_難治性NS 中西醫(yī)結(jié)合診治要點(diǎn)-中西醫(yī)年會(huì)2015 (1)

1、內(nèi) 容 何謂難治性腎病綜合征 原因及分類 治療: 西醫(yī). 中醫(yī) 調(diào)護(hù)要點(diǎn)難治性腎病綜合征(Refractory Nephritic Syndrome，RNS)概念：符合腎病綜合征（NS）的臨床診斷，在應(yīng)用激素規(guī)范治療后病情不能緩解或無(wú)效，或激素依賴，或先有療效而后又復(fù)發(fā)的病例或頻繁復(fù)發(fā)的病例也包括對(duì)多種免疫抑制藥物抵抗或依賴的NS，依據(jù)療效反應(yīng)而定義為“難治”，并無(wú)客觀指標(biāo)根據(jù)對(duì)激素治療反應(yīng)激素敏感型激素敏感型：?jiǎn)未伟l(fā)病，經(jīng)治療迅速緩解復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)不常復(fù)發(fā)：頭6個(gè)月內(nèi)1次，1年內(nèi)3次 經(jīng)常復(fù)發(fā)：6個(gè)月內(nèi)2次，1年內(nèi)3次激素依賴型（激素依賴型（Steroid dependentSteroid dep

2、endent）：激素有效，減量中復(fù)發(fā)，停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型（激素抵抗型（Steroid resistantSteroid resistant）: :激素治療無(wú)效 兒童8周;成人12周; FSGS16周RNS占原發(fā)性腎病綜合30%50% Al Salloum AA.et al. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72.臨床亟待解決？RNS臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，對(duì)激素或免疫抑制劑療效不佳，合并癥復(fù)雜，易致腎功能受損并進(jìn)展到終末期腎衰竭，預(yù)后差。加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合防治RNS研究，提高臨床緩解率，延緩腎臟損害基因及蛋白異常表達(dá)分析判定RNS依據(jù)腎臟病

3、理類型、有無(wú)合并感染、栓塞、以及免疫紊亂等，規(guī)范激素及免疫劑使用，以提高臨床緩解率并預(yù)防復(fù)發(fā)如何安全有效地解決合并HBV感染、糖尿病的NS，維持長(zhǎng)期穩(wěn)定RNS “難治”原因復(fù)雜遺傳特質(zhì)性-基因糖皮質(zhì)激素抵抗與GC受體及相關(guān)基因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白合并癥處理不及時(shí)感染、高凝、血栓、糖代謝紊亂治療不規(guī)范激素治療時(shí)間、劑量、減藥病情嚴(yán)重重癥NS病理類型較嚴(yán)重蛋白質(zhì)代謝紊亂、AKI、其他疾病相關(guān)治療相關(guān)病情嚴(yán)重全身性水腫,嚴(yán)重胸腔積液、腹水;GFR5g/d;Alb4mg/dl；嚴(yán)重感染（多重耐藥菌、病毒或真菌感染）；重度高血壓、心衰；合并HBV（+）等。病理類型難治微小病變（MCD）: 510初治

4、耐藥重度系膜增殖性腎小球腎炎:部分為RNS局灶節(jié)段性腎小球硬化（門周型）：僅30%對(duì)激素有效膜增生性腎小球腎炎（MPGN）：僅6.9%激素治療有效膜性腎?。∕N）：原發(fā)性大多單用激素?zé)o效；繼發(fā)者部分對(duì)激素反應(yīng)差，易成為RNS遺傳特異性糖皮質(zhì)激素抵抗與GC受體及相關(guān)基因足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因突變激素抵抗（steroid-resistant）：足量糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松1 mgkgd)治療1216周以上無(wú)效的NS20%兒童和約40%成人NS屬于激素抵抗型，該類型約50-70%可較早進(jìn)展到ESRD糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid.GC）糖皮質(zhì)激素受體（GR）以多蛋白復(fù)合體存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其伴侶蛋

5、白主要為熱休克蛋白(HSP90)；GR與GC結(jié)合后，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變并與之解離，形成激素/受體復(fù)合物移位至細(xì)胞核，與靶基因啟動(dòng)子上的 GC反應(yīng)元件 (GRE)結(jié)合，調(diào)控轉(zhuǎn)錄抑制或轉(zhuǎn)錄活化而發(fā)揮效應(yīng)GR信號(hào)調(diào)控的3個(gè)主要途徑：A.直接與DNA結(jié)合；B.與其他DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；C.以非基因組作用改變其他激酶的效應(yīng)影響GC效應(yīng)的主要環(huán)節(jié)增加GC清除，使有效血藥濃度減低GR或其伴侶蛋白結(jié)構(gòu)異常影響hGR/GC復(fù)合體核移位過(guò)程改變基因表達(dá)炎癥因子/細(xì)胞因子等抑制GC轉(zhuǎn)錄調(diào)控與激素抵抗相關(guān)的因素Mol Cell Endocrinol. 2009 March 5; 300(1-2): 716 GR或其伴侶

