亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)藥代和藥效學(xué)評估

1、亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)藥代和藥效學(xué)評估Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428過去，已有很多研究評估了亞胺培南在需過去，已有很多研究評估了亞胺培南在需行連續(xù)性腎臟替代治療行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)重癥患者重癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點亞胺培南亞胺培南由于亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，常用于由于亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，常用于治療重癥感染患者治療重癥感染患者 隨著社會的發(fā)展，隨著社會的發(fā)展， CRRT技術(shù)不斷進(jìn)步；與過去相技術(shù)不斷進(jìn)步；與過去相比，新的過濾器流

2、量更高，面積更大比，新的過濾器流量更高，面積更大？是否仍適合是否仍適合本研究旨在評估亞胺培南在當(dāng)前行本研究旨在評估亞胺培南在當(dāng)前行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥代動力治療重癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點，從而指導(dǎo)臨床用藥學(xué)特點，從而指導(dǎo)臨床用藥與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南 的藥代的藥代動力學(xué)參數(shù)有何改變？動力學(xué)參數(shù)有何改變？以上藥代動力學(xué)參數(shù)的改變是以上藥代動力學(xué)參數(shù)的改變是否影響臨床療效？否影響臨床療效？Q1Q2研究設(shè)計研究設(shè)計一項前瞻性開放性研究一項前瞻性開放性研究研究方法研究方法入選患者：年齡入選患者：年齡18歲，腎功能不全接受連續(xù)腎替代治療歲，腎功能不全接受連續(xù)腎替代治療

3、(CRRT)，且處方亞胺培南的患者，且處方亞胺培南的患者亞胺培南給藥劑量：亞胺培南亞胺培南給藥劑量：亞胺培南 天天) 給藥給藥30min，可根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整，可根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整樣本采集：為測定亞胺培南的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，樣本采集在首次樣本采集：為測定亞胺培南的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，樣本采集在首次CRRT和藥物治療后和藥物治療后24h進(jìn)行。根據(jù)給藥間隔，分別于給藥前、給藥后進(jìn)行。根據(jù)給藥間隔，分別于給藥前、給藥后1, 2, 4, 和和 8 h或或12h采集血藥標(biāo)本采集血藥標(biāo)本藥代動力學(xué)分析：采用高效液相色譜法分析亞胺培南的時間藥代動力學(xué)分析：采用高效液相色譜法分析亞胺培南的時間-濃度曲線和各種藥代動

4、力學(xué)參濃度曲線和各種藥代動力學(xué)參數(shù)，并測定數(shù)，并測定TMIC時間時間Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者年齡年齡(歲歲)身高身高(cm)體重體重(kg)性別性別APACHE II評分評分12018569.9女女3624818279.4男男2935516289.0男男31453172111.3女女2853417095.6女女2564716991.8男男2377116988.4男男26872178125.3女女2895917586.0女女30102417884.2男男34116017

5、399.3男男291258170108.0女女31APACHE ：急性生理和慢性健康評估：急性生理和慢性健康評估Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者主要診斷主要診斷感染感染病原體病原體(亞胺培南亞胺培南 MIC值值 g/ml)預(yù)后預(yù)后1終末期肝病，膿毒癥終末期肝病，膿毒癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥大腸埃希菌大腸埃希菌(0.5)死亡死亡2壞死性胰腺炎，急性呼吸窘壞死性胰腺炎，急性呼吸窘迫綜合征迫綜合征(ARDS)壞死性胰腺炎壞死性胰腺炎未檢出病原體未檢出病原體死亡死亡3腹主動脈瘤修復(fù)伴并

