合成室中試研究規(guī)范草案

1、合成室中試研究規(guī)范（草案）目 錄1 中試放大的概念 32 中試放大的目的 33 中試放大的規(guī)模 34 中試放大的方法 45 進(jìn)行中試放大應(yīng)具備的條件 46 中試放大研究的內(nèi)容 57 中試放大的研究過(guò)程 68 中試放大完成后需提交的文件 99 中試放大研究總結(jié) 9合成室中試研究規(guī)范為規(guī)范工藝開(kāi)發(fā)研究中合成路線的確定、反應(yīng)中間過(guò)程控制、原材料及中間體質(zhì)量控制、產(chǎn)品質(zhì)量研究等工作，使研究符合國(guó)際注冊(cè)要求，對(duì)工藝研究中中試階段需進(jìn)行的相關(guān)工作制定如下研究規(guī)范：1.中試放大的概念中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行

2、性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。文獻(xiàn)報(bào)道的藥物的合成工藝多為實(shí)驗(yàn)室工藝，為科研人員的進(jìn)行科學(xué)研究所采用的工藝。在藥物的研發(fā)初期申報(bào)單位所采用的合成工藝多在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)仍需進(jìn)行很多改進(jìn)。中試放大是聯(lián)結(jié)二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，具有重要意義。2. 中試放大的目的中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。  確定工藝路線后，每步化學(xué)

3、合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會(huì)因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。3. 中試放大的規(guī)模當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)中試放大的規(guī)模沒(méi)有明確的界定。 4. 中試放大的方法中試放大的方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。經(jīng)驗(yàn)放大法主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（小試裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它是

4、目前藥物合成中采用的主要方法。相似放大法主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大，此法有一定局限性，只適用于物理過(guò)程放大，而不適用于化學(xué)過(guò)程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大法應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是工業(yè)研究中常用的模擬方法，在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛，現(xiàn)亦引入制藥行業(yè)，是今后發(fā)展的方向。5. 進(jìn)行中試放大應(yīng)具備的條件 已經(jīng)按照合成室小試研究規(guī)范完成了小試研究，提交了小試研究后需完成的文件。主要包括下列條件：5.1 小試工藝穩(wěn)定。小試工藝路線、工藝參數(shù)已確定，成品的精制、結(jié)晶、分離和干燥的方法及要求已確定。產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠，產(chǎn)品穩(wěn)定性符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；進(jìn)行了35批

5、小試穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明該小試工藝穩(wěn)定可行。5.2 已經(jīng)完成原材料的工業(yè)級(jí)替代試驗(yàn)，確定了原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。      5.3 已建立了最終產(chǎn)品、中間體和原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)分析方法，并經(jīng)過(guò)了方法學(xué)驗(yàn)證。5.4 已建立了中間控制的標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)分析方法，并經(jīng)過(guò)了方法學(xué)驗(yàn)證。5.5 已進(jìn)行了某些反應(yīng)操作對(duì)設(shè)備、管道材質(zhì)的特殊的要求試驗(yàn)：如耐腐蝕實(shí)驗(yàn)等。5.6 根據(jù)小試操作步驟進(jìn)行了物料衡算和成本核算。5.7 三廢問(wèn)題已有初步的處理方法。  5.8 已提出安全生產(chǎn)的防護(hù)措施。6. 中試放大研究的內(nèi)容中試放大過(guò)程中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計(jì)劃有組

6、織地進(jìn)行。 6.1 小試工藝路線的驗(yàn)證。驗(yàn)證小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。 包括工藝路線是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，需要通過(guò)小試修正工藝過(guò)程。  6.2 原輔料和中間體、產(chǎn)品的質(zhì)量控制。根據(jù)中試研究的結(jié)果修訂原輔料、中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法。  6.3 中試工藝參數(shù)的確定。對(duì)小試工藝參數(shù)進(jìn)行修訂，確定中試工藝參數(shù)。制備批次一般