6、蛋白結(jié)構(gòu)異常J Allergy Clin Immunol. 2013; 132(5): 10331044. van Rossum EF, et al. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-5817 Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(3):63645. nGR亞型改變：hGR有多個(gè)亞型，其中GR位于胞質(zhì)中，與配體結(jié)合；GR位于細(xì)胞核，不依賴于配體，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GRE。GR是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)拮抗因子，GR表達(dá)亢進(jìn)GC抵抗nGR基因NR3C1突變GR分子結(jié)構(gòu)和功能異常GC抵抗或耐藥n伴侶蛋白Hsp90基因多態(tài)性：

7、Hsp90/GR比例失衡時(shí)，造成Hsp90/GR復(fù)合物的穩(wěn)定性減低，影響GR與靶基因結(jié)合能力及轉(zhuǎn)錄活性，降低GR由核內(nèi)轉(zhuǎn)回胞漿的速度，造成GR功能發(fā)揮障礙藥物可影響激素的生物利用度前炎癥因子參與激素抵抗促炎癥介質(zhì)IL4、IL6、TNF等，可抑制GR與GC的結(jié)合，促進(jìn)GR表達(dá)升高，導(dǎo)致GR結(jié)合能力降低。NF-B、AP-1和GC相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)錄共激活因子CBP/p300，結(jié)果造成相互抑制對(duì)方的轉(zhuǎn)錄活性，引起激素抵抗NF-B抑制劑可以上調(diào)GR表達(dá)，增進(jìn)激素敏感性O(shè)akley RH,J Biol Chem. 1999 Sep 24;274(39):27857-66足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白突變足細(xì)胞及其裂隙

8、隔膜(slit diaphragms SD)是維持正常濾過(guò)屏障的關(guān)健編碼足細(xì)胞/SD相關(guān)蛋白的基因發(fā)生突變。包括裂隙隔膜相關(guān)分子、足細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞的細(xì)胞骨架相關(guān)分子、粘附及細(xì)胞外基質(zhì)分子，基底膜相關(guān)蛋白，與代謝和線粒體功能及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白等上述基因足突可引起結(jié)構(gòu)異常和功能 ， 導(dǎo)致大量蛋白尿且對(duì)激素治療無(wú)效的RNS已發(fā)現(xiàn)近20多種編碼基因突變Hildebrandt F1, Heeringa SF . Kidney Int. 2009;75(7):669-71Bierzynskaetal.FrontiersinEndocrinology20,15,5:226足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白Gen

9、es associated with NSBierzynskaetal.Frontier in Endocrinology ,2015,1MenonMC,et al.IntJNephrol (2012) 2012:749010; GrahammerF,NatRevNephrol (2013) 9:58798Fogo, AB. Nat. Rev. Nephrol. 11,787 (2015)FSGS是成人RNS最主要的病理類型，且大部分對(duì)激素治療不敏感，與足細(xì)胞相關(guān)蛋白突變相關(guān) 亟需深入研究基因變異足細(xì)胞相關(guān)蛋白蛋白基因變異是部分成人RNS的根本原因，由于該類基因突變不僅對(duì)激素治療無(wú)效，也會(huì)對(duì)環(huán)

10、磷酰胺、環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療不敏感，因此，對(duì)此類患者進(jìn)行基因檢測(cè)可避免不必要的治療并幫助判斷預(yù)后臨床期待快速高通量、大規(guī)模、耗時(shí)短、花費(fèi)低的基因檢測(cè)方法，有助于提高對(duì)RNS的認(rèn)識(shí)及時(shí)處理NS的各類合并癥急性腎損傷（AKI）高度水腫嚴(yán)重低蛋白血癥感染血栓栓塞腎病綜合征并急性腎損傷（AKI）總發(fā)生率約4.1%。微小病變（25%）和重度 系膜增生（9%）易出現(xiàn)AKI。多見(jiàn)于年齡大（45歲）、重癥NS、持續(xù)中等度以上高血壓AKI發(fā)生與嚴(yán)重低蛋白血癥，血容量相對(duì)不足，腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞，嚴(yán)重感染，過(guò)度利尿劑，使用ACEI和/或NSAID等有關(guān)腎穿刺病理多見(jiàn)腎臟微血栓形成，常無(wú)典型的ATN改變N

