無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指引

1、今日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌制劑），作為實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）的指導(dǎo)性文件，指南計(jì)劃于2018年10月1日生效。指南全文如下：無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌制劑）1 .目的為指導(dǎo)和規(guī)范無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，充分評(píng)價(jià)無(wú)菌制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌保障水平，確保無(wú)菌制劑的安全性，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及附錄，制定本指南。2 .定義本指南所述的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，是指采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬制劑生產(chǎn)中無(wú)菌操作的全過(guò)程，評(píng)價(jià)該工藝無(wú)菌保障水平的一系列活動(dòng)。3 .范圍3.1 本指南涵蓋了無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的基本要求、不同工藝

2、模式的相應(yīng)要求、試驗(yàn)的基本流程和結(jié)果評(píng)價(jià)等內(nèi)容，適用于無(wú)菌制劑的無(wú)菌工藝驗(yàn)證。3.2 本指南所述條款是在現(xiàn)有無(wú)菌工藝技術(shù)基礎(chǔ)上提出的相關(guān)要求，旨在規(guī)范企業(yè)開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)活動(dòng)。在科學(xué)的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)新技術(shù)、新設(shè)備的引入，進(jìn)一步提高無(wú)菌制劑的無(wú)菌保障水平。4 .原則在對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝充分認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)累積的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)備、人員和環(huán)境等要素定期開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)，以確認(rèn)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的可靠性。開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)遵循以下原則：4.1 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。評(píng)估結(jié)果應(yīng)在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)給予考慮。4.2 應(yīng)充分考慮硬件裝備水平與無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程所涉

3、及到的工藝、設(shè)備、人員以及操作時(shí)限等因素針對(duì)性開(kāi)展模擬試驗(yàn)。盡可能模擬實(shí)際無(wú)菌生產(chǎn)全過(guò)程。應(yīng)特別關(guān)注暴露操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程。采用良好設(shè)計(jì)且受控的無(wú)菌灌裝系統(tǒng)，特別是自動(dòng)化的系統(tǒng)如吹灌封、隔離器等，污染率可大幅度降低。4.3 如在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同劑型和容器規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)考慮模擬試驗(yàn)方案對(duì)各產(chǎn)品無(wú)菌工藝過(guò)程的適用性。應(yīng)對(duì)有顯著差異的無(wú)菌工藝過(guò)程開(kāi)展模擬試驗(yàn)。采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式統(tǒng)籌考慮該生產(chǎn)線生產(chǎn)使用的容器類型、規(guī)格大小，產(chǎn)品類別，灌裝速度、過(guò)程中斷等環(huán)節(jié)，進(jìn)行試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)。5 .無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝及模擬范圍無(wú)菌生產(chǎn)工藝通常包含：經(jīng)除菌過(guò)濾或其他方法獲取無(wú)菌藥液或無(wú)菌粉末，在無(wú)菌條件下進(jìn)行

4、液體灌裝或粉末分裝，容器密封。凍干制劑在液體灌裝的基礎(chǔ)上增加了冷凍干燥過(guò)程。無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)從無(wú)菌操作的第一步開(kāi)始，直至無(wú)菌產(chǎn)品完全密封結(jié)束。如果在產(chǎn)品制備階段采用了無(wú)菌工藝，此部分工藝也應(yīng)作為模擬驗(yàn)證的一部分。對(duì)于全過(guò)程無(wú)菌生產(chǎn)（如配制后不能除菌過(guò)濾）的產(chǎn)品，無(wú)菌工藝模擬還應(yīng)涵蓋原液配制、半成品配制等無(wú)菌操作過(guò)程。企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的起始工序。6 .模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及實(shí)施過(guò)程要求模擬試驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)性工程，通過(guò)模擬無(wú)菌生產(chǎn)工藝全過(guò)程，證實(shí)生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)菌保障措施的有效性。應(yīng)從以下幾方面關(guān)注模擬試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施：6.1 無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的前提條件在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)之前應(yīng)確認(rèn)

5、與無(wú)菌工藝相關(guān)的支持性系統(tǒng)和滅菌系統(tǒng)等驗(yàn)證已完成，并達(dá)到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)。6.1.1 工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)和輔助設(shè)施已按照預(yù)期完成了設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行確認(rèn)及與無(wú)菌生產(chǎn)有關(guān)的性能確認(rèn)。6.1.2 已對(duì)工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)、輔助設(shè)施，如高壓滅菌設(shè)備、配液罐、隧道烘箱等的滅菌方法完成了相應(yīng)的驗(yàn)證。物料及廠房、設(shè)施所使用消毒劑及消毒方式完成了相關(guān)的驗(yàn)證。6.1.3 藥液及產(chǎn)品接觸的氣體、設(shè)備組件、容器、器具等滅菌工藝或除菌工藝的驗(yàn)證已經(jīng)完成。6.1.4 無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流及環(huán)境達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，并能穩(wěn)定運(yùn)行。但不得采用對(duì)環(huán)境或者器具進(jìn)行過(guò)度滅菌或消毒的方式提高無(wú)菌保證水平。6.1.5 根據(jù)無(wú)菌生產(chǎn)工藝要求建立了

