研究生開(kāi)題報(bào)告

1、 學(xué)科專(zhuān)業(yè)：針灸推拿學(xué) 研究方向：針灸臨床及其作用機(jī)制研究 導(dǎo) 師：楊駿 教授 主任醫(yī)師 研 究 生 ：朱睿 2016年12月 冬病夏治穴位貼敷預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評(píng)價(jià)及技術(shù)操作規(guī)范研究n資助來(lái)源： 十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃n項(xiàng)目名稱(chēng)：冬病夏治穴位貼敷預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作的 臨床評(píng)價(jià)及技術(shù)操作規(guī)范研究n項(xiàng)目編號(hào)： 2015BAI04B11n項(xiàng)目負(fù)責(zé)部門(mén)：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院n項(xiàng)目承擔(dān)單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2目 錄 研究目的及背景 可行性分析 技術(shù)路線圖 研究方案 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 研究進(jìn)度及安排 課題創(chuàng)新之處1 12 23 34 45 56 67 7n（一）基于治療前后哮喘控制測(cè)試量表（一）

2、基于治療前后哮喘控制測(cè)試量表（ACT）得分和肺）得分和肺功能檢測(cè)值的變化，探討冬病夏治穴位貼敷療法預(yù)防支氣功能檢測(cè)值的變化，探討冬病夏治穴位貼敷療法預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作的臨床療效。管哮喘發(fā)作的臨床療效。n（二）通過(guò)穴位貼敷相關(guān)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和不良事件隨訪，（二）通過(guò)穴位貼敷相關(guān)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和不良事件隨訪，科學(xué)評(píng)估冬病夏治穴位貼敷療法的安全性?？茖W(xué)評(píng)估冬病夏治穴位貼敷療法的安全性。n（三）作為多中心、大樣本的（三）作為多中心、大樣本的高質(zhì)量高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的課題隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的課題中心之一，為形成易于推廣的冬病夏治穴位貼敷療法技術(shù)中心之一，為形成易于推廣的冬病夏治穴位貼敷療法技術(shù)操作規(guī)范提供臨床證據(jù)

3、。操作規(guī)范提供臨床證據(jù)。1.1研究目的n1.在中國(guó)，支氣管哮喘發(fā)病率較高，約為1%-4%。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快、社會(huì)角色的復(fù)雜及環(huán)境污染的加重，我國(guó)支氣管哮喘的發(fā)病率及患病率均呈逐年增加的趨勢(shì)。n2. 臨床上哮喘控制水平遠(yuǎn)低于預(yù)期，這與患者對(duì)治療（尤其是激素治療）的依從性差、治療不充分，以及治療藥物的副作用等諸多因素有關(guān)。n3.調(diào)研發(fā)現(xiàn)，冬病夏治穴位貼敷防治支氣管哮喘的療法目前已經(jīng)在全國(guó)范圍得到了廣泛應(yīng)用。然而全國(guó)各地開(kāi)展穴位貼敷的操作技術(shù)和方法尚不統(tǒng)一，缺乏基于臨床證據(jù)的技術(shù)規(guī)范；發(fā)表的療效評(píng)價(jià)研究以小樣本單中心的為多，方法學(xué)質(zhì)量有待提高。1.2研究背景n支氣管哮喘是一種由多種炎癥細(xì)胞和細(xì)

4、胞組分介導(dǎo)的氣道慢支氣管哮喘是一種由多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞組分介導(dǎo)的氣道慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。氣道炎癥性、氣道高反應(yīng)性和廣泛性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。氣道炎癥性、氣道高反應(yīng)性和廣泛的、可逆性氣流阻塞常常伴隨其存在。的、可逆性氣流阻塞常常伴隨其存在。n屬中醫(yī)學(xué)哮病范疇，病位以肺為主，常常涉及脾腎兩臟屬中醫(yī)學(xué)哮病范疇，病位以肺為主，常常涉及脾腎兩臟。其病理因素以痰為要，病性多屬本虛標(biāo)實(shí)。其病理因素以痰為要，病性多屬本虛標(biāo)實(shí)。2.研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀中醫(yī)治療現(xiàn)狀藥物治療非藥物治療基因療法體體針針灸法灸法耳耳穴穴穴位注射穴位貼敷支氣管哮喘的治療西醫(yī)治療現(xiàn)狀中醫(yī)外治法中藥穴位埋線n穴位貼敷治療哮喘最早見(jiàn)于清代穴位