11、S合并AKI 防治事項(xiàng)及時(shí)有效地改善循環(huán)血容量，積極抗凝、糾正低蛋白血癥必須在有效擴(kuò)容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球?yàn)V過(guò)率）慎重使用滲透性利尿：低分子右旋糖酐可一過(guò)性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分 低右250ml +用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強(qiáng)利尿效果 一般不超過(guò)每周2次 少尿患者慎用對(duì)癥處理，少尿性AKI可行血液凈化治療慎用易致AKI藥物腎病綜合征不推薦首選ACEI：可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和NSAID時(shí)）NSAID：收縮入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓NS大量蛋白尿時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，導(dǎo)致對(duì)激素治療不敏感控制感染感染

12、是產(chǎn)生激素依賴的主要原因 肺部不典型炎癥（肺結(jié)核、支原體）易忽視的感染，如痤瘡、皮膚感染隱匿性感染，如口腔、牙齦、肛周等慢性感染灶積極控制感染：1.及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制肺部感染2.皮膚感染以局部治療為主：碘酒和酒精3.牙齦、肛周膿腫等：及時(shí)切開(kāi)引流4.特發(fā)性腹膜炎：壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC高度水腫處理糾正低蛋白血癥，抗凝治療注意改善有效循環(huán)血容量適度利尿：有效擴(kuò)容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球?yàn)V過(guò)率）高度水腫、尿少時(shí)，可酌情滲透性利尿：低分子右旋糖酐可提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分 低右250ml +用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強(qiáng)利尿效果 一般不超過(guò)每周2次 少尿患者慎用如效果不

13、佳，可采用血液透析超濾糾正低蛋白血癥NS時(shí)大量白蛋白、免疫球蛋白、及蛋白結(jié)合物質(zhì)如甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素等激素類，從尿液丟失Alb 20g/L，易致高度水腫、嚴(yán)重脂代謝紊亂，抵抗力差，容易發(fā)生感染，且使感染不易康復(fù)應(yīng)適度糾正低蛋白血癥，輸注人血白蛋白輸注白蛋白或血漿制品應(yīng)注意只用于頑固性水腫，利尿措施無(wú)效時(shí)要適度：輸入的白蛋白多于24 48小時(shí)內(nèi)由尿中排出慎用于有心臟病、心力衰竭者血液制品潛在傳染風(fēng)險(xiǎn)血栓栓塞NS容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，以腎靜脈血栓最為常見(jiàn)（發(fā)生率約10%-50%），但大部分臨床并無(wú)癥狀原因：NS時(shí)有效血容量減少致血液濃縮高脂血癥大量抗凝血因子丟失，機(jī)體凝血-抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡

14、利尿劑和糖皮質(zhì)激素等加重高凝狀態(tài)預(yù)防性抗凝治療預(yù)防性抗凝：血漿白蛋白濃度低于20g/L時(shí)，應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療治療首選肝素：可給予低分子肝素5000U，每12小時(shí)次，或華法林或其它香豆素類，維持凝血時(shí)間于正常一倍抗血小板凝集藥：如雙嘧達(dá)莫300400mg/d，分34次服，或阿司匹林00mg/d口服強(qiáng)調(diào)規(guī)范激素治療治療方式 常規(guī)治療：潑尼松，甲潑尼龍 沖擊治療：甲基強(qiáng)的松龍應(yīng)用原則 初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久若初始治療劑量?。化煶滩蛔悖?過(guò)早、過(guò)快減藥，易引起反跳激素應(yīng)用注意起始足量: 1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d慢減:足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更

15、慢，注意隨訪尿蛋白，撤藥不宜過(guò)快，長(zhǎng)期:以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右更改途徑:嚴(yán)重水腫時(shí)糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收 靜脈制劑：MP-40mg/d肝功能異常：甲潑尼龍或強(qiáng)的松龍不同病理類型對(duì)激素治療反應(yīng)不同n微小病變微小病變（MCNSMCNS）n兒童約75%完全緩解(50%于2周內(nèi));10%為RNS，其中50%ESRD。成人約25%于1216周完全緩解;10%為RNSn局灶節(jié)段性腎小球硬化（局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGSFSGS）n對(duì)GC反應(yīng)較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無(wú)反應(yīng)n高危高危進(jìn)展進(jìn)展的膜性腎?。ǖ哪ば阅I病（MNMN）n大劑量激