6、相關(guān)受控操作文件6.1.6 參與無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的人員接受了藥品GMP、無(wú)菌更衣、無(wú)菌操作、微生物知識(shí)的培訓(xùn)以及通過(guò)實(shí)施模擬試驗(yàn)資格的確認(rèn)。6.1.7 進(jìn)入無(wú)菌潔凈區(qū)的全部人員通過(guò)了更衣程序的確認(rèn)，并采用文件或其他措施，確認(rèn)了每位參與者可進(jìn)入的區(qū)域和其所允許的無(wú)菌操作項(xiàng)目。6.2 基于風(fēng)險(xiǎn)的方案設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝，盡量與實(shí)際無(wú)菌操作過(guò)程保持一致，以求試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)反映生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌保障水平。6.2.1 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)基于對(duì)產(chǎn)品特性、工藝技術(shù)和無(wú)菌保證措施的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)的累積。設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程開(kāi)展系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以充分識(shí)別無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中

7、潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。6.2.2 模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考察和評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌操作過(guò)程。無(wú)菌生產(chǎn)工藝的暴露操作是影響最終產(chǎn)品無(wú)菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)備（或管道）的無(wú)菌連接、無(wú)菌容器的轉(zhuǎn)運(yùn)和更換、灌裝等關(guān)鍵操作。模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)考察以上過(guò)程無(wú)菌保證措施的有效性。6.2.3 證實(shí)人員的無(wú)菌操作能力能夠滿足無(wú)菌生產(chǎn)要求，是實(shí)施模擬試驗(yàn)的目的之一。進(jìn)行模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝過(guò)程中的暴露操作環(huán)節(jié)，重點(diǎn)考察有人員參與的關(guān)鍵操作，評(píng)價(jià)人員無(wú)菌操作素養(yǎng)和防護(hù)措施的可靠性。6.3 模擬介質(zhì)的選擇與評(píng)價(jià)6.3.1 模擬介質(zhì)的選擇應(yīng)結(jié)合被模擬產(chǎn)品的特點(diǎn)以及模擬介質(zhì)的可過(guò)濾性、澄清度、滅菌方式等選擇合適的模擬介質(zhì)

8、。不應(yīng)選擇具有抑菌性的模擬介質(zhì)，以確保模擬試驗(yàn)結(jié)果的可信度。通?？刹捎玫哪M介質(zhì)包括促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的培養(yǎng)基和安慰劑。6.3.2 培養(yǎng)基的選擇6.3.2.1 胰酪大豆陳液體培養(yǎng)基（TSB是一種廣譜性培養(yǎng)基，特別對(duì)無(wú)菌工藝環(huán)境中源自人體的細(xì)菌、芽抱和真菌有良好的促生長(zhǎng)效果，是無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)常用的培養(yǎng)基。6.3.2.2 如果產(chǎn)品需充入惰性氣體、儲(chǔ)存在無(wú)氧條件，無(wú)菌操作在嚴(yán)格的厭氧環(huán)境中進(jìn)行時(shí)（即氧氣濃度低于0.1%）。應(yīng)評(píng)估是否采用厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM）或其他適宜的培養(yǎng)基。在厭氧的無(wú)菌工藝環(huán)境監(jiān)控中反復(fù)發(fā)現(xiàn)厭氧微生物或在產(chǎn)品無(wú)菌檢查中發(fā)現(xiàn)厭氧微生物時(shí)，需評(píng)估增加厭氧培養(yǎng)6.3

9、.2.3 用于模擬抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，如有必要需評(píng)估抑菌性產(chǎn)品殘存對(duì)其促生長(zhǎng)能力及模擬試驗(yàn)結(jié)果的影響。6.3.2.4 對(duì)于包含動(dòng)物來(lái)源成分的培養(yǎng)基，應(yīng)考慮培養(yǎng)基引入外源性病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，如BSE（可傳染性海綿腦病）/TSE（瘋牛?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)，亦可選用植物來(lái)源的成關(guān)苴6.3.3 養(yǎng)基的配制6.3.3.1 模擬試驗(yàn)的培養(yǎng)基應(yīng)在適宜區(qū)域進(jìn)行準(zhǔn)備，需注意培養(yǎng)基粉塵在環(huán)境中的擴(kuò)散，以及設(shè)備表面的殘留引發(fā)的微生物滋生。通常按照藥典要求或廠商提供的配制方法配制培養(yǎng)基。配制后的培養(yǎng)基應(yīng)盡快滅菌或除菌過(guò)濾。6.3.3.2 培養(yǎng)基在模擬試驗(yàn)前應(yīng)恢復(fù)至室溫。即用型無(wú)菌液體培養(yǎng)基儲(chǔ)存條件和使用條件可遵循生產(chǎn)商要求。6.