5、貼敷治療哮喘最早見(jiàn)于清代張璐張氏醫(yī)通的冷哮方張璐張氏醫(yī)通的冷哮方治療冷哮的歷史記載，堪稱(chēng)貼敷療法的經(jīng)典治療冷哮的歷史記載，堪稱(chēng)貼敷療法的經(jīng)典。備受后世推崇備受后世推崇，在此基礎(chǔ)上提出了在此基礎(chǔ)上提出了“冬病夏治冬病夏治”的學(xué)說(shuō)體系。結(jié)合了的學(xué)說(shuō)體系。結(jié)合了“五五運(yùn)六氣運(yùn)六氣”及及“天人合一天人合一”等理論以達(dá)到未病先防的效果等理論以達(dá)到未病先防的效果。n通過(guò)藥物對(duì)穴位的刺激作用及經(jīng)皮吸收對(duì)整個(gè)機(jī)體進(jìn)行良性通過(guò)藥物對(duì)穴位的刺激作用及經(jīng)皮吸收對(duì)整個(gè)機(jī)體進(jìn)行良性的調(diào)整，不但可減少藥物的某些不良反應(yīng)，還可使療效呈幾的調(diào)整，不但可減少藥物的某些不良反應(yīng)，還可使療效呈幾何式的遞增何式的遞增。2.研究現(xiàn)狀研

6、究現(xiàn)狀2.研究現(xiàn)狀經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)治療支氣管哮喘冬病夏治穴位敷貼的藥物組近年來(lái)治療支氣管哮喘冬病夏治穴位敷貼的藥物組成，基本是在冷哮方成，基本是在冷哮方( 白芥子、細(xì)辛、甘遂、延胡索、姜汁白芥子、細(xì)辛、甘遂、延胡索、姜汁) 基礎(chǔ)上加減而成基礎(chǔ)上加減而成，以發(fā)泡藥為主，多歸于肺經(jīng)，主藥固定且多，以發(fā)泡藥為主，多歸于肺經(jīng)，主藥固定且多以生姜為藥引。以生姜為藥引。敷貼治療的常用穴位是肺俞、心俞、膈俞，敷貼治療的常用穴位是肺俞、心俞、膈俞，均均屬于足太陽(yáng)膀胱屬于足太陽(yáng)膀胱經(jīng)。經(jīng)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，藥物敷貼脊柱現(xiàn)代研究認(rèn)為，藥物敷貼脊柱( ( 胸段胸段) ) 兩側(cè)的穴位，能兩側(cè)的穴位，能刺激人體胸

7、段的交感神經(jīng)刺激人體胸段的交感神經(jīng)( ( 椎旁節(jié)椎旁節(jié)),),降低迷走神經(jīng)的緊張度，降低迷走神經(jīng)的緊張度，興奮交感神經(jīng)，使氣管黏膜的血管收縮，炎性產(chǎn)物減少，改善興奮交感神經(jīng)，使氣管黏膜的血管收縮，炎性產(chǎn)物減少，改善肺的通氣功能，并能減少炎癥介質(zhì)釋放等作用，從而達(dá)到止咳肺的通氣功能，并能減少炎癥介質(zhì)釋放等作用，從而達(dá)到止咳平喘的目的。平喘的目的。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為貼敷時(shí)間為多數(shù)學(xué)者認(rèn)為貼敷時(shí)間為 2-6 h 2-6 h。 目前公認(rèn)，肺功能測(cè)定是哮喘診斷及療效評(píng)定必不可少的臨目前公認(rèn)，肺功能測(cè)定是哮喘診斷及療效評(píng)定必不可少的臨床手段和必要指標(biāo)。其中第床手段和必要指標(biāo)。其中第1 1秒最大呼氣量（秒最大呼氣