7、不少于批，完成數(shù)據(jù)的積累。  6.4 設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇、工藝管道的改造。根據(jù)小試的結(jié)果，對(duì)設(shè)備進(jìn)行選擇。應(yīng)考慮設(shè)備的容量、材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕、加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。物料的計(jì)量、加料、輸送等方法是否和目前的設(shè)計(jì)相適應(yīng)，是否需要改造等。6.5 生產(chǎn)成本的核算。根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等，初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本。6.6 試劑的套用及三廢處理措施。對(duì)各步物料進(jìn)行規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。6.7 中試工藝規(guī)程的建立。提出整個(gè)合成路線的工藝流程，建立各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。7. 中試放大的研究過(guò)程7.1

8、進(jìn)行中試放大的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括中試放大的車(chē)間地點(diǎn)、試驗(yàn)進(jìn)度安排、試驗(yàn)批次、原材料的準(zhǔn)備、試驗(yàn)人員的培訓(xùn)、設(shè)備的選擇和安裝、試驗(yàn)的安全性和人員防護(hù)、試驗(yàn)的注意事項(xiàng)等。7.2 進(jìn)行物料衡算，確定中試工藝流程圖。依據(jù)小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程圖。 物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程圖舉例如下：   組分 工藝過(guò)程 中間控制 投料、攪拌化合物ITLC檢測(cè)化合物1<0.5%投料、加熱至40-50試劑 DDD試劑EEE HPLC檢測(cè)化合物2>90%反應(yīng)溶劑XXX冷卻、攪拌過(guò)濾、洗滌溶劑XXX加熱、攪拌溶劑YYY過(guò)濾

9、 收率70-80%干燥(化合物II) 7.3 進(jìn)行中試放大設(shè)備配置和管道的改造。依據(jù)流程圖和中試工藝進(jìn)行中試設(shè)備的安裝和管道的改造。從安全、通風(fēng)、采暖，照明、配電等方面加以考慮考察現(xiàn)有車(chē)間、設(shè)備是否符合工藝的要求。不符合工藝條件的，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行重新改造，依據(jù)設(shè)備布置來(lái)布置操作平臺(tái)、設(shè)備安裝和調(diào)試。    7.4 編制中試工藝操作規(guī)程。按照改造后的設(shè)備條件，依據(jù)小試操作步驟和流程編制中試工藝操作規(guī)程。7.5 試驗(yàn)人員培訓(xùn)。對(duì)中試試驗(yàn)人員進(jìn)行中試工藝操作規(guī)程培訓(xùn)、安全培訓(xùn)和勞動(dòng)保護(hù)培訓(xùn)。試驗(yàn)人員需熟悉工藝操作規(guī)程，并嚴(yán)格按照工藝規(guī)程操作。工藝培訓(xùn)尤其要講清楚控制指標(biāo)和要點(diǎn)，違犯

10、操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門(mén)的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施等。 7.6 進(jìn)行中試放大試驗(yàn)。7.6.1 一般原則試驗(yàn)的一般原則是分步進(jìn)行，待上一步操作正常后，再進(jìn)行下一步的操作，試驗(yàn)的批次一般不少于35批。 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備7.6.2.1 對(duì)設(shè)備，尤其是新安裝和技改過(guò)的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車(chē)，以確保投料后不用再動(dòng)火，在無(wú)泄漏的前況下，進(jìn)行設(shè)備管道保溫。  7.6.2.2 做好設(shè)備的清洗和清場(chǎng)工作，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。  7.6.2.3 根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計(jì)

11、算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類(lèi)定置安放。  7.6.2.4 計(jì)劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。  7.6.2.5 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門(mén)開(kāi)啟后的前后溫差），閥門(mén)開(kāi)關(guān)是否符合要求。  7.6.2.6 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。  7.6.2.7 各種儀表是否正常。7.6.2.8 明確項(xiàng)目的責(zé)任人，組織好班次。7.6.2.9 做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。 7.6.3 中試放大過(guò)程中需考察