6、發(fā)癥腹主動脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥腹腔外科傷口感染腹腔外科傷口感染未檢出病原體未檢出病原體存活存活4終末期肝病，腹腔膿毒癥終末期肝病，腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥產(chǎn)酸克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌(0.5),大腸埃希菌大腸埃希菌(0.5)存活存活5急性肝功能衰竭，膿毒癥急性肝功能衰竭，膿毒癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥產(chǎn)氣腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌(2),大腸埃希菌大腸埃希菌(0.5)，脆弱擬，脆弱擬桿菌桿菌(未檢測未檢測)死亡死亡6膿毒癥，膿毒癥，ARDS肺炎肺炎肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(1),銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(1)死亡死亡7腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥未檢出病原體未檢出病原體存活存活8腹腔膿毒癥腹腔膿毒

7、癥腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥未檢出病原體未檢出病原體存活存活9終末期肝病，膿毒癥終末期肝病，膿毒癥肺炎肺炎銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(1)，金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌(未檢未檢測測)死亡死亡10終末期肝病終末期肝病肺炎肺炎銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(4)，陰溝腸桿菌，陰溝腸桿菌(1)死亡死亡11肝移植伴慢性排斥反應(yīng)肝移植伴慢性排斥反應(yīng)肺炎肺炎鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌(1)，肺炎克雷伯菌，肺炎克雷伯菌(0.5)死亡死亡12自發(fā)性血小板減少性紫癜，自發(fā)性血小板減少性紫癜，呼吸衰竭呼吸衰竭肺炎肺炎銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(2)存活存活Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS

8、AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者病因病因尿量尿量/24h(ml)CRRT類型類型血流速度血流速度(ml/min)透析速率透析速率(ml/h)超濾速率超濾速率(ml/min)血管活性藥物血管活性藥物1肝腎綜合征肝腎綜合征11CVVH150195多巴胺多巴胺2膿毒癥伴膿毒癥伴MODS43CVVH1501310去甲腎上腺素去甲腎上腺素3缺血性缺血性ATN0CVVH150157無無4肝腎綜合征肝腎綜合征25CVVH150202多巴胺多巴胺5膿毒癥伴膿毒癥伴MODS29CVVH150244多巴胺，去甲腎上多巴胺，去甲腎上腺素腺素6ATN2度，膿毒癥伴度，膿

9、毒癥伴MODS0CVVH150224多巴胺，苯福林多巴胺，苯福林7膿毒癥伴膿毒癥伴MODS135CVVHD巴胺，去甲腎上多巴胺，去甲腎上腺素腺素8膿毒癥伴膿毒癥伴MODS54CVVHDF2001,01848234去甲腎上腺素去甲腎上腺素9膿毒癥伴膿毒癥伴MODS0CVVHDF150986461711多巴胺，去甲腎上多巴胺，去甲腎上腺素腺素10ATN2度及未知病因度及未知病因60CVVHD甲腎上腺素，后去甲腎上腺素，后葉加壓素葉加壓素11膿毒癥伴膿毒癥伴MODS0CVVHDF150944147202多巴胺，去甲腎上多巴胺，去甲腎上腺素腺素12自

10、發(fā)性血小板減少自發(fā)性血小板減少性紫癜性紫癜118CVVHD無MODS：多器官功能衰竭；：多器官功能衰竭；ATN：急性腎小管壞死；：急性腎小管壞死； CVVH：連續(xù)靜脈：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過；靜脈血液濾過； CVVHDF：連續(xù)靜脈：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過靜脈血液透析濾過Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428肝腎綜合征、膿毒癥、肝腎綜合征、膿毒癥、MODS、ATN、自發(fā)、自發(fā)性血小板減少性紫癜等性血小板減少性紫癜等患者患者終末期肝病、膿毒癥、壞死性胰腺炎、肝移植

11、伴終末期肝病、膿毒癥、壞死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反應(yīng)、自發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性排斥反應(yīng)、自發(fā)性血小板減少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主動脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥等、腹主動脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥等各種原因?qū)е轮匕Y患者腎功各種原因?qū)е轮匕Y患者腎功能衰竭能衰竭 由于患者腎功能衰竭，接受由于患者腎功能衰竭，接受CRRT治療，治療方式為治療，治療方式為連續(xù)靜脈連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過靜脈血液濾過(CVVH)和連續(xù)靜脈和連續(xù)靜脈-靜脈血靜脈血液透析濾過液透析濾過(CVVHDF) 接受接受CRRT治療的重癥患者易發(fā)感染，感染類型主要治療的重癥患者易發(fā)感染，感染類型主要為肺