10、3.4 培養(yǎng)基的除菌與滅菌6.3.4.1 除菌過(guò)濾由于培養(yǎng)基的特性與藥液有差異，培養(yǎng)基除菌過(guò)濾的濾器型號(hào)可與產(chǎn)品使用的過(guò)濾器不同。如因顆?；蛏镓?fù)載較大等原因引起除菌過(guò)濾器的堵塞時(shí)，可增加預(yù)過(guò)濾步驟。需考慮降低非無(wú)菌培養(yǎng)基中細(xì)菌和霉菌生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，以避免微生物生長(zhǎng)導(dǎo)致培養(yǎng)基過(guò)濾性能降低。此外除菌過(guò)濾的方式無(wú)法避免支原體污染，濕熱滅菌或輻照滅菌有助于降低該潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可配合除菌過(guò)濾聯(lián)合使用。6.3.4.2 濕熱滅菌6.3.4.2.1 在濕熱滅菌過(guò)程中，應(yīng)考慮避免受熱不均勻或滅菌不充分現(xiàn)象，應(yīng)對(duì)該滅菌方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證，亦可使用無(wú)菌干粉或液體成品培養(yǎng)基。6.3.4.2.2 滅菌過(guò)程應(yīng)遵循生產(chǎn)

11、商推薦的滅菌時(shí)間和溫度的建議，并對(duì)滅菌過(guò)程予以驗(yàn)證。確保滅菌后培養(yǎng)基的促生長(zhǎng)能力，避免過(guò)長(zhǎng)時(shí)間及過(guò)熱滅菌使培養(yǎng)基碳化造成其促生長(zhǎng)性能的降低，應(yīng)進(jìn)行促生長(zhǎng)能力試驗(yàn)。6.3.4.3 輻照滅菌使用輻照滅菌的培養(yǎng)基粉末，在適宜環(huán)境下進(jìn)行配制等操作。輻照滅菌過(guò)程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并在產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告中體現(xiàn)驗(yàn)證中所用的菌種和劑量等信息。6.3.5 培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力試驗(yàn)6.3.5.1 應(yīng)考慮在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)開(kāi)始前及14天培養(yǎng)后按照現(xiàn)行中國(guó)藥典方法對(duì)培養(yǎng)基進(jìn)行促生長(zhǎng)試驗(yàn)。6.3.5.2 根據(jù)所選擇的培養(yǎng)基，按照中國(guó)藥典要求進(jìn)行促生長(zhǎng)能力試驗(yàn)使用的菌種包括：白色念珠菌（CMCC98001、黑曲霉（CMCC98003、枯草

12、芽抱桿菌（CMCC63501、金黃色葡萄球菌（CMCC26003、銅綠假單胞菌（CMCC10104和生抱梭菌（CMCC6494D（必要時(shí)）等。除標(biāo)準(zhǔn)菌株之外，還可考慮加入環(huán)境監(jiān)測(cè)和無(wú)菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。促生長(zhǎng)試驗(yàn)接種量應(yīng)小于100CFU按照中國(guó)藥典要求培養(yǎng)，以證明培養(yǎng)基能夠支持微生物的生長(zhǎng)。6.3.6 其他模擬介質(zhì)的選擇及評(píng)價(jià)6.3.6.1 其他模擬介質(zhì)的選擇無(wú)菌粉末產(chǎn)品及特殊劑型產(chǎn)品，如懸濁液、軟膏/乳膏/乳液/凝膠等，在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)中會(huì)使用其他模擬介質(zhì)，如安慰劑等。應(yīng)根據(jù)劑型特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及設(shè)備選擇適當(dāng)?shù)哪M介質(zhì)。模擬介質(zhì)的流動(dòng)性應(yīng)類似于被模擬產(chǎn)品，易于進(jìn)行灌裝/分裝等工藝操作。

13、模擬介質(zhì)還應(yīng)具有易于滅菌，無(wú)抑菌性，易溶解等特性。常用模擬介質(zhì)有聚乙二醇、乳糖、甘露醇、氯化鈉、凡士林等。模擬介質(zhì)的滅菌過(guò)程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并提供相關(guān)報(bào)告，其內(nèi)容包括滅菌方式對(duì)模擬介質(zhì)特性有無(wú)不良影響，滅菌后的無(wú)菌性。模擬介質(zhì)的包裝形式應(yīng)與被模擬物的包裝形式一致或能充分代表該種包裝形式。6.3.6.2 其他模擬介質(zhì)的評(píng)價(jià)在使用模擬介質(zhì)前應(yīng)對(duì)其適用性進(jìn)行確認(rèn)，包括無(wú)菌試驗(yàn)、抑菌試驗(yàn)、溶解度試驗(yàn)等。抑菌試驗(yàn)通常使用枯草芽抱桿菌(CMCC63501和白色念珠菌(CMCC98001。除此之外，還應(yīng)考慮加入環(huán)境和無(wú)菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。無(wú)菌模擬介質(zhì)由無(wú)菌注射用水分散，然后加入到無(wú)菌培養(yǎng)基中，達(dá)到模擬工藝選用

14、的濃度范圍，然后在每份培養(yǎng)基中接種10-100CFU陽(yáng)性對(duì)照接種到不含無(wú)菌模擬介質(zhì)的試管中，參照現(xiàn)行中國(guó)藥典要求，培養(yǎng)7天所有試管應(yīng)明顯渾濁。6.4 灌裝數(shù)量及模擬持續(xù)時(shí)間6.4.1 無(wú)菌工藝模擬灌裝數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性及完成模擬方案中設(shè)計(jì)的各種干預(yù)活動(dòng)。應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)所設(shè)計(jì)的灌裝數(shù)量、持續(xù)時(shí)間、模擬方式、預(yù)期收率作出合理說(shuō)明。6.4.2 生產(chǎn)批量小于5000支，模擬灌裝批量至少與生產(chǎn)批量相同；產(chǎn)品的生產(chǎn)批量在5000支至10000支，模擬灌裝數(shù)量應(yīng)與產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)批量相當(dāng)；大規(guī)模生產(chǎn)，即產(chǎn)品的生產(chǎn)批量大于10000支，最低模擬灌裝數(shù)量應(yīng)不得低于10000支；對(duì)于超大批量的生產(chǎn)規(guī)模，例

