第十七章多基因遺傳病ppt課件

1、Polygenic disordersMultifactorial inherited disordersComplex diseases第十七章第十七章 多基因遺傳病多基因遺傳病一、概述一、概述二、多基因遺傳的模型及特點二、多基因遺傳的模型及特點三、多基因遺傳病的遺傳特點三、多基因遺傳病的遺傳特點四、多基因遺傳病易感基因定位四、多基因遺傳病易感基因定位的戰(zhàn)略和方法的戰(zhàn)略和方法一、概述：一、概述：1、二種性狀、二種性狀1質(zhì)量性狀質(zhì)量性狀(qualitative characters)交替性狀，特征性狀，不延續(xù)，交替性狀，特征性狀，不延續(xù)，有或無有或無例如：單基因遺傳病例如：單基因遺傳病2數(shù)量性

2、狀數(shù)量性狀(quantitative characters)延續(xù)性狀延續(xù)性狀例如：多基因遺傳病例如：多基因遺傳病2、影響多基因遺傳的要素、影響多基因遺傳的要素1遺傳要素遺傳要素2環(huán)境要素環(huán)境要素3、基因特點、基因特點1等顯性等顯性(co-dominant)2微效基因微效基因(minor gene)3累加效應(yīng)累加效應(yīng)(additive effect)4主基因主基因(major gene) BRCA1 BRCA24、涉及的疾病種類、涉及的疾病種類1先天畸形先天畸形 唇裂、腭裂、唇裂、腭裂、無腦兒無腦兒.2常見病常見病 高血壓、糖尿高血壓、糖尿病、哮喘、病、哮喘、 精分癥、冠心病、精分癥、冠心病、消

3、化性潰瘍消化性潰瘍.3腫瘤腫瘤 胃癌、肝癌、胃癌、肝癌、乳腺癌乳腺癌.單側(cè)唇裂單側(cè)唇裂雙側(cè)唇裂、腭裂雙側(cè)唇裂、腭裂先天性脊柱裂先天性脊柱裂無腦兒無腦兒二、多基因遺傳的模型及特點二、多基因遺傳的模型及特點一身高與多基因遺傳一身高與多基因遺傳1、身體發(fā)育的遺傳機(jī)理、身體發(fā)育的遺傳機(jī)理假設(shè)三對不連鎖的等位基因決議身體假設(shè)三對不連鎖的等位基因決議身體發(fā)育發(fā)育|： A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2每一對基因的表現(xiàn)行為符合分別律，每一對基因的表現(xiàn)行為符合分別律，三對基因之間的組合符合自在組合律。三對基因之間的組合符合自在組合律。A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2的基因頻率都的基因頻率都是是1/2

4、假設(shè)標(biāo)號假設(shè)標(biāo)號1的基因使身體偏矮，而標(biāo)號的基因使身體偏矮，而標(biāo)號2的基因使身體偏高。的基因使身體偏高。精子A1B1C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2B1C1A2B1C2A2B2C1A2B2C2A1B1C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B2B1C1 C1A1 A1B2B1C2C1A2A1B1 B1C1 C1A2A1B1 B1C2C1A2A1B2B1C1 C1A2A1B2B1C2C1A1B1C2A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B1 B1C2C2A1 A1B2B1C1 C2A1 A1B2B1C2C2A2A1B1 B1C1 C2A2A1B1

5、B1C2C2A2A1B2 B1C1 C2A2A1B2B1C2C2A1B2C1A1 A1B1 B2C1 C1A1 A1B1 B2C2C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B2B2C1 C1A2A1B1 B2C1 C1A2A1B1 B2C2C1A2A1B2 B2C1 C1A2A1B2 B2C2 C1A1B2C2A1 A1B1 B2C1 C2A1 A1B1 B2C2C2A1 A1B2B2C1 C2A1 A1B2B2C2C2A2A1B1 B2C1 C2A2A1B1 B2C2C2A2A1B2B2C1 C2A2A1B2B2C2C2A2B1C1A1 A2B1 B1C1 C1A1 A2B1 B1C2C1

6、A1 A2B2 B1C1 C1A1 A2B2B1C2C1A2A2B1 B1C1 C1A2A2B1 B1C2C1A2A2B2B1C1 C1A2A2B2B1C2C1A2B1C2A1 A2B1 B1C1 C2A1 A2B1 B1C2C2A1 A2B2B1C1 C2A1 A2B2B1C2C2A2A2B1 B1C1 C2A2A2B1 B1C2C2A2A2B2 B1C1 C2A2A2B2B1C2C2A2B2C1A1 A2B1 B2C1 C1A1 A2B1 B2C2C1A1 A2B2B2C1 C1A1 A2B2B2C2C1A2A2B1 B2C1 C1A2A2B1 B2C2C1A2A2B2B2C1 C1A2A