12、炎及腹腔感染為肺炎及腹腔感染Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428 血液透析，即將血液與透析液在透析器內(nèi)用半透膜隔開，通過物質(zhì)交換清除體內(nèi)的代謝廢物血液透析，即將血液與透析液在透析器內(nèi)用半透膜隔開，通過物質(zhì)交換清除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時清除過剩的液體、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時清除過剩的液體 血液透析設(shè)備包括血液透析機(jī)、水處理及透析器血液透析設(shè)備包括血液透析機(jī)、水處理及透析器黎磊石等黎磊石等.中國腎臟病學(xué)中國腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社.2008年第年第1版：

13、版：1346-1585 血液透析的基本原理為透過彌散、對流及吸附清除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒素；通過超濾血液透析的基本原理為透過彌散、對流及吸附清除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒素；通過超濾和滲透清除體內(nèi)潴留的水分和滲透清除體內(nèi)潴留的水分黎磊石等黎磊石等.中國腎臟病學(xué)中國腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社.2008年第年第1版：版：1346-15852000年，年，CRRT技術(shù)被正式命名為連續(xù)性血液凈化技術(shù)被正式命名為連續(xù)性血液凈化(CBP)，是所有連續(xù)、緩慢清除機(jī)體過多水分和溶，是所有連續(xù)、緩慢清除機(jī)體過多水分和溶質(zhì)，對臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術(shù)的總稱質(zhì)，對臟器功能起支持作用的各

14、種血液凈化技術(shù)的總稱CBP的溶質(zhì)清除主要方式有的溶質(zhì)清除主要方式有3種：彌散、對流和吸附。不同的治療模式，清除機(jī)制不同，血液透析以彌散清除為主，種：彌散、對流和吸附。不同的治療模式，清除機(jī)制不同，血液透析以彌散清除為主，血液濾過以對流及部分吸附清除為主血液濾過以對流及部分吸附清除為主CBP的模式包括連續(xù)性動脈靜脈濾過的模式包括連續(xù)性動脈靜脈濾過(CAVH)、連續(xù)性靜脈靜脈濾過、連續(xù)性靜脈靜脈濾過(CVVH)、連續(xù)性動靜脈血液透析、連續(xù)性動靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性動靜脈血液透析濾過、連續(xù)性動靜脈血液透析濾過(CAVHDF)、

15、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過濾過(CVVHDF)等。其中等。其中CVVH和和CVVHDF較為常用較為常用黎磊石等黎磊石等.中國腎臟病學(xué)中國腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社.2008年第年第1版：版：1346-1585復(fù)雜性急性腎功能衰竭開始復(fù)雜性急性腎功能衰竭開始CBP治療的指征包括治療的指征包括:血清肌酐血清肌酐530.4mol/L血尿素氮血尿素氮30mmol/L急性腎功能衰竭合并下列情況之一可以更早開始治療急性腎功能衰竭合并下列情況之一可以更早開始治療尿量減少導(dǎo)致容量負(fù)荷過多的表現(xiàn)，如出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等尿量減少導(dǎo)致容量負(fù)荷過多的表現(xiàn)，如出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等

16、電解質(zhì)、酸堿紊亂，如高鉀血癥，嚴(yán)重酸中毒電解質(zhì)、酸堿紊亂，如高鉀血癥，嚴(yán)重酸中毒合并腦水腫或顱內(nèi)高壓合并腦水腫或顱內(nèi)高壓合并急性呼吸窘迫綜合征合并急性呼吸窘迫綜合征血流動力學(xué)不穩(wěn)定血流動力學(xué)不穩(wěn)定合并全身性炎癥反應(yīng)綜合征或膿毒癥合并全身性炎癥反應(yīng)綜合征或膿毒癥黎磊石等黎磊石等.中國腎臟病學(xué)中國腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社.2008年第年第1版：版：1346-1585患者患者給藥劑量給藥劑量Cmax(g/ml)Cmin(g/ml)AUC0-24(g.h/ml)T1/2(h)V(l/kg)CVVH10.5g q12h22.80.199.21.310.2820.5g q12h18.90.3