15、如大于100000支，則應(yīng)考慮適當(dāng)增加模擬的灌裝數(shù)量；如采用密封性生產(chǎn)設(shè)備，可適當(dāng)降低模擬數(shù)量。6.5 容器裝量容器中培養(yǎng)基灌裝體積應(yīng)考慮適宜微生物生長(zhǎng)的需要和容器內(nèi)表面覆蓋的要求，灌裝體積不必與產(chǎn)品相同，但合適的灌裝量既應(yīng)保證產(chǎn)品通過(guò)倒置和旋轉(zhuǎn)接觸到所有內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物的生長(zhǎng)，又應(yīng)利于對(duì)培養(yǎng)基的觀察。6.6 模擬試驗(yàn)方法的選擇在灌裝培養(yǎng)基期間應(yīng)模擬所有類型和規(guī)定數(shù)量的干預(yù)。模擬試驗(yàn)應(yīng)包含生產(chǎn)的初始、結(jié)束階段和干預(yù)發(fā)生的時(shí)刻。大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，模擬試驗(yàn)方法可采用但不限于以下幾種方式：6.6.1 培養(yǎng)基與空瓶切換模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬試驗(yàn)在培

16、養(yǎng)基灌裝和空瓶運(yùn)行間切換。在正常生產(chǎn)條件下應(yīng)模擬灌裝足夠數(shù)量的培養(yǎng)基瓶子，以保證能夠準(zhǔn)確反映實(shí)際生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。在不灌裝培養(yǎng)基期間，灌裝線穿插運(yùn)行空容器。該方式能全面評(píng)估人員、操作和生產(chǎn)環(huán)境。6.6.2 培養(yǎng)基與無(wú)菌注射用水切換模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬驗(yàn)證在培養(yǎng)基灌裝和注射用水灌裝間切換。此種方式比實(shí)際生產(chǎn)更復(fù)雜，同時(shí)存在注射用水稀釋部分培養(yǎng)基導(dǎo)致促生長(zhǎng)性能下降的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過(guò)促生長(zhǎng)試驗(yàn)證明其有效性。6.6.3 培養(yǎng)基灌裝與設(shè)備空轉(zhuǎn)的切換模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬試驗(yàn)在培養(yǎng)基灌裝和設(shè)備空轉(zhuǎn)運(yùn)行間切換。應(yīng)模擬足夠數(shù)量

17、的培養(yǎng)基產(chǎn)品，以保證能夠準(zhǔn)確反映實(shí)際生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。在不灌裝培養(yǎng)基期間灌裝線繼續(xù)空轉(zhuǎn)運(yùn)行，模擬正常生產(chǎn)操作狀態(tài)。該方式也能全面評(píng)估人員、操作和生產(chǎn)環(huán)境。6.6.4 生產(chǎn)結(jié)束后模擬這是在一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，直接進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝的方式，如果采用該方式應(yīng)注意相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此方式因存在局限性，可作為一種補(bǔ)充方式，仍應(yīng)對(duì)設(shè)備組裝、啟動(dòng)和開(kāi)始灌裝等無(wú)菌操作進(jìn)行模擬。對(duì)于可能產(chǎn)生抑菌性影響的情況，不推薦使用本方式。6.7 最差條件的選擇最差條件并不是指人為創(chuàng)造的超出允許范圍的生產(chǎn)狀況和環(huán)境。為了確認(rèn)無(wú)菌工藝風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝、設(shè)備裝備水平、人員數(shù)量和干預(yù)等因素來(lái)設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)最差條件

18、。包括但不限于以下方面：6.7.1 人員應(yīng)充分考慮人員及其活動(dòng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。如模擬生產(chǎn)過(guò)程的最多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，則此類條件也視為最差條件之一。參與人員應(yīng)包括日常參與到無(wú)菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測(cè)和設(shè)備設(shè)施維護(hù)人員，同時(shí)應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。6.7.2 時(shí)限在條件允許的情況下，適當(dāng)考慮模擬實(shí)際生產(chǎn)操作過(guò)程中房間、設(shè)備、物料消毒或滅菌后放置的最長(zhǎng)時(shí)間及最長(zhǎng)的工藝保留時(shí)限等，如設(shè)備設(shè)施、分裝容器、無(wú)菌器具滅菌后最長(zhǎng)的放置時(shí)間等。6.7.3 灌裝速度模擬試驗(yàn)應(yīng)涵蓋產(chǎn)品實(shí)際灌裝速度范圍，基于無(wú)菌風(fēng)