12、的主要項(xiàng)目。驗(yàn)證工藝，穩(wěn)定收率。驗(yàn)證小試所用操作。確定產(chǎn)品精制方法。驗(yàn)證溶劑回收套用等方案。驗(yàn)證工業(yè)化特殊操作過(guò)程。詳細(xì)觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。確定安全性措施。7.6.4 中試放大過(guò)程中的注意事項(xiàng)。嚴(yán)格遵守規(guī)章制度和工藝操作規(guī)程，不得隨意更改。仔細(xì)觀察反應(yīng)現(xiàn)象，及時(shí)紀(jì)錄。反應(yīng)現(xiàn)象出現(xiàn)異常，如反應(yīng)熱效應(yīng)顯著、出現(xiàn)暴沸等異常時(shí)，應(yīng)有相應(yīng)的應(yīng)急措施。設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)出現(xiàn)異常時(shí)，如真空系統(tǒng)漏氣、突發(fā)停電、停水、離心機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不正常時(shí)，應(yīng)立刻采取必要的應(yīng)急措施。試驗(yàn)人員應(yīng)有高度的責(zé)任心，應(yīng)密切關(guān)注試驗(yàn)過(guò)程，及時(shí)采取措施解決預(yù)見(jiàn)或未預(yù)見(jiàn)性的問(wèn)題。8. 中試放大完成后需提交的文件表1 中試放大完成后提交的文件文件編號(hào)文件名

13、稱(chēng)提交者ZS-1中試放大研究計(jì)劃中試負(fù)責(zé)人ZS-2中試放大研究總結(jié)中試負(fù)責(zé)人ZS-3中試樣品穩(wěn)定性研究計(jì)劃中試負(fù)責(zé)人ZS-4中試樣品穩(wěn)定性研究總結(jié)(及時(shí)更新)中試負(fù)責(zé)人ZS-5項(xiàng)目工藝評(píng)價(jià)課題負(fù)責(zé)人ZS-6項(xiàng)目交接總結(jié)課題負(fù)責(zé)人9. 中試放大研究總結(jié)中試放大完成后，應(yīng)進(jìn)行總結(jié)。內(nèi)容要求如下：9. 1確定的工藝路線和單元反應(yīng)操作方法。按照根據(jù)小試操作制定的中試工藝規(guī)程進(jìn)行中試放大，確定最終的可工業(yè)化的工藝路線和單元反應(yīng)操作方法。在中試放大階段由于處理物料增加，必須考慮使反應(yīng)和后處理的操作方法更適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。9.2 確定的中試工藝參數(shù)。試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條

14、件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。加料速度對(duì)反應(yīng)溫度的影響：放大后溫度的控制比小試難，要考慮物料的加入速度、加入物料時(shí)底物和加入物的溫度等；反應(yīng)時(shí)間：放大后有遲后效應(yīng)，應(yīng)結(jié)合小試時(shí)間、以檢測(cè)結(jié)果為主進(jìn)行驗(yàn)證，從而確定放大后的反應(yīng)時(shí)間；攪拌速度，放大后攪拌速度可能與小試有差別，應(yīng)在檢測(cè)反應(yīng)液的進(jìn)程中進(jìn)行不同轉(zhuǎn)速的驗(yàn)證，以確定放大后的轉(zhuǎn)速。9.3 確定的原材料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。9.4 設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。最終選擇確定的設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)，包括反應(yīng)罐、蒸餾罐、萃取罐、離心機(jī)、干燥器等設(shè)備。若有特殊的要求時(shí)，應(yīng)特殊說(shuō)明。最終選定的攪拌器型式和攪拌速度。藥物反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時(shí)由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問(wèn)題不明顯，但在中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)，注意攪拌型式和攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。 每一步反應(yīng)中使用到的設(shè)備情況見(jiàn)表2。表2 每步工藝中的設(shè)備情況步驟設(shè)備描述用途工藝中對(duì)設(shè)備的要求（材質(zhì)、