17、112.61.870.3230.5g q12h16.01.8160.53.650.4340.5g q12h12.32.3145.74.720.5150.5g q8h15.72.3175.52.720.3660.5g q8h21.31.5191.01.980.25CVVHDF70.5g q12h16.20.291.51.750.3380.5g q12h10.62.5137.65.560.5890.5g q12h15.60.3101.72.090.37100.5g q8h18.50.4125.71.390.29110.5g q8h12.72.4153.53.090.45120.5g q8h20.1

18、0.6142.71.460.21Cmax:峰值血藥濃度；峰值血藥濃度；Cmin:谷值血藥濃度；谷值血藥濃度；AUC:濃度濃度-時間曲線下面積；時間曲線下面積；T1/2:半衰期；半衰期；V:分布容積分布容積Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者CLsCLNRCLCVVH/CVVHDF%CLsS/Saml/minml/min/kgml/minml/min/kgml/min ml/min/kg CVVH1173142.470.20147122.100.1726110.370.14151.

19、162157181.980.23102171.290.2155190.690.21351.313121161.360.1873180.830.2047120.530.16391.184139141.250.12115151.040.1324100.210.09171.345146131.530.14116121.220.122990.310.16201.03613471.460.0810191.110.103290.350.10241.25CVVHDF7192212.170.2484220.960.25108311.220.32561.268151161.210.1384180.670.146

20、6100.530.15441.399176192.050.22146221.700.2630110.350.12171.2810203172.410.20160151.900.184390.510.15211.031116761.680.0611371.140.0753130.540.24321.1712179111.660.10136101.260.0943160.400.13241.52CLs:總清除率；總清除率； CLNR:非腎臟清除率；非腎臟清除率；CLCVVH/CVVHDF :透過過濾膜的藥物清除率；透過過濾膜的藥物清除率； %CLs : 即即CLCVVH/CVVHDF / CLs；

21、 S:過濾系數(shù)，即藥物通過過濾膜的穿透力；過濾系數(shù)，即藥物通過過濾膜的穿透力；Sa:飽和系數(shù)，即藥飽和系數(shù)，即藥物通過過濾膜分布到透析液的能力物通過過濾膜分布到透析液的能力Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428時間時間(h)亞胺培南濃度亞胺培南濃度(mg/ml)0.5g q8h,CVVH0.5g q12h,CVVH0.5g q8h,CVVHDF0.5g q12h,CVVHDF 接受接受CVVH和和CVVHDF的患者，亞胺培南的時間的患者，亞胺培南的時間-濃度曲線存在差異；表明，透析方式的不

22、同可能影響藥物濃度曲線存在差異；表明，透析方式的不同可能影響藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428參數(shù)參數(shù)CVVHCVVHDFP值值Cmax(g/ml)17.83.915.63.50.309Cmin(g/ml)1.41.01.11.10.916AUC0-24(g.h/ml)147.435.8125.424.30.392T1/2(h)2.711.272.561.590.860V(l/kg)0.360.100.370.130.884CLs

23、 (ml/min010CLs(ml/min/kg)1.670.461.860.430.477CLNR(ml/min)10924120320.505CLNR(ml/min/kg)1.300.441.300.461.00CLCVVH/CVVHDF(ml/min)361357280.109CLCVVH/CVVHDF(ml/min/kg)0.410.170.590.320.252%CLs251032150.364S/Sa1.210.111.280.170.417數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受CVVH或或CVVHDF患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)存在差異，雖然種差異患者體