8、量（FEV1FEV1）、最大呼氣）、最大呼氣流速峰值（流速峰值（PEFPEF）反映了氣道的阻力和阻塞程度，是反映氣道氣）反映了氣道的阻力和阻塞程度，是反映氣道氣流阻塞的較為敏感的指標(biāo)。流阻塞的較為敏感的指標(biāo)。 哮喘控制測(cè)試哮喘控制測(cè)試量表量表（ACTACT）是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的評(píng)估哮喘控制）是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的評(píng)估哮喘控制水平的有力工具，因其簡(jiǎn)便易學(xué)易用、無(wú)成本、適合我國(guó)國(guó)情而水平的有力工具，因其簡(jiǎn)便易學(xué)易用、無(wú)成本、適合我國(guó)國(guó)情而在臨床廣泛應(yīng)用。在臨床廣泛應(yīng)用。穴位貼敷治療哮喘的肺功能指標(biāo)測(cè)定、ACT評(píng)分研究方案研究方案病例來(lái)源病例來(lái)源 收集病例40例，為來(lái)自于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、巢湖市中醫(yī)

9、院、肥西縣中醫(yī)院、岳東縣中醫(yī)院針灸康復(fù)科門(mén)診和招募的病人。支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組制定的支氣管哮喘防治指南制定：1.反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。2.發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音。3.上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。5臨床表現(xiàn)不典型者（如無(wú)明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性：簡(jiǎn)易峰流速儀測(cè)定最大呼氣流量( PEF) ( 日內(nèi)變異率20%)；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性（一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12，且F

10、EV1增加絕對(duì)值200 ml）符合14條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。1.1.妊娠期或哺乳期婦女，或近期有生育計(jì)劃的女性患者；妊娠期或哺乳期婦女，或近期有生育計(jì)劃的女性患者；2.2.對(duì)研究藥物或輔料過(guò)敏，或貼敷部位皮膚有創(chuàng)傷、潰瘍或感染對(duì)研究藥物或輔料過(guò)敏，或貼敷部位皮膚有創(chuàng)傷、潰瘍或感染，或?yàn)轳：垠w質(zhì)的患者；或未經(jīng)控制的糖尿病患者；，或?yàn)轳：垠w質(zhì)的患者；或未經(jīng)控制的糖尿病患者；3.3.近三天發(fā)熱（腋溫近三天發(fā)熱（腋溫37.537.5），或咳吐粘稠黃痰，或咯血；），或咳吐粘稠黃痰，或咯血；4.4.合并支氣管擴(kuò)張癥或肺間質(zhì)纖維化；合并支氣管擴(kuò)張癥或肺間質(zhì)纖維化；5.5.合并嚴(yán)重心、腦、肝、

11、腎和造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾病及認(rèn)知功能明顯障礙者；病及認(rèn)知功能明顯障礙者；6.6.不能堅(jiān)持連續(xù)不能堅(jiān)持連續(xù)2 2年（年（20152015年年-2017-2017年）在規(guī)定時(shí)間內(nèi)接受穴位貼年）在規(guī)定時(shí)間內(nèi)接受穴位貼敷，或者難以配合隨訪者；敷，或者難以配合隨訪者；7.7.拒絕簽署知情同意書(shū)者。拒絕簽署知情同意書(shū)者。1.1.符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.2.年齡1875周歲；3.3.支氣管哮喘分期為慢性持續(xù)期和臨床緩解期，控制分級(jí)為未控制或部分控制者，且最近一年哮喘發(fā)作2次者；4.4.首次接受穴位貼敷者，或近兩年內(nèi)未接受過(guò)穴位貼敷者。納入

12、標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照盲法研究隨機(jī)對(duì)照盲法研究分組方法常規(guī)劑量貼膏組1/15常規(guī)劑量組中央隨機(jī)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組（一）（一）貼敷前準(zhǔn)備貼敷前準(zhǔn)備：每年4月份到當(dāng)年初伏前一日。 準(zhǔn)備工作主要包括患者招募/聯(lián)系、貼敷藥膏制作與發(fā)放及貼敷前實(shí)驗(yàn)室檢查等。 其中，患者的招募、人口學(xué)及病史資料采集及科研檔案建立工作在2015年的準(zhǔn)備期全部完成； 患者的隨機(jī)分組在2016年的準(zhǔn)備期完成；實(shí)驗(yàn)室檢查在每年初伏的前兩周內(nèi)完成。3.研究方案穴位貼敷穴位貼敷第第1 1次次第第2 2次次第第3 3次次第第4 4次次初伏中伏中伏末伏2015年基線期時(shí)間7.13-7.157.23-7.258.02-8.048.12-8.1