7、2B2B2C2C1卵子A2B2C2A1 A2B1 B2C1 C2A1 A2B1 B2C2 C2A1 A2B2B2C1 C2A1 A2B2 B2C2C2A2A2B1 B2C1 C2A2A2B1 B2C2C2A2A2B2B2C1 C2A2A2B2B2C2C22 2、影響身體發(fā)育的環(huán)境要素、影響身體發(fā)育的環(huán)境要素如營養(yǎng)好壞、陽光充足與否、如營養(yǎng)好壞、陽光充足與否、能否進(jìn)展體育鍛煉。這三對環(huán)境要能否進(jìn)展體育鍛煉。這三對環(huán)境要素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。態(tài)分布的曲線。遺傳要素和環(huán)境條件二者組合遺傳要

8、素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。回歸景象回歸景象(regression)二正態(tài)分布二正態(tài)分布1、均數(shù)、均數(shù)2、規(guī)范差、規(guī)范差3、面積與均數(shù)、規(guī)范差的關(guān)系、面積與均數(shù)、規(guī)范差的關(guān)系三多基因遺傳病的易感性、易三多基因遺傳病的易感性、易患性和發(fā)病閾值患性和發(fā)病閾值四個概念：四個概念：1、易感性、易感性(susceptibility)：由遺傳素質(zhì)決議一個個體得多基因由遺傳素質(zhì)決議一個個體得多基因遺傳病的風(fēng)險。遺傳病的風(fēng)險。2、易患性、易患性(liability)：一個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共一

9、個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決議得多基因遺傳病的同作用所決議得多基因遺傳病的風(fēng)險。風(fēng)險。3、閾值、閾值(threshold)由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限制。的最低發(fā)病限制。4、遺傳度、遺傳度(heritability)1定義：遺傳要素即致病基因在決議某定義：遺傳要素即致病基因在決議某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。為遺傳度或遺傳力。2遺傳度的計算方法遺傳度的計算方法aFalconer 公式公式1965b對照組公式：對照組公式：cHolzinger 公式公式1929遺傳度的遺傳度的計算方法計算方

10、法aFalconer 公式1965h2 = b/k b = (Xg - Xr)/ag例：先天性房間隔缺損例：先天性房間隔缺損(congenital auricular spect defect),群體發(fā)病率為群體發(fā)病率為1/1 000(0.1%)。調(diào)查。調(diào)查100個患者的家個患者的家系，患者的一級親屬雙親、同胞、系，患者的一級親屬雙親、同胞、子女共有子女共有669人，其中發(fā)病人，其中發(fā)病22人，人，患者一級親屬的發(fā)病率為患者一級親屬的發(fā)病率為 0.033(3.3%)。然后查正態(tài)分布表。然后查正態(tài)分布表。按照群體發(fā)病率查按照群體發(fā)病率查Xg和和ag,按照患者按照患者一級親屬發(fā)病率查一級親屬發(fā)病率

11、查Xr，一級親屬親，一級親屬親緣系數(shù)緣系數(shù)k=0.5,因此有因此有h2 = (Xg - Xr)/agk=3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74b對照組公式：對照組公式： b = p(Xc - Xr)/accHolzinger 公式公式1929H =一卵雙生一致率一卵雙生一致率 - 二卵雙生二卵雙生一致率一致率/1 -二卵雙生一致率二卵雙生一致率例：躁狂抑郁性精神病例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressive psychosis)，調(diào)查了一，調(diào)查了一卵雙生卵雙生15對，一致率對，一致率67%；二卵；二卵雙生雙生40對，一致率對，一致率5%。代入公式。代入公式H=0

12、.67-0.05)/(1-0.05) =0.62/0.95=0.6526h2=70%-80% 遺傳度高h(yuǎn)2=30%-40% 遺傳度低疾病和畸形疾病和畸形群體發(fā)病率群體發(fā)病率%患者一級親屬發(fā)病率患者一級親屬發(fā)病率%遺傳度遺傳度%哮喘哮喘4.02080精神分裂癥精神分裂癥1.01080早發(fā)型糖尿病早發(fā)型糖尿病0.22-575遲發(fā)型糖尿病遲發(fā)型糖尿病2-3353遺傳度的意義遺傳度的意義a僅闡明多基因遺傳病中遺傳僅闡明多基因遺傳病中遺傳要素作用的相對大小。要素作用的相對大小。b是一個群體概念，對個人是是一個群體概念，對個人是沒有意義的。沒有意義的。c是針對特定人群，特定的環(huán)是針對特定人群，特定的環(huán)境來