24、內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)存在差異，雖然種差異對于大多數(shù)參數(shù)并無統(tǒng)計學(xué)差異對于大多數(shù)參數(shù)并無統(tǒng)計學(xué)差異研究者認(rèn)為兩組患者的差異未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的原因可能與樣本數(shù)少以及患者個體差異較大研究者認(rèn)為兩組患者的差異未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的原因可能與樣本數(shù)少以及患者個體差異較大相關(guān)相關(guān)Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428 本研究的目的在于評估亞胺培南在采用當(dāng)前本研究的目的在于評估亞胺培南在采用當(dāng)前CRRT技術(shù)治療的重癥患者技術(shù)治療的重癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點，從而確定既往用藥方案是否仍適合體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點，

25、從而確定既往用藥方案是否仍適合Q1: 與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動力學(xué)參數(shù)有何改變？與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動力學(xué)參數(shù)有何改變？Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428S/Sa數(shù)據(jù)提示，亞胺培南通過數(shù)據(jù)提示，亞胺培南通過CRRT過濾膜的清除率高過濾膜的清除率高%CLs數(shù)據(jù)提示，通過過濾膜清除的亞胺數(shù)據(jù)提示，通過過濾膜清除的亞胺培南占培南占25-32%，因此，因此CRRT可增可增加亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率加亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率Fish DN et al. ANTIMICROB

26、IAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428%CLs與既往與既往(1997年年)接受接受CRRT治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)相比，亞胺培南通過新的過濾膜清除治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)相比，亞胺培南通過新的過濾膜清除的比例上升的比例上升25-60%Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428T1/2(h)與既往與既往(1984-1986年年)重度腎功能不全重度腎功能不全(肌酐清除率肌酐清除率MIC時間時間 TMIC時間是評估亞胺培南時間是評估亞胺培南

27、PK/PD的重要參數(shù)，為獲得可靠的臨床療效，亞胺培南的的重要參數(shù)，為獲得可靠的臨床療效，亞胺培南的TMIC時間至少應(yīng)達(dá)到時間至少應(yīng)達(dá)到40-50% 研究顯示，研究顯示， 當(dāng)致病菌的當(dāng)致病菌的MIC1g/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的時，亞胺培南在患者體內(nèi)的TMIC時間時間60%，因此既往給藥方案天，因此既往給藥方案天)仍然可行仍然可行N=4N=3N=2N=3Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC時間時間 當(dāng)致病菌的當(dāng)致病菌的MIC=2g/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的時，亞胺培南在患者

28、體內(nèi)的TMIC時間時間45%，因此既往給藥方案天，因此既往給藥方案天)仍然可行仍然可行N=4N=3N=2N=3Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC時間時間 當(dāng)致病菌為耐藥菌株當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動桿菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌)時，亞胺培南對菌株的時，亞胺培南對菌株的MIC可能可能4g/ml 當(dāng)當(dāng)MIC=4g/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的時，亞胺培南在患者體內(nèi)的TMIC時間多時間多MIC時間時間 當(dāng)當(dāng)MIC=8g/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的時，亞胺培南在患者體內(nèi)

29、的TMIC時間時間MIC時間時間研究顯示，對于敏感菌株感染研究顯示，對于敏感菌株感染(MIC 2g/ml)，既往給藥方案，既往給藥方案(0.5g q12h或或q8h)仍然可行仍然可行但是，當(dāng)致病菌為耐藥菌株但是，當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動桿菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌)時，亞胺培南對菌株的時，亞胺培南對菌株的MIC可能可能4g/ml，此時，此時，既往給藥方案已不能獲得很好的臨床療效，既往給藥方案已不能獲得很好的臨床療效如何解決？如何解決？多次給藥，縮短給藥間隔：亞胺培南多次給藥，縮短給藥間隔：亞胺培南 0.5g q6hFish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC時間時間當(dāng)當(dāng)MIC=4g/ml時，亞胺培南時，亞胺培南 0.5g q6h給藥的給藥的TMIC時間時間60%Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERA