)現(xiàn)， 由于痛經(jīng)的周期性發(fā)作， 使長期痛經(jīng)的女性對(duì)痛經(jīng)以外的其它疼痛刺激以及以后生活中的慢性疼痛更為敏感， 是纖維肌痛的一個(gè)危險(xiǎn)因子19.可見， PD對(duì)女性的危害不僅局限在經(jīng)期內(nèi)， 而且已經(jīng)波及到了經(jīng)期以外甚至日后長期的生活當(dāng)中， 已經(jīng)成為困擾全球青春期及育齡女性身心健康的重大公共健康問題。 2.2 原發(fā)性痛經(jīng)的臨床研究現(xiàn)狀及存在的科學(xué)難題。 目前， PD仍然以藥物治療為主， 其中非甾體類抗炎藥 （non-steroidal anti-infl

13、ammatory drugs, NSAIDs） 能夠有效緩解痛經(jīng)及伴隨的其他癥狀， 為首選的PD的一線治療藥物。但是， 其缺陷在于有效率為75%80%, 對(duì)于近15%20%的患者并不起作用；而且有明顯的胃腸道反應(yīng)等副作用20.其次， 除了NSAIDs外， 口服避孕藥 （oral contraceptives, Ocs） 能夠通過抑制子宮內(nèi)膜增生減少PG合成達(dá)到治療PD的目的， 有效率高達(dá)90%, 對(duì)于有避孕需求的PD患者是一個(gè)較理想的選擇， 可以看作是PD的二線治療藥物。但是， 該類藥物具有水鈉潴留、眩暈等不良反應(yīng)21-22.除此之外， 用于治療PD的還有環(huán)氧核酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、

14、縮宮素受體拮抗劑等。近年來， 以中藥為代表的傳統(tǒng)藥物由于其悠久的應(yīng)用歷史以及其獨(dú)特的臨床療效， 受到越來越多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注， 關(guān)于其治療PD的報(bào)道也日益增多23.可見， 目前治療PD的藥物并不缺乏， 但是， 不管是作為一線治療藥物的NSAIDs, 還是其它類藥物， 均以緩解癥狀為主， 均存在周期性用藥的弊端， 尚不能解決PD周期性發(fā)作的臨床問題。因此， 到目前為止， 尋求和發(fā)現(xiàn)具有根治性治療作用的PD藥物仍是全球范圍內(nèi)廣大醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的熱點(diǎn)與研究的難點(diǎn)24-25. 綜上， 鑒于PD波及范圍之廣及其對(duì)廣大女性身心健康造成的危害， 以及因此導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失與社會(huì)負(fù)擔(dān)， 加上目前缺乏根治性治療

15、藥物的臨床研究現(xiàn)狀， 葛根湯治療PD的新用途可謂是一個(gè)值得關(guān)注和拓展的臨床新適應(yīng)癥。進(jìn)一步開展相關(guān)的現(xiàn)代研究并從中發(fā)現(xiàn)和形成具有新穎作用特點(diǎn)的PD治療藥物， 將為PD的臨床治療翻開新的篇章。 3.1 借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果， 闡明葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制。 到目前為止， 關(guān)于PD的病理機(jī)制最為公認(rèn)的還是前列腺素學(xué)說， 認(rèn)為PGF2與子宮平滑肌痙攣性收縮密切相關(guān)， 是引起經(jīng)期腹痛的關(guān)鍵致病因子， 這一點(diǎn)均在大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中得到了證實(shí)26-27.但是， 關(guān)于PD周期性發(fā)作的機(jī)制尚未完全闡釋清楚。通常認(rèn)為， PGF2是由磷脂酶A2 （phospholipase A2, PLA2） 催化細(xì)胞

16、膜上的磷脂生成花生四烯酸 （arachidonic acid, AA） , 在環(huán)氧化酶 （cyclooxygenase, COX） 和前列腺素合成酶 （prostaglandin synthetase, PGS） 的作用下生成的一類具有多種生理作用的活性物質(zhì)。它除了作用于局部的子宮組織之外， 還會(huì)刺激卵巢黃體 （corpus luteum, CL） 分泌OT （corpus luteum oxytocin, COT） ;同時(shí)， PGF2受垂體分泌的縮宮素 （pituitary oxytocin, POT） 調(diào)控而呈脈沖式分泌；CL分泌OT受卵巢分泌的雌激素 （estrogen, E） 和孕激素