13、4類(lèi)型2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物 2016年實(shí)驗(yàn)期時(shí)間7.17-7.197.27-7.298.06-8.088.16-8.18類(lèi)型試驗(yàn)組1號(hào)貼敷藥物1號(hào)貼敷藥物1號(hào)貼敷藥物1號(hào)貼敷藥物對(duì)照組2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物2號(hào)貼敷藥物穴位貼敷時(shí)間表（1）貼敷藥物貼敷藥物：由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院制劑室采用道地藥材制備。n1號(hào)貼敷藥物：按照生白芥子1：熟白芥子1：細(xì)辛1：延胡索2：甘遂1的比例進(jìn)行配伍，將生藥加工成粉末，過(guò)80目篩，加100%生姜汁調(diào)配，制作成圓形藥餅，直徑10mm，厚度3mm，每貼含藥物3g。白芥子生藥和熟藥都用，其余藥物均采用生藥。n2號(hào)貼敷藥物：

14、以藥物（配伍1號(hào)貼敷藥物穴位貼膏）、玉米芯、淀粉為主要原料，加入色素調(diào)色。2號(hào)貼敷藥物每貼含藥物0.2g，其外觀、總重量與1號(hào)貼敷藥物貼膏相同。3.研究方案（2）貼敷穴位）貼敷穴位 穴位：肺俞（雙側(cè)）、心俞（雙側(cè)）、膈俞（雙側(cè)）； 對(duì)照穴位：肺俞對(duì)照點(diǎn)（雙側(cè)）、心俞對(duì)照點(diǎn)（雙側(cè)）、膈俞對(duì)照點(diǎn)（雙側(cè)）。 各穴位定位如下： 肺俞：背部，第三胸椎棘突下，旁開(kāi)1.5寸。 肺俞對(duì)照點(diǎn)：背部，肺俞穴旁開(kāi)4.5寸。 心俞：背部，第五胸椎棘突下，旁開(kāi)1.5寸。 心俞對(duì)照點(diǎn)：背部，心俞穴旁開(kāi)4.5寸。 膈俞：背部，第七胸椎棘突下，旁開(kāi)1.5寸。 膈俞對(duì)照點(diǎn)：背部，膈俞穴旁開(kāi)4.5寸。3.研究方案（3）穴位貼敷）

15、穴位貼敷 兩組患者分開(kāi)貼敷。患者取坐位，暴露背部，貼敷部位（穴位或非穴位對(duì)照點(diǎn)）常規(guī)消毒后，醫(yī)師取出貼膏揭開(kāi)防粘層，將膠面貼于患者貼敷部位，輕輕按壓使之貼牢。貼敷2-6小時(shí)后將藥物及膠布去除（由患者自行取下），用棉簽蘸溫水清洗貼敷部位以保持局部潔凈。個(gè)別患者貼敷后皮膚疼痛或灼熱不能忍受時(shí)，即便時(shí)間未達(dá)2小時(shí)也需立即取下。3.研究方案（四四）隨訪：）隨訪：從每年初伏第1日開(kāi)始計(jì)算，每隔13周隨訪一次。采取電話和現(xiàn)場(chǎng)兩種方法進(jìn)行隨訪，其中電話隨訪采用中央電話語(yǔ)音應(yīng)答訪視系統(tǒng)和各中心人工電話隨訪相結(jié)合方式進(jìn)行。隨訪時(shí)，要及時(shí)采集哮喘控制量表、應(yīng)用非誘導(dǎo)性的問(wèn)題從患者那里發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)不良事件并評(píng)價(jià)事件