19、險(xiǎn)的角度分析評(píng)價(jià)灌裝速度對(duì)工藝過(guò)程及其他方面的影響程度。例如采用最慢的灌裝速度、最大的容器用以模擬最長(zhǎng)暴露時(shí)間；或采用最快的灌裝速度、最小的容器時(shí)，用以模擬最大操作強(qiáng)度/難度。6.7.4 環(huán)境無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)期間環(huán)境的消毒處理應(yīng)依據(jù)正常生產(chǎn)期間的消毒方法進(jìn)行，避免過(guò)度消毒及消毒劑的過(guò)度使用。6.8 干預(yù)6.8.1 概念干預(yù)是指由操作人員按照相關(guān)規(guī)定參與無(wú)菌工藝生產(chǎn)的所有操作活動(dòng)。干預(yù)可分為固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。固有干預(yù)是指常規(guī)和有計(jì)劃的無(wú)菌操作，如裝載膠塞，環(huán)境監(jiān)控，設(shè)備安裝等；糾正性干預(yù)是指對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的糾正或調(diào)整，如生產(chǎn)過(guò)程中清除破碎的瓶子，排除卡住的膠塞，更換部件、設(shè)備故障排除等。6.

20、8.2 原則應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中各種允許的干預(yù)活動(dòng)進(jìn)行文件化管理，明確規(guī)定正常生產(chǎn)中允許的干預(yù)活動(dòng)。模擬試驗(yàn)中干預(yù)設(shè)計(jì)應(yīng)與實(shí)際的生產(chǎn)活動(dòng)保持一致，模擬試驗(yàn)不應(yīng)挑戰(zhàn)不合理的干預(yù)，以證明其合理性。在模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)制定干預(yù)清單和實(shí)施計(jì)劃，模擬試驗(yàn)時(shí)逐一實(shí)施并記錄。6.8.3 模擬類型及頻次6.8.3.1 無(wú)菌模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定固有干預(yù)、糾正性干預(yù)的頻次、類型及復(fù)雜程度（如簡(jiǎn)單干預(yù)：倒瓶剔除等；復(fù)雜干預(yù)：灌裝機(jī)泵及針頭裝配、設(shè)備故障維修等）。6.8.3.2 固有干預(yù)及經(jīng)常發(fā)生的糾正性干預(yù)一般應(yīng)在每次模擬中都實(shí)施，偶發(fā)性的干預(yù)可周期性地模擬，如無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程意外暫?；蛑貑ⅰo(wú)菌狀態(tài)下設(shè)備、設(shè)施偶發(fā)故

21、障排除等。6.8.3.3 模擬試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)并實(shí)施足夠數(shù)量的糾正性干預(yù)。干預(yù)頻次的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮實(shí)際生產(chǎn)情況，按比例覆蓋模擬試驗(yàn)的全過(guò)程。6.8.3.4 對(duì)于無(wú)菌取樣、調(diào)整裝量過(guò)程，均應(yīng)考慮在分裝的前、中、后階段進(jìn)行。6.8.4 人員實(shí)施干預(yù)的人員（應(yīng)包括操作、維修人員等）應(yīng)經(jīng)過(guò)相關(guān)的培訓(xùn)和考核，并能按規(guī)定的程序?qū)嵤└鞣N干預(yù)。標(biāo)準(zhǔn)化的、簡(jiǎn)單的固有干預(yù)可由部分操作人員實(shí)施并據(jù)此評(píng)價(jià)其他人。對(duì)于復(fù)雜操作，如裝配灌裝機(jī)等，每個(gè)從事該操作的人員都應(yīng)在驗(yàn)證過(guò)程中模擬，操作條件不應(yīng)優(yōu)于日常生產(chǎn)的操作條件。6.8.5 干預(yù)后產(chǎn)品（容器）的處理實(shí)際工藝中如明確規(guī)定受干預(yù)影響的產(chǎn)品（容器）應(yīng)從生產(chǎn)線上剔除，在模擬試驗(yàn)時(shí)

22、也可剔除。模擬試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的這類產(chǎn)品（容器）可不培養(yǎng)，但不培養(yǎng)的容器應(yīng)予以記錄并評(píng)估其合理性。如在干預(yù)發(fā)生前已經(jīng)密封，在日常生產(chǎn)中按規(guī)定不需要剔除的產(chǎn)品，模擬試驗(yàn)時(shí)也應(yīng)保留、培養(yǎng)并納入評(píng)估。6.8.6 記錄模擬試驗(yàn)過(guò)程中的所有干預(yù)必須記錄。糾正性干預(yù)記錄的內(nèi)容至少應(yīng)包括糾正性干預(yù)的類型、位置、次數(shù)；固有干預(yù)記錄至少包括干預(yù)內(nèi)容和發(fā)生頻率。6.9 容器規(guī)格一條灌裝線上有多種規(guī)格容器時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選擇模擬的容器。一般選擇最小和/或最大尺寸的容器進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬試驗(yàn)。通常采用無(wú)色透明的容器代替不透明或棕色的容器。6.10 培養(yǎng)與觀察6.10.1 培養(yǎng)前的容器檢查模擬試驗(yàn)中密封缺陷產(chǎn)品的剔除工藝應(yīng)