16、素既不能使NS緩解也不能保護(hù)腎功能，因而不主張單獨(dú)使用出現(xiàn)藥物代謝異常的處理l停用干擾藥物而非激素加量，否則難以達(dá)到有效藥物濃度l當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用癲癇藥物時(shí)，MP強(qiáng)的松（龍）l或改變給藥方式分次服藥l或選用長(zhǎng)效制劑臨床特點(diǎn) 全身高度水腫； Ccr5g/24hr； 血清白蛋白20g/L； 高脂血癥(正常值的2倍以上) 其它如高血壓、左心衰等重癥腎病綜合征微小病變微小病變（MCNSMCNS）n首始治療：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W，然后40mg/m24-6wn復(fù)發(fā)病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白轉(zhuǎn)陰，然后40mg/m21月n經(jīng)常復(fù)發(fā)：聯(lián)合使用8周烴化物；n長(zhǎng)療程，

17、小劑量激素可減少NS復(fù)發(fā)n激素抵抗：CsA可能有效，可恢復(fù)對(duì)激素的反應(yīng)性 Waldman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 445-453. 部分FSGS者因腎活檢時(shí)未檢測(cè)到病變部位可被誤診為MCD。對(duì)重癥NS的治療建議MCNS 治療指南n成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴MCNS: MCNS: 建議口服CTX, 22.5mg/kg-1d-1, 共8周(2C) 。使用CTX后仍復(fù)發(fā)和希望保持生育能力的患者，建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI) (CsA 35 mg/kg.d或他克莫司0.050.15mg/kg.d) (2C) 。n不

18、能耐受不能耐受GC, CTX, CNI GC, CTX, CNI 的的 MCNS: MCNS: 建議使用MMF 5001000mg/次，每日2次 (2D) 。局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS） 激素應(yīng)用時(shí)間足夠長(zhǎng) 建議足量激素（強(qiáng)的松1mg/kg.d)治療持續(xù)4-6個(gè)月以上才可判斷是否有效，中位緩解率在4個(gè)月 未緩解者其腎功能常下降30-63%，較快進(jìn)展至ESRD 激素抵抗或依賴者可選用環(huán)孢素（CsA谷濃度150-225ug/L可有效），能顯著提高臨床緩解率 停藥后易復(fù)發(fā)，要保持緩解需長(zhǎng)期治療。 病理類型中頂端型對(duì)激素治療反應(yīng)較好，預(yù)后最好。塌陷型臨床表現(xiàn)重，療效差，預(yù)后最差頻復(fù)頻復(fù)復(fù)復(fù)發(fā)發(fā) F

19、SGS FSGS：參照復(fù)發(fā)MCNS 的處理方案 (2D) 。激素抵抗型激素抵抗型 FSGS: FSGS: 推薦給予CsA 35 mgkg-1d-1或，至少46個(gè)月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個(gè)月，隨后緩慢減量(2D) 。對(duì)于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C) 。FSGS 治療指南膜性腎病約10-20%的病人出現(xiàn)重癥NS24尿蛋白320umol/L;或eGFR30ml/min）,不應(yīng)接受上述治療，重在延緩CKD進(jìn)展MN 治療指南n對(duì)于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者，建議給予一種CNI (2C)；對(duì)于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者，建議給予烷

20、化劑及激素(2C)。n復(fù)發(fā)的治療建議：采用原先達(dá)到緩解的治療方案治療(2D)；如果采用6個(gè)月的GC、烷化劑方案作為初始治療者，建議重復(fù)此方案一次治療復(fù)發(fā)。n部分難治性MN：可嘗試多靶點(diǎn)治療方案 IgA腎?。↖gAN）n表現(xiàn)為RNS的IgA腎?。翰±砀淖冎心I小球指數(shù)和新月體比較嚴(yán)重n指南指南未闡述難治性未闡述難治性IgANIgAN的治療方的治療方案案n不推薦激素聯(lián)合 CTX 或硫唑嘌呤治療 IgAN，除非為新月體 IgA 伴腎功能快速下降者 (2D)。n 對(duì)于GFR30ml/min者，除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑 (2C)。n 不建議使用MMF治療IgAN (2C)。 膜增生性腎小球腎炎（MPGN） 大部分患者表現(xiàn)為激素抵抗， 10年內(nèi)約50%發(fā)展為ESRD 指南中未闡述激素抵抗型MPGN的治療方案 現(xiàn)尚無(wú)明確有效的免疫抑制治療方案，也無(wú)應(yīng)用CTX、CsA等的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。低蛋白飲食蛋白質(zhì)攝入：按0.8-1.0g/(kgd)的優(yōu)質(zhì)蛋白（富含必需氨基酸的動(dòng)物蛋白）飲食。熱量攝入：不應(yīng)少于126-147kJ(30-35kcal)、Kg體重。鈉鹽攝入：低鹽（3g/d）低脂飲食：少進(jìn)飽和脂肪酸（動(dòng)物油脂），多吃多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚油），可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類），以減輕高脂血癥中醫(yī)