16、是否與研究治療有關(guān)。3.研究方案1.肺功能肺功能檢測(cè)值檢測(cè)值：與貼敷前相比，貼敷第1年第和2年患者第1秒用力呼氣容積（FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分率（FEV1%），最大呼氣峰值流速（PEF）、1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)的變化。2.哮喘控制測(cè)試（哮喘控制測(cè)試（ACT）量表得分：）量表得分：與基線相比，貼敷第2年ACT量表得分的變化。 臨床療效指標(biāo)參照中藥新藥研究指南（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)參照中藥新藥研究指南（藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)紅斑積分水腫積分無(wú)紅斑0分無(wú)水腫0分輕度紅斑（勉強(qiáng)可見(jiàn)）1分輕度水腫（勉強(qiáng)可見(jiàn)）1分中度紅斑（明顯可見(jiàn)）

17、2分中度水腫（明顯隆起）2分重度紅斑3分重度水腫（皮膚隆起1mm，輪廓清楚）3分紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4分嚴(yán)重水腫（皮膚隆起1mm以上，并有擴(kuò)大）4分平均分值評(píng)價(jià)00.49無(wú)刺激性0.52.99輕度刺激性3.05.99中度刺激性6.08.00強(qiáng)刺激性 表表2. 2. 皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 表表1. 1. 皮膚過(guò)敏反應(yīng)程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)4.技術(shù)路線圖（見(jiàn)下頁(yè)）冬病夏治穴位貼敷預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評(píng)價(jià)及技術(shù)操作規(guī)范篩選合格受試者支氣管哮喘患者40例專(zhuān)科醫(yī)生診斷納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意書(shū)1年基線評(píng)價(jià)（2015.07-2016.07）：2號(hào)貼敷藥物和隨訪

18、人口學(xué)資料、哮喘日記、實(shí)驗(yàn)室檢查、肺功能、ACT量表等；哮喘發(fā)作次數(shù)及嚴(yán)重程度、ACT量表、肺功能、哮喘發(fā)作緩解藥物使用、盲法及安全性評(píng)價(jià)。合并用藥。試驗(yàn)組（1號(hào)貼敷藥物）n=20對(duì)照組（2號(hào)貼敷藥物）n=20中央隨機(jī)系統(tǒng)：電話或網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)海報(bào)、報(bào)刊、網(wǎng)絡(luò)公開(kāi)招募自愿受試者隨機(jī)分組2016年初伏、中伏、末伏進(jìn)行貼敷，共四次。隨訪（2016年第4次貼敷后2017年第1次貼敷前）脫落病例及原因；數(shù)據(jù)錄入及質(zhì)控療效指標(biāo)：哮喘發(fā)作次數(shù)及嚴(yán)重程度、ACT量表、肺功能、哮喘發(fā)作緩解藥物使用、盲法及安全性評(píng)價(jià)。合并用藥。第三方數(shù)據(jù)匯總與統(tǒng)計(jì)5.可行性分析n 本課題是 “十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃：冬病夏治穴位貼

19、敷預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評(píng)價(jià)及技術(shù)操作規(guī)范研究（項(xiàng)目編號(hào)：2015BAI04B11），安徽中醫(yī)藥大學(xué)為項(xiàng)目承擔(dān)單位之一，有課題組的支撐。n 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院是全國(guó)三級(jí)甲等中醫(yī)醫(yī)院，長(zhǎng)期從事針灸臨床研究，是國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床基地建設(shè)單位，針灸特色吸引了全國(guó)大批患者前來(lái)就診，有足夠的病例來(lái)源可供開(kāi)展課題研究。導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)有承擔(dān)各級(jí)科研課題的經(jīng)歷，發(fā)表了數(shù)十篇論文，具有豐富的科研、臨床經(jīng)驗(yàn)，能夠提供本課題所需的各種協(xié)助。n 本課題思路清晰，研究方法與手段科學(xué)可行，觀察指標(biāo)切合實(shí)際，可操作性強(qiáng)，而且在臨床已經(jīng)取得了一定的效果，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，以期得到更可靠的臨床療效和臨床指標(biāo)。6.研究進(jìn)度及具體安排2012015.65.62012016 6. .7 72012018.38.32015.6-2015.7參加課題方案討論會(huì)、課題啟動(dòng)會(huì)，研究人員的培訓(xùn)， 中央隨機(jī)系統(tǒng)、病例篩選庫(kù)、日記卡數(shù)據(jù)庫(kù)及CRF數(shù)據(jù)庫(kù)的學(xué)習(xí)，患者招募。2015.72016.7