23、采用日常生產(chǎn)的剔除工藝。除密封缺陷的產(chǎn)品外，其他外觀缺陷、灌裝量異常的模擬產(chǎn)品也應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)。6.10.2 培養(yǎng)條件6.10.2.1 在培養(yǎng)前，一般應(yīng)對(duì)模擬灌裝產(chǎn)品進(jìn)行顛倒、輕搖以使培養(yǎng)基接觸所有內(nèi)表面，或倒置培養(yǎng)培養(yǎng)時(shí)間至少14天，可選擇兩個(gè)溫度進(jìn)行培養(yǎng)：在20C25c培養(yǎng)至少7天，然后在30C35c培養(yǎng)至少7天。如選擇其他培養(yǎng)計(jì)劃，應(yīng)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持所選培養(yǎng)條件的適用性。在整個(gè)培養(yǎng)期間應(yīng)連續(xù)監(jiān)控培養(yǎng)溫度。6.10.2.2 如實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，分裝容器內(nèi)需要填充惰性氣體，在模擬試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)考慮用無(wú)菌空氣替代。替代無(wú)菌空氣應(yīng)通過(guò)與惰性氣體相同的管道系統(tǒng)以確保完全模擬惰性氣體的使用過(guò)程。如必須采用惰性氣

24、體用以模擬厭氧無(wú)菌工藝（氧氣濃度低于0.1%）及培養(yǎng)厭氧微生物，應(yīng)確認(rèn)惰性氣體與培養(yǎng)基的組合是否支持相應(yīng)微生物的生長(zhǎng)。6.10.3 培養(yǎng)后的檢查培養(yǎng)結(jié)束后，應(yīng)對(duì)所有模擬灌裝產(chǎn)品逐支進(jìn)行無(wú)菌性檢查，通常應(yīng)在合適的照度下進(jìn)行目視觀察。在培養(yǎng)期間，應(yīng)定期觀察培養(yǎng)基的培養(yǎng)情況，如在培養(yǎng)期間發(fā)現(xiàn)異常情況時(shí)應(yīng)做進(jìn)一步調(diào)查。如在培養(yǎng)后檢查中發(fā)現(xiàn)密封缺陷的灌裝產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑蛘{(diào)查并采取糾正措施。當(dāng)灌裝不透明的容器，應(yīng)考慮將轉(zhuǎn)移至透明容器觀察的可能性，以確保陽(yáng)性容器的發(fā)現(xiàn)。6.11 計(jì)數(shù)與數(shù)量平衡為保證模擬試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，應(yīng)對(duì)各個(gè)階段的模擬灌裝產(chǎn)品進(jìn)行準(zhǔn)確計(jì)數(shù)：包括灌裝、培養(yǎng)前檢查、培養(yǎng)后檢查的數(shù)量等。

25、數(shù)量應(yīng)平衡，如發(fā)現(xiàn)不平衡，應(yīng)調(diào)查原因并判斷本次模擬試驗(yàn)是否有效。6.12 環(huán)境（包括人員）監(jiān)控6.12.1 環(huán)境監(jiān)控方案設(shè)計(jì)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控的各要素，如取樣點(diǎn)、取樣對(duì)象、取樣頻率、警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方法等。模擬試驗(yàn)時(shí)應(yīng)以日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)控方案為基礎(chǔ)，模擬生產(chǎn)狀況，包括采樣儀器、耗材的轉(zhuǎn)移、消毒等，任何異于日常環(huán)境監(jiān)控的情況都應(yīng)有說(shuō)明和記錄。與實(shí)際生產(chǎn)工藝相比，模擬試驗(yàn)中的環(huán)境監(jiān)控應(yīng)考慮增加額外的監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)，如人員監(jiān)測(cè)。6.12.2 環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)處理環(huán)境（包括人員）監(jiān)控的數(shù)據(jù)結(jié)果用于評(píng)估模擬生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境條件是否適宜于生產(chǎn)。當(dāng)模擬試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可用于進(jìn)行根本

26、原因的調(diào)查。模擬試驗(yàn)時(shí)發(fā)生的環(huán)境偏差并不是模擬試驗(yàn)成功的否決條件，是否通過(guò)試驗(yàn)取決于調(diào)查的結(jié)果。環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果異常時(shí)，即使試驗(yàn)結(jié)果成功，也應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)查和糾正。即使最終決定在環(huán)境監(jiān)控結(jié)果超出糾偏標(biāo)準(zhǔn)時(shí)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)依然通過(guò)，也不意味著日常生產(chǎn)可以在同等環(huán)境偏差的條件下進(jìn)行。6.13 人員因素所有被授權(quán)在生產(chǎn)時(shí)進(jìn)入無(wú)菌灌裝間的人員，包括操作人員、觀察人員和維修人員等，每年至少參加一次成功的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)。模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施及微生物污染調(diào)查應(yīng)有具備微生物方面專業(yè)知識(shí)的人員參與。6.14 不同劑型應(yīng)考慮的特殊因素6.14.1 凍干制劑6.14.1.1 凍干過(guò)程的進(jìn)箱、凍干、出箱操作是凍干制

27、劑無(wú)菌工藝一部分，因此應(yīng)在無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)中模擬產(chǎn)品的凍干操作過(guò)程。冷凍可能使培養(yǎng)基捕獲的微生物受損，影響其生長(zhǎng)，因此方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)給予考慮和評(píng)估。如影響明顯，則不推薦模擬冷凍過(guò)程。模擬凍干時(shí)，必須考慮真空度、維持時(shí)間及溫度。一定溫度下的真空度會(huì)使培養(yǎng)基沸騰，應(yīng)避免這種情況的發(fā)生。6.14.1.2 模擬凍干操作過(guò)程有以下兩種模式，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)模擬的方6.14.1.2.1 縮短維持時(shí)間模式即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)，在凍干機(jī)箱體內(nèi)部分抽真空，維持真空狀態(tài)的時(shí)間短于實(shí)際凍干周期，然后箱體破空（可依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)破空次數(shù)），在凍干機(jī)內(nèi)完全壓塞。應(yīng)當(dāng)有預(yù)防性措施確保培養(yǎng)