13、說的對其他環(huán)境和人群是沒境來說的對其他環(huán)境和人群是沒有意義的。有意義的。1、發(fā)病率與親緣級數(shù)有關(guān)。、發(fā)病率與親緣級數(shù)有關(guān)。三、多基因遺傳病的遺傳特點三、多基因遺傳病的遺傳特點2 2、利用群體發(fā)病率可估計一級親、利用群體發(fā)病率可估計一級親屬發(fā)病率。屬發(fā)病率。3、患者親屬的再顯危險率與親屬、患者親屬的再顯危險率與親屬受累人數(shù)有關(guān)。受累人數(shù)有關(guān)。例：唇裂、腭裂例：唇裂、腭裂父母正常：父母正常：第一胎發(fā)病風(fēng)險為群體發(fā)病第一胎發(fā)病風(fēng)險為群體發(fā)病0.17%)第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險為第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險為4%第一、第二胎均為患兒，第三胎第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險為風(fēng)險為10% 4、患者親屬的再顯

14、危險率與疾病的、患者親屬的再顯危險率與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。嚴(yán)重程度有關(guān)。例：先天畸形例：先天畸形患兒嚴(yán)重程度患兒嚴(yán)重程度 同胞復(fù)發(fā)風(fēng)同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險險單側(cè)唇裂，無腭裂單側(cè)唇裂，無腭裂 2.46%單側(cè)唇裂單側(cè)唇裂 + 腭裂腭裂 4.2%雙側(cè)唇裂雙側(cè)唇裂 + 腭裂腭裂 5.6%5、群體發(fā)病率存在兩性差別時，、群體發(fā)病率存在兩性差別時，親屬再顯危險率與性別有關(guān)。親屬再顯危險率與性別有關(guān)。例：先天性幽門狹窄例：先天性幽門狹窄 發(fā)病率發(fā)病率 兒子兒子 女兒女兒男性男性 0.5% 5.5% 2.4% 女性女性 0.1% 9.4% 7.3%6.近親婚配比隨機(jī)婚配出生多基因近親婚配比隨機(jī)婚配出生多基因病患兒的風(fēng)險

15、要高。病患兒的風(fēng)險要高。四、多基因遺傳病易感基因定位四、多基因遺傳病易感基因定位的戰(zhàn)略和方法的戰(zhàn)略和方法一多基因遺傳病易感基因定位的戰(zhàn)略一多基因遺傳病易感基因定位的戰(zhàn)略1 1、候選基因法、候選基因法(1)(1)確定待研討的候選基因確定待研討的候選基因(2)(2)候選基因的遺傳標(biāo)志與多基因病進(jìn)展候選基因的遺傳標(biāo)志與多基因病進(jìn)展連鎖分析連鎖分析(3)(3)比較候選基因在疾病和正常人群之間比較候選基因在疾病和正常人群之間的頻率差別的頻率差別2 2、全基因組掃描、全基因組掃描(二二)方法方法1、連鎖分析法、連鎖分析法2、受累同胞對分析法和受累家系成員分析、受累同胞對分析法和受累家系成員分析法法3、關(guān)聯(lián)

16、研討和連鎖不平衡、關(guān)聯(lián)研討和連鎖不平衡4、動物模型的多基因分析、動物模型的多基因分析三研討現(xiàn)狀三研討現(xiàn)狀1、糖尿病、糖尿病11型糖尿病的易感基因的研討型糖尿病的易感基因的研討22型糖尿病的易感基因的研討型糖尿病的易感基因的研討2、原發(fā)性高血壓、原發(fā)性高血壓1血管緊張素基因血管緊張素基因(AGT)位點的突變位點的突變2血管緊張素血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 (ACE)基因多態(tài)基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性3血管緊張素血管緊張素II(AngII)受體與原發(fā)性高受體與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性血壓的相關(guān)性4全基因組掃描全基因組掃描3、支氣管哮喘、支氣管哮喘1哮喘的侯選基因及其在染哮喘的侯選基因及其在染色體上的定位色體上的定位2全基因組掃描尋覓易感基全基因組掃描尋覓易感基因因復(fù)習(xí)思索題復(fù)習(xí)思索題 名詞解釋：名詞解釋：1. 易感性易感性 2. 易患性易患性 3. 閾值閾值 4. 遺傳度遺傳度復(fù)習(xí)思索題復(fù)習(xí)思索題 問答題：問答題：