17、 （progesterone, P） 調(diào)節(jié)。由此可見， 引起子宮平滑肌痙攣性收縮的因素錯(cuò)綜復(fù)雜， PGF2只是其中的一個(gè)環(huán)節(jié)， 下丘腦、垂體、卵巢、子宮等均參與其中。這一點(diǎn)和中醫(yī)學(xué)的沖任、胞宮氣血理論不謀而合。因此設(shè)想， PGF2及其所引起的細(xì)胞內(nèi)Ca濃度升高， 繼而激活子宮平滑肌的收縮蛋白引起子宮平滑肌收縮， 只是引起經(jīng)期腹痛的直接原因， 可以看作是“標(biāo)”;而卵巢以及下丘腦、垂體參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的周期性變化導(dǎo)致PGF2分泌異常才是PD周期性發(fā)作的最根本因素， 是“本”.借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果， 深入挖掘中醫(yī)學(xué)理論的內(nèi)涵與精髓， 結(jié)合臨床實(shí)際將二者進(jìn)行關(guān)聯(lián)性解析， 促進(jìn)中西醫(yī)學(xué)的匯通與交流，

18、將有助于闡明葛根湯治療PD的作用機(jī)制并揭示其“標(biāo)本兼治”的科學(xué)內(nèi)涵。 3.2 遵循經(jīng)方配伍規(guī)律， 識(shí)別葛根湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的活性物質(zhì)基礎(chǔ)。 葛根湯一共由7味藥組成， 其結(jié)構(gòu)可以看作是桂枝湯加葛根和麻黃組成。不論是其治療太陽病， 還是剛痙， 葛根湯都是謹(jǐn)遵疾病的臨床演變規(guī)律由桂枝湯方根拓展而來。關(guān)于桂枝湯的大量研究已經(jīng)表明， 桂枝湯及其組成藥物和活性成分均能夠顯著下調(diào)疼痛動(dòng)物模型TRPV1的基因和蛋白表達(dá)， 其作用機(jī)制與抑制COX-2活性、降低前炎癥介質(zhì)PG的釋放和分泌等有關(guān)。而TRPV1受體是瞬變感受器電位離子通道蛋白 （transient receptor potentialion chan

19、nel protein, TRP） 家族中的主要成員之一， TRPV1通道蛋白不僅與機(jī)體熱覺感受有關(guān)， 還可被AA代謝物PG等炎癥介質(zhì)激活， 參與痛覺增敏病理機(jī)制的形成28-29.提示桂枝湯可能主要作用于炎癥信號(hào)通路參與鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮。另有研究表明， OT和PGF2誘導(dǎo)平滑肌收縮能夠引起內(nèi)臟痛， 而藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用與內(nèi)源性的腎上腺素能受體激動(dòng)劑有關(guān)30.麻黃作為葛根湯中的特征性藥物， 具有腎上腺素能激動(dòng)劑樣作用， 可能參與調(diào)節(jié)OT/PGF2反饋環(huán)發(fā)揮作用， 在葛根湯治療PD中發(fā)揮著重要的作用， 這一點(diǎn)在我們的臨床觀察與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)得到了初步證實(shí)31-32.關(guān)于葛根的研究， 除了其擴(kuò)張血管

20、改善血流的活性外， 還有大量的植物雌激素樣作用的報(bào)道， 二者之間的密切相關(guān)性也為闡明葛根在葛根湯治療PD中的作用提供了參考依據(jù)并明確了研究方向。由此可見， 葛根湯中的桂枝湯、葛根和麻黃3個(gè)組成部分， 既彼此獨(dú)立， 又相互關(guān)聯(lián)；作用環(huán)節(jié)既有區(qū)別， 又有聯(lián)系。利用現(xiàn)有的技術(shù)方法， 將葛根湯看作桂枝湯、葛根與麻黃3味藥的有機(jī)組合進(jìn)行拆方研究， 對(duì)于準(zhǔn)確、快速、有效地識(shí)別葛根湯治療PD的主要活性成分 （群） , 并將其開發(fā)成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的現(xiàn)代經(jīng)方具有重要的意義。 綜上所述， 葛根湯作為中藥復(fù)方中的一個(gè)代表性方劑， 既具有中藥方劑共同的特征， 又有自身的獨(dú)特性。組成藥物諸要素的有序結(jié)合， 不僅使其功效大大增加， 而且還出現(xiàn)了前所未有的新功能， 體現(xiàn)了中藥方劑“非加和性”的特點(diǎn)。關(guān)于其配伍結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)， 不應(yīng)拘泥于傳統(tǒng)意義上的君臣佐使配伍， 要結(jié)合其臨床作用特點(diǎn)確定配伍關(guān)系， 才能有針對(duì)性地揭示其中具有普遍指導(dǎo)意義的配伍規(guī)律與結(jié)構(gòu)特征。此外， 葛根湯具有中藥方劑的普遍特征， 是一個(gè)復(fù)雜體系， 其作用的人體也是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)， 面對(duì)雙重復(fù)雜系統(tǒng)， 要想認(rèn)識(shí)它， 必須在復(fù)雜性科學(xué)理論指導(dǎo)下， 借鑒現(xiàn)代生物學(xué)與化學(xué)的研究方法和成果， 始終貫徹在生物活性導(dǎo)向下的化學(xué)研究思路， 發(fā)揮中醫(yī)藥理論的優(yōu)勢并保持方