28、基保持在有氧狀態(tài)以免阻礙微生物生長(zhǎng)的情況發(fā)生。此模式關(guān)注了風(fēng)險(xiǎn)最大的裝載和壓塞操作，但模擬凍干的時(shí)間較短，可能導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)低于正常生產(chǎn)。6.14.1.2.2 全程維持時(shí)間模式即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)，模擬正常的生產(chǎn)的凍干時(shí)間，在凍干機(jī)箱體內(nèi)全部或部分抽真空，箱體破空，在凍干機(jī)內(nèi)完全壓塞，轉(zhuǎn)移至下道工序密封。此種模式為全程模擬，和實(shí)際生產(chǎn)一致。但應(yīng)關(guān)注長(zhǎng)時(shí)間真空可能導(dǎo)致培養(yǎng)基水分揮發(fā)過(guò)度，可能降低微生物回收率，且較為費(fèi)時(shí)。6.14.1.3 應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)時(shí)培養(yǎng)基在凍干機(jī)內(nèi)放置的位置。6.14.1.4 抽真空后，通常應(yīng)采用無(wú)菌空氣代替惰性氣體平衡腔室壓力，以利

29、于TSB培養(yǎng)基支持微生物的生長(zhǎng)。6.14.2 懸濁液6.14.2.1 懸濁液用于不溶性無(wú)菌產(chǎn)品，如一些抗生素、疫苗和皮質(zhì)激素。懸濁液模擬應(yīng)包含懸濁液使用的工藝及相應(yīng)的無(wú)菌操作。其他具有特殊工藝的懸濁液，模擬程序應(yīng)該考慮其特殊性。6.14.2.2 模擬程序應(yīng)該包括懸濁液生產(chǎn)的特征步驟，如安慰劑的滅菌，無(wú)菌粉末的加入和懸濁液的混合等。與液體制劑模擬差別最大之處在于無(wú)菌條件下，將無(wú)菌模擬介質(zhì)粉末加入到液體制劑過(guò)程。6.14.2.3 懸濁液的無(wú)菌操作與溶液制劑的無(wú)菌操作方法類似，但由于懸濁液劑型配制的步驟，會(huì)相應(yīng)增加攪拌器、緩沖罐、管路以及相應(yīng)的無(wú)菌操作等特別之處。上述步驟均應(yīng)在模擬試驗(yàn)中體現(xiàn)。6.1

30、4.3 軟膏/乳膏/乳液/凝膠6.14.3.1 無(wú)菌軟膏/乳膏/乳液/凝膠與溶液或懸濁液產(chǎn)品無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)類似模擬過(guò)程應(yīng)涵蓋實(shí)際操作的工藝。盡量采用被模擬產(chǎn)品的工藝和無(wú)菌操作方式。可增加增稠劑等模擬介質(zhì)使其更接近被模擬產(chǎn)品特性。6.14.3.2 無(wú)菌軟膏的模擬通常不同于西林瓶或安甑瓶的設(shè)備上進(jìn)行。模擬的基本方法是類似于其他劑型的。6.14.3.3 對(duì)于軟膏/乳膏/乳液/凝膠產(chǎn)品的模擬特點(diǎn)在于容器的檢查時(shí)，模擬介質(zhì)的轉(zhuǎn)出觀察需要特別注意。6.14.4 粉末制劑（無(wú)菌粉末分裝）6.14.4.1 無(wú)菌產(chǎn)品配方中加入其他無(wú)菌物質(zhì)的過(guò)程應(yīng)被模擬，例如混合、研磨、分裝以及其他工序。6.14.4.2 粉末

31、灌裝設(shè)備與液體灌裝設(shè)備差異很大，模擬時(shí)常包含液體和/或粉末兩種無(wú)菌工藝操作。6.14.4.3 陰性對(duì)照可采用單獨(dú)模如粉末模擬試驗(yàn)用到無(wú)菌液體和無(wú)菌模擬介質(zhì)粉末兩種工藝操作,擬一些液體容器作為陰性對(duì)照。粉末無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)中模擬介質(zhì)的模擬可能引起塵埃粒子檢測(cè)數(shù)據(jù)超標(biāo)，可參考實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，記錄與分析粒子粒徑，分析粉末灌裝時(shí)是否會(huì)引起塵埃粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)浮動(dòng)。6.14.5 其他劑型其他一些不常見(jiàn)的劑型，如吸入劑、氣霧劑和植入劑等，可參考本指南提供的設(shè)計(jì)理念，以滿足這些劑型的具體要求。6.15 方案的實(shí)施應(yīng)依據(jù)方案，建立詳細(xì)的用于實(shí)施模擬試驗(yàn)的批記錄。批記錄的格式應(yīng)與產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄格式相同，包括所有與試

32、驗(yàn)相關(guān)信息和操作人員確認(rèn)簽字及原始記錄等。方案及批記錄應(yīng)得到質(zhì)量管理部門(mén)的批準(zhǔn)，驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程除了嚴(yán)格按照方案及批記錄的要求執(zhí)行外，還應(yīng)關(guān)注以下幾方面的因素：6.15.1 產(chǎn)品容器、膠塞、接觸產(chǎn)品的設(shè)備和部件應(yīng)按SOP準(zhǔn)備。6.15.2 為了便于偏差調(diào)查，可對(duì)完成密封后的模擬產(chǎn)品包裝單元進(jìn)行編號(hào)，每一組編號(hào)用于追溯到無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的時(shí)間及相應(yīng)的操作。應(yīng)對(duì)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行相應(yīng)的過(guò)程監(jiān)控，確保過(guò)程符合方案和批記錄的要求。應(yīng)詳細(xì)準(zhǔn)確記錄模擬試驗(yàn)中實(shí)施的各種干預(yù)，可采取觀察或錄像（電子采集）等技術(shù)對(duì)模擬生產(chǎn)的關(guān)鍵過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)記錄。6.15.3 無(wú)菌工藝模擬結(jié)束，應(yīng)對(duì)與模擬介質(zhì)接觸的設(shè)備、容器、

33、部件等進(jìn)行有效清潔，防止模擬介質(zhì)殘留造成微生物滋生。6.15.4 模擬試驗(yàn)的結(jié)果、評(píng)估和結(jié)論應(yīng)形成書(shū)面報(bào)告并經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)。根據(jù)實(shí)施記錄，為通過(guò)模擬驗(yàn)證的人員頒發(fā)確認(rèn)書(shū)并規(guī)定有效期限。7 .可接受標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果評(píng)價(jià)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行GMP無(wú)菌藥品附錄中的有關(guān)規(guī)定。7.1 出現(xiàn)任何陽(yáng)性均應(yīng)進(jìn)行徹底、規(guī)范的調(diào)查；在科學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上采取適當(dāng)?shù)募m偏措施。7.2 .即使每次模擬試驗(yàn)的污染率都符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果連續(xù)進(jìn)行的模擬試驗(yàn)批中反復(fù)出現(xiàn)陽(yáng)性可能意味著無(wú)菌生產(chǎn)工藝存在系統(tǒng)性問(wèn)題，必須得到有效解決。8 .污染調(diào)查及糾正措施8.1 無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)出現(xiàn)的任何污染樣品，均可視為偏差并徹底

34、調(diào)查，并為改進(jìn)無(wú)菌工藝提供數(shù)據(jù)支持。污染調(diào)查流程及方法應(yīng)在方案中明確規(guī)定。8.2 可通過(guò)查看無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)的錄像或現(xiàn)場(chǎng)記錄，還原模擬試驗(yàn)過(guò)程中人員操作行為、干預(yù)及設(shè)備運(yùn)行等真實(shí)狀況。對(duì)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程相關(guān)的所有記錄進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，并關(guān)注各種偏差、驗(yàn)證、變更等。8.3 所有偏離原始驗(yàn)證狀態(tài)情況均應(yīng)逐一評(píng)估并說(shuō)明。檢查所有相關(guān)人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)記錄。8.4 建議對(duì)模擬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的微生物進(jìn)行鑒別，以便開(kāi)展污染途徑調(diào)查，并列入企業(yè)微生物菌種庫(kù)。8.5 調(diào)查的關(guān)鍵是查找污染來(lái)源，結(jié)合調(diào)查需要，應(yīng)制定一個(gè)完整的取樣和微生物鑒別計(jì)劃，調(diào)查過(guò)程應(yīng)有記錄并歸檔。調(diào)查結(jié)果應(yīng)形成書(shū)面報(bào)告并得到質(zhì)量管理部門(mén)

35、的批準(zhǔn)。8.6 如調(diào)查找到明確的原因，應(yīng)制定糾正預(yù)防措施，并再次進(jìn)行模擬試驗(yàn)，以證明措施的有效性。如調(diào)查無(wú)法找到根本原因，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程的無(wú)菌控制開(kāi)展系統(tǒng)性評(píng)估，在現(xiàn)有模擬試驗(yàn)方案的基礎(chǔ)上增加取樣點(diǎn)和頻次，以獲得更多數(shù)據(jù)支持原因調(diào)查，同時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加試驗(yàn)批次。9 .模擬試驗(yàn)的周期與再驗(yàn)證9.1 新建無(wú)菌生產(chǎn)線，在正式投產(chǎn)之前，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的模擬試驗(yàn)。9.2 正常生產(chǎn)期間應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次試驗(yàn)，每次至少一批。對(duì)于因其他原因停產(chǎn)一定周期的生產(chǎn)線，在恢復(fù)正式生產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)。9.3 如是再驗(yàn)證，日常生產(chǎn)中，針對(duì)微生物污染事件而制定了糾正措施，在模擬試驗(yàn)時(shí)，可對(duì)糾正措施的有效性給予確認(rèn)。本指南推薦在某些情況下，可適當(dāng)考慮挑戰(zhàn)無(wú)菌生產(chǎn)周期的末端。9.4 空氣凈化系統(tǒng)、生產(chǎn)用設(shè)備、無(wú)菌生產(chǎn)工藝及人員重大變更，或設(shè)備的